楊香香，何 媛，張 堅

?KEYWORDS:optical coherence tomography angiography; primary open angle glaucoma; primary angle-closure glaucoma; vessel density; retinal nerve fiber layer; choroidal microvascular dropout

0引言

青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，是全球范圍內(nèi)主要致盲性眼病之一，目前已經(jīng)嚴重威脅到人類的視覺健康及視覺質(zhì)量。發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲趨勢，據(jù)推測到2040年全球青光眼患病人數(shù)將超過1.1億[1]。截止目前，青光眼發(fā)病機制仍然不明，高眼壓一直被認為是最主要的發(fā)病因素，而正常眼壓型青光眼(normal tension glaucoma，NTG)則被認為與眼部灌注不足有關(guān)。原發(fā)性青光眼屬于青光眼疾病中的常見類型，起病隱匿，早期常無明顯癥狀及體征，容易被人們忽視，且無有效監(jiān)測手段，很多患者就診時已處于中晚期階段[2]。光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)(optical coherence tomography angiography，OCTA)作為一種新型的血流成像檢查方式，為監(jiān)測原發(fā)性青光眼早期眼底損害提供了新的手段，在血流層面上揭示了青光眼的發(fā)病機制。原發(fā)性青光眼是指病因機制尚未充分闡明的一類青光眼，根據(jù)眼壓升高時前房角的狀態(tài)，可分為原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)和原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma PACG)，本文就OCTA技術(shù)在POAG和PACG中的應(yīng)用及研究進展做一綜述。

1 OCTA技術(shù)的工作原理及優(yōu)勢

近年來，OCTA技術(shù)發(fā)展迅速，其是由光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術(shù)經(jīng)過不斷更新和改進所形成的一種全新的血管成像技術(shù)，可通過特殊的運算法則對連續(xù)掃描的OCT圖像進行計算，獲取血流信號，重建視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管的三維立體結(jié)構(gòu)[3]。OCTA所呈現(xiàn)的圖像是基于眼底血管中流動的血細胞和血流生成的[3]，能夠無創(chuàng)性地對眼底同一位置血流進行重復(fù)性斷層掃描，分層準確地顯示眼底血流，由內(nèi)到外分別為視網(wǎng)膜淺層血管、視網(wǎng)膜深層血管、無血管區(qū)、脈絡(luò)膜血管[3]，大多數(shù)情況下可通過分頻譜振幅去相關(guān)血管成像(split-spectrum amplitude decorrelation angiography，SSADA)算法提高信噪比[4]來獲得圖像。與傳統(tǒng)眼底血管成像檢查手段相比，如眼底熒光素血管造影(FFA)、吲哚菁綠血管造影 (ICGA)等，OCTA技術(shù)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面[5-6]：(1)三維成像；(2)成像速度快，只需5～6s；(3)分層準確地顯示視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流情況；(4)無創(chuàng)性，無需靜脈注射造影劑，可避免因造影劑引起的不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)，適合人群的廣泛篩查；(5)分辨率高；(6)可量化血管參數(shù)。

2原發(fā)性閉角型青光眼

PACG是青光眼的常見類型，是由于周邊虹膜堵塞小梁網(wǎng)，或與小梁網(wǎng)產(chǎn)生永久性黏連，房水外流受阻，引起眼壓升高的一類青光眼，患眼具有房角狹窄、周邊虹膜易與小梁網(wǎng)接觸的解剖特征。PACG在我國較常見，是致盲性眼病的重要組成部分。眼壓作為評估PACG病情的一個重要因素，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。眼壓升高會引起PACG患者眼球血流灌注變化和視神經(jīng)細胞損害。眼部的血供主要來自視網(wǎng)膜血液循環(huán)系統(tǒng)和脈絡(luò)膜血液循環(huán)系統(tǒng)，兩者在青光眼的發(fā)病過程中會發(fā)生不同程度的損傷。OCTA是近年新興的一種無創(chuàng)性血管成像檢查技術(shù)，能夠準確地觀察活體眼視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管內(nèi)的血流情況，在監(jiān)測PACG眼底血流動力學(xué)改變方面發(fā)揮極其重要的作用。隨著OCTA技術(shù)在青光眼臨床工作中的廣泛應(yīng)用，我們對于PACG患者眼底血流變化的研究和認識也更加深入、全面，主要集中在視乳頭周圍視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的血流變化。

