齊自娟，黎振聲，董 李，彭凱潤，高曲文

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510010

癲癇是一類慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作(epileptic seizures)，可于各年齡段發(fā)病。最新研究表明，截至2016 年全球范圍內(nèi)約有4 600 萬原發(fā)性和繼發(fā)性癲癇患者[1]。除少量患者可通過外科手術(shù)[2]、神經(jīng)刺激療法[3]或飲食療法[4]治療，抗癲癇藥物(anti-epileptic drug，AED)是目前控制和治療癲癇疾病和癲癇發(fā)作的主要手段[5]。約2/3 的患者在接受AED 治療后，癲癇發(fā)作得到有效控制或完全無發(fā)作[6]。通常，AED 治療需堅持至少兩年，少數(shù)患者需長期服藥。但長期藥物治療給患者、家庭和社會帶來一定經(jīng)濟負擔；AED 還可導致精神、心理、行為、認知功能和疲勞等多種不良反應[7-9]。此外，AED 不良反應可能具有累加效應，多藥聯(lián)用的癲癇患者發(fā)生不良反應的風險顯著增加[10]。AED 在特殊人群中(如老人[11]、兒童[12]、孕婦[13]和腦部腫瘤患者[14]等)的使用和減停更需要謹慎對待。一般來說，當癲癇患者發(fā)生嚴重不良反應或癲癇發(fā)作得到有效控制的情況下，對癲癇患者減藥或停藥是值得考慮的，且對患者生存質(zhì)量的改善具有一定幫助。比如，AED 減停對癲癇患者的神經(jīng)生理功能的改善具有促進作用[15]。但在臨床實踐中，AED 減停是個復雜且尚無明確解決方案的臨床問題。約1/3 的患者在停藥后復發(fā)癲癇；且癲癇復發(fā)的風險因素較多，包括人口學特征差異、癲癇發(fā)作類型及家族史等[16]。因此，AED 減停前需要充分評估停藥后患者復發(fā)風險及生存質(zhì)量的收益。但基于不同臨床樣本的研究結(jié)論會有不同，使得這些研究發(fā)現(xiàn)對臨床決策的指導意義存疑。本文匯總、分析了近年來針對癲癇患者減藥、停藥及癲癇復發(fā)的臨床研究及主要結(jié)論，旨在為AED 減停在臨床中的決策提供有針對性的、有操作性的參考意見。

1 AED 停用后癲癇復發(fā)的人群分布特征

有項Meta 分析發(fā)現(xiàn)，患者在AED 停用后癲癇復發(fā)的總比例為46%[16]。但癲癇復發(fā)比例在不同年齡人群中顯著不同。何汝茜等[17]通過溫州癲癇隨訪隊列研究發(fā)現(xiàn)，局灶性癲癇成人患者在無癲癇發(fā)作超過兩年后停藥的復發(fā)比例約為49.5%。而一項包含了癥狀性癲癇、原發(fā)性癲癇和隱源性癲癇的研究發(fā)現(xiàn)，兒童癲癇患者在停藥后復發(fā)的比例約為23.7%[16]。癲癇相關(guān)手術(shù)術(shù)后的兒童患者停藥后癲癇復發(fā)比例更低，約為12.4%[9]。考慮到不同亞人群在行為習慣和生理指標等方面均不同，臨床研究人員應針對不同人群分別尋找相關(guān)風險因素，以期達到對癲癇患者在AED 臨床用藥方面的精準干預。

2 AED 停用后癲癇復發(fā)相關(guān)因素

AED 停用后癲癇復發(fā)相關(guān)因素眾多。Lamberink等[18]綜合了61 個獨立研究進行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與單純藥物治療患者癲癇復發(fā)相關(guān)的風險因素有25 個，與手術(shù)治療結(jié)合藥物治療患者癲癇復發(fā)相關(guān)的風險因素有12 個；但Meta 分析沒有發(fā)現(xiàn)在所有獨立研究中具有相同結(jié)論的相關(guān)因素。通過進一步整理Lamberink 等納入的獨立研究，我們發(fā)現(xiàn)在單純藥物治療的患者中，至少有5 項獨立研究中有相同結(jié)論的相關(guān)風險因素，如下：1)癲癇發(fā)病年齡：青少年和成年時期發(fā)病患者較兒童時期發(fā)病患者容易復發(fā)。2)腦電圖(EEG)異常：采用藥物治療的癲癇患者，在任何時期(減停前、減停中和停藥后)發(fā)生癲癇樣腦電活動，均提示癲癇復發(fā)高風險。3)癲癇類型：具有多種發(fā)作類型(如局灶性發(fā)作、失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作等)的患者癲癇復發(fā)風險更高。4)AED 減停前癲癇無發(fā)作時間(seizure-free period，SFP) ：總體來說，SFP 越長，長期復發(fā)風險越低。5) 藥物種類及藥物相互作用：相對于單藥治療，AED 多藥聯(lián)用的患者停藥后更容易復發(fā)[19]；服用丙戊酸鈉和左乙拉西坦的癲癇患者復發(fā)風險較高[20]。6)其他疾病或病史：如發(fā)育遲緩和神經(jīng)功能缺損等與高復發(fā)風險相關(guān)。

