曾 琳，高 林，陳凱琪，魏 強(qiáng)

1 南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（南方醫(yī)院），廣東廣州 510515；2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 泌尿外科，廣東廣州 510515

膀胱癌是發(fā)生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是全身十大常見腫瘤之一[1-3]。對于侵犯肌層的膀胱癌，盆腔和髂血管旁淋巴結(jié)清掃是外科手術(shù)治療的必須環(huán)節(jié)。起初膀胱癌患者外科治療只切除膀胱本身，未做任何淋巴結(jié)清掃及腫瘤擴(kuò)大切除，但在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)患者手術(shù)后生存率很低。以往研究表明淋巴結(jié)清掃對其他腫瘤患者的生存與預(yù)后有影響[4-5]。目前，膀胱癌患者行盆腔淋巴結(jié)清掃(pelvic lymph node dissection，PLND)的數(shù)量沒有金標(biāo)準(zhǔn)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中膀胱癌淋巴結(jié)清掃的范圍規(guī)定為腹股溝淋巴結(jié)和盆腔淋巴結(jié)，該范圍較大且沒有明確的分類。本研究擬對根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC) 聯(lián)合PLND 的研究進(jìn)行綜述，以期總結(jié)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、陽性淋巴結(jié)密度 (lymph node density，LND)對預(yù)后的影響，為后續(xù)各種清掃方案及淋巴結(jié)清掃數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)化研究奠定基礎(chǔ)。

1 三種盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)

RC 聯(lián)合PLND 是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)術(shù)式，但目前淋巴結(jié)清掃術(shù)的清掃范圍尚存在爭議?，F(xiàn)階段認(rèn)為淋巴結(jié)的清掃范圍可分為三類。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology，EAU) 2020 年發(fā)布的指南中三種PLND的清掃范圍如下：1)標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃(standard pelvic lymph node dissection，s-PLND)，清掃至髂總動(dòng)脈分叉處的淋巴結(jié)。2)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(extended pelvic lymph node dissection，e-PLND)，清掃至主動(dòng)脈分叉處的淋巴結(jié)，包括骶前淋巴結(jié)。3)超擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(super-extended pelvic lymph node dissection，se-PLND)，清掃至腸系膜下動(dòng)脈的水平[6]。

多項(xiàng)研究表明，e-PLND 較s-PLND 可獲得更多的益處。Dhar 等[7]回顧研究了658 例患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受s-PLND 和e-PLND 患者的5 年無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)分別為23%和57%(P＜0.000 1)，總生存率(overall survival，OS)分別為26% 和56%(P=0.002 1)，而在淋巴結(jié)陽性患者中，接受e-PLND 對生存期的提升更加明顯。值得注意的是，最近一項(xiàng)前瞻性多中心研究表明，e-PLND 較s-PLND 在RFS 和OS 等生存指標(biāo)上有優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。還需要大樣本多中心的臨床研究來探討二者之間是否存在生存期差異。

一項(xiàng)包含440 例病例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PLND 手術(shù)質(zhì)量存在較大差異[9]。因此，一些研究者希望通過規(guī)范淋巴結(jié)清掃的數(shù)量來保證淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)質(zhì)量[10]。除此之外，韓國的一項(xiàng)研究顯示，僅切除的淋巴結(jié)數(shù)量是遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存的危險(xiǎn)因素，而清掃范圍既不是局部無復(fù)發(fā)生存的危險(xiǎn)因素，也不是遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存的危險(xiǎn)因素[11]。這些研究均表明淋巴結(jié)清掃數(shù)量比淋巴結(jié)清掃范圍更重要。