2.1視乳頭周圍血管密度的改變PACG是一種復(fù)雜的眼部疾病，目前發(fā)病機制仍不清楚，多種解剖和生理因素在PACG的發(fā)病機制中相互作用。國內(nèi)外學(xué)者公認的發(fā)病過程主要涉及房角結(jié)構(gòu)改變、眼壓病理性增高、視野進行性缺損、眼底血流減少、視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞進行性消失等。既往研究認為機械性壓迫是PACG的主要發(fā)病機制[7]，但很少有人關(guān)注與PACG發(fā)病相關(guān)的血管因素[8]。視乳頭是眼部動靜脈血管穿出的重要部位，周圍的血管密度在PACG發(fā)病過程中發(fā)生著一定改變，OCTA技術(shù)可以很好地監(jiān)測眼底血流的變化。一項使用OCTA技術(shù)對PACG患者眼底視網(wǎng)膜血管密度(vessel density，VD)的定量研究表明，與健康眼相比，PACG患眼視網(wǎng)膜血管密度下降明顯，尤其是視乳頭及黃斑中央凹周圍，并且與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)受損有關(guān)，視網(wǎng)膜血管密度下降程度在眼底的不同區(qū)域有所不同，視乳頭區(qū)域血管密度(11.75%)下降程度大于黃斑中央凹區(qū)域(7.55%)，視乳頭周圍血管密度同時還受眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)的影響，眼內(nèi)壓高者血管密度低于眼內(nèi)壓低者[8]。Rao等[9]研究證實使用OCTA對PACG患者視乳頭周圍血管密度測量具有一定的診斷能力，特別是對視乳頭周圍顳下方血管密度的測量，這種對血管密度測量的診斷能力與RNFL測量的診斷能力相當(dāng)，但受青光眼嚴重程度的影響。在急性PACG患者中也有類似發(fā)現(xiàn)，Zhang等[10]將OCTA用于單側(cè)急性PACG患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜血管密度的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性PACG患眼血管密度明顯降低，并出現(xiàn)毛細血管脫落，同時伴有RNFL和神經(jīng)節(jié)細胞復(fù)合體(ganglion cell complex，GCC)變薄，視野平均偏差(visual field mean deviation，VFMD)和杯盤比增加。對于單眼PACG且具有上方視野缺陷的患者視乳頭周圍RNFL厚度和放射狀盤周毛細血管(radial peripapillary capillary，RPC)密度的研究表明，PACG患眼上下半球的RNFL厚度(P<0.0001)和RPC密度(P=0.001)存在明顯差異，在這些患者中，RNFL缺損的扇形區(qū)域內(nèi)可見局部血管密度減少或RPC脫落，且血管密度減少和RNFL變薄的程度在視乳頭周圍不同區(qū)域有所不同，且RNFL厚度的下降似乎發(fā)生在血管密度變化和功能性改變之前[11]。此外，對PACG患者視網(wǎng)膜血管密度與視野的相關(guān)性也有研究，Jo等[12]發(fā)現(xiàn)PACG患者眼底視乳頭周圍血管密度與視野平均敏感度(visual field mean sensitivity，VFMS)的相關(guān)性比RNFL厚度要好，視乳頭周圍血管密度在評估PACG功能性損害方面具有潛在價值。