對于接受手術(shù)治療和藥物治療的患者，至少有3 項研究且至少其中2 項研究具有相同結(jié)論的癲癇復發(fā)相關(guān)因素，主要包括手術(shù)后到癲癇緩解的時間、術(shù)前癲癇持續(xù)時間、EEG 異常和術(shù)后停藥前的癲癇發(fā)作。

不同研究間出現(xiàn)不一致的結(jié)論，原因可能包括：不同因素間復雜的交互作用；相關(guān)因素較多或變量的效應值較小對樣本量要求較高。但我們通過文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)單項研究的樣本量都偏小，并且大多數(shù)研究沒有事先對所研究問題需要的樣本量和統(tǒng)計效能進行評估，提示將來的研究應考慮這些問題。

3 AED 停用后癲癇復發(fā)的預測

結(jié)合癲癇復發(fā)相關(guān)因素對AED 停用后癲癇復發(fā)風險進行預測，可幫助患者和醫(yī)生進行AED 減停決策。截至目前，共有9 個多因素回歸模型可用于預測癲癇復發(fā)風險。Lamberink 等[18]和Yang等[21]先后對這些模型進行了比較分析。這些模型適用的患病人群不同，納入的相關(guān)變量也有所不同。比如，Lamberink 等[16]使用癲癇發(fā)作減輕前患病時間、SFP、發(fā)病年齡、熱性驚厥史、癲癇發(fā)作頻率、無自限性癲癇綜合征、發(fā)育遲緩和停藥前EEG 異常8 個變量預測成人和兒童患者在AED停用2 年、5 年和10 年后癲癇復發(fā)風險；而Rathore 等[22]使用熱性驚厥史、術(shù)后1 年EEG 和癲癇患病時長(＜20 年)預測顳葉癲癇患者在顳葉切除術(shù)后癲癇復發(fā)的風險。值得注意的是，癲癇復發(fā)相關(guān)因素較多，因此預測模型的建立和使用都應針對特異性人群。但這些模型基于的研究樣本量偏小，模型的準確性還有待考證。

4 AED 減停方案的制定

AED 停用后癲癇復發(fā)和繼續(xù)用藥可能發(fā)生的不良反應，是進行AED 管理的主要問題。一旦做出AED 減停決策，停藥時間和停藥速度是主要考慮問題；對于多藥聯(lián)用的患者，還要考慮停藥順序問題。

在無嚴重不良反應的患者中，SFP 是確定AED減停時間的主要參考。目前臨床上多采取SFP 2～3 年開始逐漸減停的經(jīng)驗性治療。但有研究發(fā)現(xiàn)，癲癇癥狀緩解 ≥ 2 年的成人患者停藥后癲癇復發(fā)的風險比繼續(xù)用藥的患者高近2 倍；對于成人局灶性癲癇患者，SFP ≥ 5 年后停藥，癲癇復發(fā)風險與不停藥組差異無統(tǒng)計學意義[23]。因此對于成人局灶性癲癇患者，在條件許可時，可將SFP ≥5 年作為AED 減停時間起點。對于發(fā)生嚴重不良反應的患者，在確定AED 為誘因后，一般考慮立即減停AED。

確定減停時間后，需考慮停藥速度。停藥速度是指藥物以怎樣的劑量梯度減少和在多長時間內(nèi)完全停用。AED 停藥過快可導致停藥性發(fā)作，且停藥后發(fā)作頻率和嚴重程度較治療前更高[24]。因此臨床上通常采用緩慢減藥方案。但關(guān)于停藥速度至今未達成統(tǒng)一的參考標準。如楊山和王青銀[25]在成人患者中發(fā)現(xiàn)，減藥時間＜6 個月的患者癲癇復發(fā)風險顯著升高。但一項針對57 名16 歲以下兒童患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，1 個月內(nèi)停藥和6 個月內(nèi)停藥的癲癇患者的復發(fā)風險比較，差異無統(tǒng)計學意義[26]。另一項針對149 名兒童患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，9 個月停藥和6 周內(nèi)停藥在隨訪期間癲癇復發(fā)比例比較，差異無統(tǒng)計學意義[27]。這些研究多基于單中心和小樣本量開展，目前仍缺乏對于此問題的多中心前瞻性的大型隨機對照研究。