2 盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)目對預(yù)后的影響

目前已有多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者行RC 聯(lián)合PLND 時(shí)淋巴結(jié)清掃總數(shù)與患者預(yù)后相關(guān)[11-16]。2015 年，Siemens 等[12]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，未行PLND 與較低的OS 相關(guān)。2016 年Li 等[13]提出淋巴結(jié)清掃較多的患者OS、腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)和RFS 有生存優(yōu)勢。2020 年Lenis 等[14]提出在肌肉侵襲性膀胱癌患者中，每多切除5 個(gè)淋巴結(jié)，死亡率降低5%。Froehner 等[17]發(fā)現(xiàn)，切除的淋巴結(jié)總數(shù)從10 個(gè)增加至21 個(gè)時(shí)，其10 年生存率從32%提高至59%。淋巴結(jié)對預(yù)后的影響主要有以下原因：1)增加切除和檢測的淋巴結(jié)數(shù)目可以幫助患者更加準(zhǔn)確地進(jìn)行病理分期與分級(jí)[12-13]。2)準(zhǔn)確的分期可能誘發(fā)Will Rogers 效應(yīng)[18]，即相比隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，無任何隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移——即真正的N0患者表現(xiàn)出更好的腫瘤預(yù)后。3)未發(fā)現(xiàn)或未檢測到的微轉(zhuǎn)移灶被切除的可能性也會(huì)增加。4)相同清掃范圍中淋巴結(jié)數(shù)量較多的患者其免疫系統(tǒng)可能更強(qiáng)，預(yù)后更好[19]。

有研究表明，發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)的概率與切除淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)[20]。但切除更多的淋巴結(jié)會(huì)增加圍術(shù)期發(fā)病率和手術(shù)時(shí)間，損傷鄰近內(nèi)臟、血管和淋巴腔，從而對預(yù)后有不利影響[20-22]。因此建立淋巴結(jié)清掃數(shù)目的最小值，可以在兼顧手術(shù)操作對預(yù)后影響的同時(shí)輔助患者腫瘤的分期和分級(jí)。Siemens 等[12]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)病例需要10～ 16 個(gè)淋巴結(jié)的閾值才能充分確定淋巴結(jié)的狀態(tài)。Choi 等[11]提出膀胱癌淋巴結(jié)清掃的截止值至少大于26。此外，也有許多報(bào)道發(fā)表了不同的截止點(diǎn)，如9、15、16 或25 個(gè)截止點(diǎn)[16,20,22]。但也有研究者認(rèn)為淋巴結(jié)清掃的最小數(shù)目應(yīng)根據(jù)術(shù)前淋巴結(jié)陽性和陰性分為兩種。Herr 等[23]提出，術(shù)前顯示淋巴結(jié)陰性的患者需要摘除9 個(gè)或更多淋巴結(jié)，而術(shù)前顯示淋巴結(jié)陽性的患者需要摘除14 個(gè)以上淋巴結(jié)。

有部分研究認(rèn)為淋巴結(jié)清掃數(shù)目與預(yù)后無相關(guān)性。在一項(xiàng)回顧性研究中，作者根據(jù)淋巴結(jié)清掃的程度對患者進(jìn)行分組，并以0、8、10 和20 個(gè)淋巴結(jié)為分界點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)分界點(diǎn)上下的患者RFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為如果外科醫(yī)生遵守標(biāo)準(zhǔn)化的切除方案，則切除淋巴結(jié)計(jì)數(shù)對長期生存無影響[24]。在已有研究中，關(guān)于清掃淋巴結(jié)計(jì)數(shù)的增加可以改善預(yù)后是否適用于任意分期的膀胱癌患者仍存在爭議。因此淋巴結(jié)清掃總數(shù)與膀胱癌患者預(yù)后的相關(guān)性仍需進(jìn)一步探討。

3 陽性淋巴結(jié)與預(yù)后

陽性淋巴結(jié)數(shù)量即在清掃出的淋巴結(jié)中病理結(jié)果呈陽性的數(shù)量，依賴于切除的淋巴結(jié)數(shù)量。Moschini 等[20]研究表明，需要切除25、35 或45個(gè)淋巴結(jié)，才能有75%、90%或95%的概率檢測到1 個(gè)或多個(gè)陽性淋巴結(jié)。陽性淋巴結(jié)數(shù)量與預(yù)后相關(guān)。Eapen 等[25]研究表明，陽性淋巴結(jié)數(shù)量越多，膀胱癌術(shù)后的骨盆復(fù)發(fā)率越高。陽性淋巴結(jié)數(shù)量大于1 是最重要的預(yù)后指標(biāo)，是估計(jì)5 年OS 或DFS 的獨(dú)立預(yù)測因子。