2.2脈絡(luò)膜血流的改變脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)作為眼球的主要血液供應(yīng)系統(tǒng)之一，在PACG的發(fā)病過程中也存在著一定的損傷，但卻很少有人關(guān)注其在PACG發(fā)病過程中的變化。所謂的脈絡(luò)膜微血管脫落(choroidal microvascular dropout，CMvD)被定義為脈絡(luò)膜層血管密度圖上微脈管系統(tǒng)的完全喪失[13]。在PACG進展過程中脈絡(luò)膜會出現(xiàn)微血管脫落，Rao等[14]研究比較了CMvD在PACG和POAG患者中的患病率及其相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PACG患者中CMvD患病率小于POAG患者；同時將青光眼的視野缺損分為初始鼻缺損(initial nasal defect，IND)、初始中央凹旁缺損(initial parafoveal scotoma，IPFS)以及同時存在的鼻側(cè)和中央凹旁缺損三類，評估視野缺損類型與CMvD之間的關(guān)系，結(jié)果顯示PACG患者中CMvD與IPFS相關(guān)。隨著OCTA技術(shù)的應(yīng)用，人們對于PACG患者脈絡(luò)膜微血管層面上的認識越來越全面。

3原發(fā)性開角型青光眼

POAG病因尚不完全明了，可能與遺傳有關(guān)，其特點是眼壓雖然升高，但房角始終是開放的，即房水外流受阻于小梁網(wǎng)Schlemm管系統(tǒng)。POAG作為眼科常見的致盲性疾病之一，可導(dǎo)致視功能下降和視神經(jīng)病理性損傷，造成不可逆性視力喪失。高眼壓作為POAG的主要發(fā)病因素已達成共識，其他與POAG發(fā)病過程相關(guān)的機制有房水正常循環(huán)的組織結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙、血流動力學(xué)改變、遺傳學(xué)因素等。POAG病變早期常缺乏有效的監(jiān)測工具，以至于很多患者就診時已出現(xiàn)不可逆性視神經(jīng)損傷，錯過最佳治療時機，所以早期診斷POAG尤為重要[15]。OCTA技術(shù)的發(fā)展為POAG發(fā)病機制的血管學(xué)說提供了有力的檢查手段，可以在視野損害之前監(jiān)測眼底血流的變化，對于POAG的早期發(fā)現(xiàn)具有一定的診斷能力。目前OCTA技術(shù)在POAG患者眼底黃斑區(qū)、脈絡(luò)膜、視乳頭周圍、RNFL等部位的應(yīng)用均有相關(guān)研究。

3.1黃斑區(qū)血流的改變黃斑區(qū)是人眼視覺最敏銳的區(qū)域，POAG的病情進展會引起眼底黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流減少，包括血管密度下降、血管厚度減少。視野檢查被認為是診斷POAG的“金標準”[16]，但因為POAG早期無明顯自覺癥狀，當(dāng)出現(xiàn)視野缺損時病情已發(fā)展到中晚期，錯失挽救視力的黃金時期，因此，對于POAG患者進行早期的監(jiān)測具有重要意義。研究顯示，測量黃斑區(qū)微循環(huán)參數(shù)以及圖形視網(wǎng)膜電圖(pattern electroretinograms，PERG)和圖形視覺誘發(fā)電位(pattern visual evoked potentials，PVEP)對POAG的早期診斷具有很高的價值，可以發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)血管密度降低、電生理幅度變化，能早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測POAG[16]。在晚期病變中，黃斑區(qū)血管密度和血管厚度與視野損害的嚴重程度相關(guān)，隨視野平均偏差的嚴重程度而顯著下降[17]。OCTA對于黃斑區(qū)的血流參數(shù)具有很高的診斷能力[18]，能很好地監(jiān)測黃斑區(qū)血流的變化情況。Zabel等[19]研究結(jié)果顯示POAG患者的RPC和視網(wǎng)膜淺層血管叢(superficial vascular plexus，SVP)血管密度顯著降低。但也有研究證明POAG患者黃斑區(qū)淺層及深層視網(wǎng)膜毛細血管叢血管密度均明顯下降[20]。黃斑區(qū)血管密度下降程度因位置不同而不同，Lu等[21]研究顯示黃斑區(qū)微血管的損害在周圍區(qū)域及顳側(cè)更為明顯。POAG患者黃斑區(qū)的血流在神經(jīng)節(jié)細胞層內(nèi)也能觀察到，Richter等[22]對POAG患者和正常人黃斑區(qū)進行6mm×6mm的OCTA掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POAG患者黃斑區(qū)內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)叢狀層微循環(huán)明顯減少。POAG黃斑區(qū)血管密度與神經(jīng)損傷之間存在著一定聯(lián)系，最近研究表明，POAG中黃斑血管密度降低與RNFL和GCC測量值降低有關(guān)，這也在一定程度上顯示了OCTA對POAG的診斷能力[23]，血管密度的診斷能力隨著青光眼嚴重程度的增加而增加[24]。OCTA在黃斑的診斷能力明顯低于視乳頭周圍血管密度[24]。此外，黃斑區(qū)血管密度的下降可能與中心性視野缺損相關(guān)[25]。