采用多藥治療的癲癇患者的停藥過程相對復雜。現(xiàn)階段針對多藥聯(lián)用患者減停藥的研究仍相對較少。一般認為，針對這類患者的減藥問題需要考慮各藥減藥的順序以及各自減藥的速度，同時多藥治療患者的停藥過程持續(xù)時間更長。

5 特殊人群的AED 減停

大多數(shù)關(guān)于AED 停用后癲癇復發(fā)風險的臨床研究會避開特殊人群，如老年人、懷孕或準備懷孕的女性、患有其他疾病(如腦部腫瘤、免疫性腦炎等)的患者等。但這一類患者由于其生理條件的改變導致器官功能及藥效學、藥代動力學的變化，AED 的使用和減停都有所不同，應格外謹慎。

老年人由于器官功能減退、血漿蛋白結(jié)合能力的下降導致藥效學的改變，使得老年人在相同劑量的AED 下更易發(fā)生藥物不良反應，且預后較差[28]。一般建議，老年癲癇患者的給藥應優(yōu)先考慮不良反應小的單藥治療方案，比如拉莫三嗪[29]、低劑量托吡酯[30]等?？紤]AED 減停時，在無嚴重不良反應的前提下，可適當延長SFP，同時對減藥速度進行相應調(diào)整。

AED 停用會導致孕婦的癲癇病情得不到有效控制[31]。孕期癲癇發(fā)作的暴力性肢體動作可能導致胎兒窘迫、流產(chǎn)等嚴重后果。一項新西蘭妊娠期AED 使用的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，服用過AED 的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的風險較高[32]。某些AED 具有明確致畸風險，比如丙戊酸鈉[33]。盡管有研究報道，新型AED(如拉莫三嗪和左乙拉西坦)不會增加胎兒先天性畸形的風險[33]，但宮內(nèi)接觸AED 的胎兒可能面臨發(fā)育遲緩，出現(xiàn)早產(chǎn)、出生體質(zhì)量較輕等問題[34-35]。因此，對于孕婦或準備懷孕女性的AED 的使用和減停要極其謹慎。對于已經(jīng)懷孕的女性，避免使用具有明確致畸作用的AED，如果有多藥聯(lián)用，建議在監(jiān)測藥物血清濃度前提下，可考慮調(diào)整為單藥治療。對于準備懷孕的女性，可告知相關(guān)風險，建議推遲或取消懷孕計劃。

某些疾病，如腦部腫瘤或自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，會累及特定腦區(qū)，導致癲癇癥狀。比如，位于大腦皮質(zhì)的腫瘤更易發(fā)生癲癇[36]。AE 多在急性發(fā)作期使用AED 控制癲癇發(fā)作，AE 總體預后良好[37]。AE 中AED 早期停用患者與延遲停用患者癲癇復發(fā)比例差異無統(tǒng)計學意義[38]，提示伴發(fā)癲癇的AE 患者無需長期服用AED。80% 的腦部腫瘤(如腦膠質(zhì)瘤)患者會伴發(fā)癲癇，一般需要長期使用AED 治療。AED 劑量建議為控制癲癇發(fā)作的最小劑量，以避免不良反應和減少藥物相互作用；AED 的選擇建議使用左乙拉西坦，相比于其他AED，該藥不良反應最少，因此被認為是相對安全的[39]。在AED 的預防性使用中，對于術(shù)后及術(shù)前無癲癇發(fā)作史的患者，建議第1 次手術(shù)1 周后減停AED[40-41]。

6 AED 減停后的干預和指導

AED 的管理要求患者具有較高的依從性。在考慮AED 減停時，醫(yī)生應充分評估繼續(xù)藥物治療的風險和益處，告知患者或監(jiān)護人在停藥后可能出現(xiàn)的復發(fā)風險以及可采取的干預手段。除藥物控制外，在減藥中或停藥后，醫(yī)生應做好可促進癲癇控制的宣教。研究表明，不良生活方式(如飲酒)可能會破壞癲癇控制的效果，甚至直接誘發(fā)癲癇發(fā)作[42]。因此，應建議患者長期保持良好的生活習慣、營養(yǎng)均衡、忌煙酒、適度運動、可有效促進癲癇控制[43-44]。