LND 指陽性淋巴結(jié)數(shù)目占清掃淋巴結(jié)總數(shù)的百分比。提出LND 的概念是為了減少不同機(jī)構(gòu)間總淋巴結(jié)計(jì)數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LND 能更準(zhǔn)確地衡量淋巴結(jié)陽性患者的疾病負(fù)擔(dān)，特別是在檢查的淋巴結(jié)總數(shù)較少的情況下[26]。有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LND 是行RC 聯(lián)合PLND 膀胱癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立影響因素[15,27-29]。目前美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)的分期系統(tǒng)已要求將LND 納入其中[30]。有研究也發(fā)現(xiàn)作為衡量PLND 的指標(biāo)，LND 與OS 和CSS 相關(guān)，是評估整體手術(shù)質(zhì)量的一個(gè)有效指標(biāo)[12]。

一般認(rèn)為，LND 較高的患者預(yù)后較差。2015年一項(xiàng)回顧性研究表明，高LND 預(yù)示較短的OS，且LND對OS和CSS均有預(yù)測作用[27]。Simone 等[31]的回顧性分析中提出預(yù)測CSS 的LND 臨界值為11% 和30%，LND＜12%、12%～30%和＞30% 的患者中位CSS 分別為71 個(gè)月、24 個(gè)月和11 個(gè)月，且已證實(shí)上述LND 臨界值是CSS 的獨(dú)立預(yù)測因子。Lee 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在10%～35%LND閾值上，高LND患者較低LND 患者的生存質(zhì)量差，LND 值每增加5%，疾病特異性生存期(disease-specific survival,DSS)就會(huì)相應(yīng)降低，如LND ≤ 10%、＞15%和＞35%的患者5 年DSS 分別為61.9%、19.2% 和4.0%。作者最后提出LND 是一種可以將淋巴結(jié)陽性患者分為不同預(yù)期生存組的有價(jià)值的工具。2015 年的一項(xiàng)包含3311 例淋巴結(jié)陽性患者的Meta 分析提出，對于淋巴結(jié)陽性的膀胱癌患者，較高的LND與較差的DFS、DSS 和OS獨(dú)立相關(guān)[15]。2017 年一項(xiàng)回顧性研究中，LND 中位數(shù)為12.5%(1.6%～100%)。當(dāng)按LND 四分位數(shù)劃分時(shí)，隨著LND 增大，RFS 和OS 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

一項(xiàng)關(guān)于淋巴結(jié)送檢方式的研究發(fā)現(xiàn)，在陽性淋巴結(jié)數(shù)目沒有增加的情況下，淋巴結(jié)切除數(shù)量的增多，會(huì)導(dǎo)致LND 降低[16]。因此，這一結(jié)果對LND 作為腫瘤學(xué)預(yù)測指標(biāo)的有效性提出了質(zhì)疑，LND 可能不是一個(gè)準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)。

對于局限于一側(cè)的膀胱腫瘤，是否只需要清掃患側(cè)淋巴結(jié)從而保留對側(cè)髂內(nèi)血管區(qū)域仍有待討論[33]。淋巴結(jié)分區(qū)清掃會(huì)對獲取淋巴結(jié)數(shù)目產(chǎn)生很大影響[34]。不同的外科醫(yī)生按照相同清掃方案清掃淋巴結(jié)時(shí)，切除淋巴結(jié)數(shù)目也有不同[35]。即使切除區(qū)域相同，不同外科醫(yī)生切除的淋巴結(jié)數(shù)量也存在差異[36]。

4 結(jié)語

當(dāng)前預(yù)測膀胱癌患者發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的模型準(zhǔn)確性較低[33,37]，建立簡明有效、準(zhǔn)確的預(yù)測模型是非常有必要的。淋巴結(jié)計(jì)數(shù)相關(guān)指標(biāo)如淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽性淋巴結(jié)數(shù)和LND 對預(yù)后均存在影響。確定一個(gè)統(tǒng)一的盆腔淋巴結(jié)清掃數(shù)目閾值可以給接受RC 聯(lián)合PLND 的膀胱癌患者帶來更多獲益。已有許多回顧性研究給出了淋巴結(jié)清掃數(shù)目的最小閾值，但不同研究提出的閾值差異較大，為了解決目前的爭議，造福膀胱癌患者，需要更具說服力的多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。