3.2脈絡(luò)膜血流的改變POAG發(fā)生發(fā)展過程中對脈絡(luò)膜血流也會產(chǎn)生一定的損害。Rao等[14]在脈絡(luò)膜層面上對比了POAG和PACG患者眼底OCTA圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMvD在POAG眼中更明顯，且CMvD與眼內(nèi)壓、VFMD、RNFL厚度、視乳頭周圍血管密度相關(guān)。在一項對伴有視盤出血(disc hemorrhage，DH)的POAG 患者32眼和無DH的POAG患者41眼的對照試驗中發(fā)現(xiàn)，與無DH的POAG眼相比，有DH的POAG眼CMvD患病率明顯更高，POAG患者CMvD與中心性視野損傷明顯相關(guān)，還與病情嚴重程度有一定的關(guān)聯(lián)[26]。有研究證實視乳頭旁CMvD是真正的灌注缺陷[27]。視乳頭旁CMvD與RNFL進行性變薄有關(guān)[28]。與以往的有創(chuàng)性檢查相比，OCTA能準確地顯示視乳頭旁受損的脈絡(luò)膜微循環(huán)。

3.3視乳頭周圍血流的改變視乳頭是眼底的重要解剖結(jié)構(gòu)之一，其中有血管和神經(jīng)通過。隨著POAG病情的進展，視乳頭周圍的血流動力學(xué)會發(fā)生一定的改變。已經(jīng)證實在中、重度POAG患者視乳頭周圍，尤其是顳下方，毛細血管密度不足，同時伴隨著血管厚度下降，這種血管密度和血管厚度的下降與視野喪失相關(guān)，血管密度可能是監(jiān)測晚期病情的工具，這與POAG伴發(fā)高度近視的相關(guān)研究結(jié)果一致[29]。POAG視乳頭周圍血管損傷表現(xiàn)在視網(wǎng)膜的不同層面上，Richter等[18]發(fā)現(xiàn)視乳頭周圍區(qū)域表層微循環(huán)明顯減少，并且視乳頭周圍灌注參數(shù)對青光眼的診斷能力高于黃斑區(qū)灌注參數(shù)。然而，Nascimento等[30]發(fā)現(xiàn)視乳頭周圍深層及淺層均出現(xiàn)微血管減少，血流減少。視乳頭旁萎縮區(qū)域(parapapillary atrophy，PPA)被定義為局部扇形毛細血管脫落[31-32]，分為包含Bruch膜(BM)、下方脈絡(luò)膜的區(qū)域(β區(qū))和不含BM和脈絡(luò)膜的區(qū)域(γ區(qū))，微血管脫落(microvasculature dropout，MVD)在γ區(qū)表現(xiàn)更為普遍，顳下部最明顯，且與γ區(qū)、β區(qū)的面積和視野損傷有關(guān)。Lee等[33]發(fā)現(xiàn)在POAG患者視乳頭旁γ區(qū)，深層MVD出現(xiàn)的位置脈絡(luò)膜厚度降低，但在β區(qū)沒有觀察到這種現(xiàn)象。視乳頭旁深層毛細血管丟失、脫落與多種因素有關(guān)，如篩板缺失、RNFL血管密度下降、脈絡(luò)膜厚度變薄和舒張壓降低等[31-34, 35]。POAG病情越重，視網(wǎng)膜外層的視神經(jīng)乳頭(optic nerve head，ONH)血流量、組織平均模糊率(tissue mean blur ratetissue mean blur rate，MBR-T)和視乳頭周圍血管密度降低越明顯，MBR-T與視乳頭周圍血管密度顯著相關(guān)，同時MBR-T在監(jiān)測病情進展時ONH血流的減少方面是最佳的指標[36]。某些藥物會對視乳頭周圍淺表視網(wǎng)膜血管密度產(chǎn)生影響，Chihara等[37]給予POAG患者局部使用蛋白激酶抑制劑利帕地爾，發(fā)現(xiàn)視乳頭周圍血管密度明顯增加，表明利帕地爾可能在改善POAG患者視乳頭周圍血流灌注方面發(fā)揮一定的作用。Kim等[38]觀察到小梁切除術(shù)后，眼內(nèi)壓和篩板曲率指數(shù)(LCCI)明顯降低，OCTA檢查顯示篩板血管密度在小梁切除術(shù)后得到一定程度的改善，并且血管密度的升高幅度與LCCI降低幅度相同，篩板受損會影響視乳頭旁區(qū)域血流灌注及視盤內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)[38-39]。Lee等[40]發(fā)現(xiàn)POAG患者視乳頭旁視網(wǎng)膜微血管脫落及血流減少與繼發(fā)的RNFL缺損區(qū)域之間存在明顯的相關(guān)性。