如果患者在停藥前已發(fā)生不良反應，停藥后應定期復診，做好藥物不良反應的觀察和控制等。AED 會導致營養(yǎng)相關(guān)不良反應，如骨骼問題、糖代謝和脂質(zhì)代謝問題、維生素失衡等，醫(yī)生應給出預防性或治療性建議。此外，由于AED 停藥后的前兩年是癲癇復發(fā)的高峰期，建議對于AED 完全停藥患者的隨訪應至少兩年。隨訪期間，監(jiān)測具有臨床提示意義的生理指標對于患者的病情控制和治療效果的評估具有促進意義。比如，AED 減停過程中異常EEG 信號對癲癇復發(fā)具有很好的預測作用[45]。因此定期門診腦電圖檢查是臨床上可行的監(jiān)測癲癇復發(fā)風險的方案。

7 結(jié)語與展望

癲癇發(fā)作及癲癇相關(guān)疾病是全球范圍內(nèi)常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病情和病因復雜?？偟膩碚f，AED 能有效控制癲癇發(fā)作，但AED 停用后癲癇復發(fā)是癲癇治療的主要問題。癲癇復發(fā)的相關(guān)風險因素較多，現(xiàn)階段比較明確的風險因素包括青少年或成年時期發(fā)病、EEG 異常、多種癲癇發(fā)作類型、停藥過早(停藥前癲癇無發(fā)作時間＜5 年)、多藥聯(lián)用和神經(jīng)功能發(fā)育不全或缺損等。臨床醫(yī)生應格外注意AED 在特殊患者中的使用和管理，對AED 減停患者應做好全方位的宣教以促進癲癇控制。

通過文獻調(diào)研，我們也發(fā)現(xiàn)諸多問題，對臨床實踐和將來的臨床研究具有一定提示意義。1)由于癲癇復發(fā)風險因素眾多，在研究設(shè)計階段，研究者應充分考慮可能涉及的變量，盡量剔除混雜因素，如藥物種類、癲癇類型、性別等；并根據(jù)可獲得的先驗數(shù)據(jù)，對樣本量和統(tǒng)計效能進行評估，以提高研究結(jié)論的質(zhì)量和可信度。此外，各種癲癇復發(fā)相關(guān)因素的交互作用有待深入分析，如癲癇發(fā)作類型、年齡、聯(lián)合用藥及不同藥物種類等因素之間的聯(lián)合分析。2)癲癇病因復雜，包括創(chuàng)傷、感染、腫瘤、腦卒中、發(fā)育異常和部分遺傳因素[46]。但當前針對AED 停用后癲癇復發(fā)風險的相關(guān)研究仍未考慮遺傳因素，對其他病因也未作細致劃分。3)現(xiàn)階段，臨床上可供選擇的AED 種類繁多(＞15 種)，主要分為傳統(tǒng)藥物(如卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸鈉等)和新型藥物(如左乙拉西坦、拉莫三嗪和奧卡西平等)。Powell 等[47]通過回顧性分析4388 例癲癇患者的AED 使用情況發(fā)現(xiàn)2003 -2016 年卡馬西平和苯妥英的使用顯著減少，而左乙拉西坦和拉莫三嗪的使用顯著增多。這說明了隨著新型藥物的出現(xiàn)，不同AED 的臨床使用情況發(fā)生顯著變化。因此隨著臨床用藥種類的變化，癲癇患者停藥后復發(fā)風險有待更新研究。4) 隨著對該類疾病研究的深入，ILAE 制定并多次更新癲癇診斷的臨床指南和分類標準，我國抗癲癇協(xié)會也發(fā)布了《臨床診療指南·癲癇病分冊》(2015 修訂版)。臨床指南和分類標準的修改對癲癇的臨床工作具有重要指導意義，但對循證醫(yī)學提出了挑戰(zhàn)。這是由于不同時間段的臨床隊列研究采用了不同版本的臨床指南和分類標準，使得研究結(jié)論難以直接比較和循證。在Meta 分析研究中，應該注意到臨床指南的變化，對所納入研究中的患者的原始診斷進行分析，以保證所有入選患者的診斷結(jié)果和疾病分型基于相同的診斷標準。5)以上這些問題提示了臨床醫(yī)生在臨床循證時應認真研讀文獻的具體研究方法和內(nèi)容，判斷研究結(jié)論的可靠性和指導意義。