3.4視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的改變視神經(jīng)進行性損傷是青光眼的特征性表現(xiàn)，RNFL的損傷與多種因素相關(guān)，局部RNFL損傷會導(dǎo)致視乳頭旁視網(wǎng)膜微血管的損害，繼而血流減少[40]。視乳頭旁RNFL的損害與CMvD和視野損傷的嚴重程度相關(guān)。POAG經(jīng)常會引起視乳頭周圍RNFL厚度變薄。朱妍[41]研究結(jié)果提示POAG患者視盤周圍毛細血管密度與RNFL厚度之間呈線性正相關(guān)。Richter等[42]研究發(fā)現(xiàn)POAG患者眼底RNFL微循環(huán)逐步減少，OCTA參數(shù)與青光眼的結(jié)構(gòu)性指標具有更強的關(guān)聯(lián)。

4 OCTA技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景

隨著對OCTA技術(shù)的進一步認識和研究，OCTA在青光眼的早期診斷、病情監(jiān)測、療效評估等方面的應(yīng)用越來越廣泛，為眼科臨床工作提供了有力的檢查手段。任何新興技術(shù)都存在兩面性。OCTA比傳統(tǒng)的血管成像技術(shù)顯示出巨大的優(yōu)勢，為非侵入性操作，無需造影劑的注射及避免造影劑引起的各種不良反應(yīng)，成像迅速、準確、分層、三維結(jié)構(gòu)等。但目前還存在很多問題，需要進一步研究和探索，如血管投射偽影、血流速度對成像的影響、掃描范圍的局限性、量化統(tǒng)計的局限性等問題。未來的研究方向應(yīng)該更多地關(guān)注OCTA存在的這些缺陷，將OCTA更廣泛地應(yīng)用于青光眼的臨床研究，在實際工作中發(fā)揮更大的作用。正確認識和理解OCTA工作原理、熟悉操作流程是更好地應(yīng)用OCTA 技術(shù)的前提，只有全面地掌握OCTA技術(shù)才能更有效地利用這一新興的眼科影像學(xué)檢查技術(shù)。

OCTA技術(shù)目前已經(jīng)用于青光眼眼底多部位、多層次血流成像，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，鑒于其本身還存在很多局限性，目前尚不能完全替代傳統(tǒng)的血管成像檢查方式。準確掌握OCTA檢查適應(yīng)證及禁忌證成為眼科臨床醫(yī)生不可或缺的一項基本技能。相信在不久的將來，OCTA技術(shù)的改進將會使其以全新的視角、更快、更準、更大的視野范圍呈現(xiàn)青光眼眼底的血流改變，更深入地指導(dǎo)臨床工作。