劉 暢，譚 薇

?KEYWORDS:fibroblast growth factor 21; ocular neovascularization; diabetic retinopathy; adiponectin

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是全世界視力障礙的主要原因。糖尿病患者的人數(shù)每年都在增加，因此在許多國(guó)家，預(yù)防DR的發(fā)生已成為越來(lái)越重要的問(wèn)題。目前，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已用于糖尿病性黃斑水腫及增生性視網(wǎng)膜病變的治療。然而，抗VEGF療法仍面臨一些困難，如患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力、視力改善效果不顯著以及長(zhǎng)時(shí)間治療后可能發(fā)生視野縮小等，因此開發(fā)替代治療方法是必要的。近年研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)與DR亦有密不可分的關(guān)系，其可能是DR患者病理性血管生長(zhǎng)的治療靶標(biāo)[1]。本文就FGF21在DR病理進(jìn)程中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FGF21概述

1.1 FGF21的分子結(jié)構(gòu)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)是一類與細(xì)胞增殖分化、血管形成、神經(jīng)發(fā)育以及代謝穩(wěn)態(tài)等一系列生理及病理過(guò)程密切相關(guān)的細(xì)胞因子[2]。目前共發(fā)現(xiàn)22個(gè)成員，其中人類FGF19與小鼠FGF15同源。人類成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族根據(jù)作用機(jī)制的不同可分為胞分泌型、旁分泌型及內(nèi)分泌型三大類，其中胞分泌型、旁分泌型FGFs與硫酸肝素糖胺聚糖有較高的親和力，以其作為輔助受體結(jié)合并激活細(xì)胞表面的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。而FGF19亞族，亦稱為內(nèi)分泌型FGFs，包括FGF19、FGF21、FGF23，它們因缺乏肝素結(jié)合位點(diǎn)，需要跨膜糖蛋白α-Klotho或β-Klotho作為輔因子與FGFRs結(jié)合，并分泌入血液循環(huán)參與代謝調(diào)節(jié)[4]。

1.2 FGF21的生物學(xué)功能FGF21的代謝活性最初是在基于細(xì)胞的篩選中發(fā)現(xiàn)的，其可刺激脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，隨后的體內(nèi)研究表明，F(xiàn)GF21改善了糖尿病嚙齒動(dòng)物的胰島素敏感性并降低了甘油三酯水平[5]。長(zhǎng)期FGF21治療可以改善新陳代謝，同時(shí)通過(guò)增加能量消耗而不影響食物攝入來(lái)降低體質(zhì)量[6]。FGF21的藥理作用機(jī)制復(fù)雜，特別是β-Klotho/FGFR1異聚體在大腦和脂肪組織中的復(fù)雜機(jī)制[7]。除了復(fù)雜的藥理作用外，F(xiàn)GF21的生理作用也同樣復(fù)雜。盡管FGF21主要在肝臟中表達(dá)，但它也可以在其他組織中表達(dá)，包括白色和棕色脂肪組織、胰腺、肌肉[8]。通過(guò)飲食會(huì)影響FGF21表達(dá)，會(huì)出現(xiàn)組織特異性表達(dá)的現(xiàn)象，如生酮飲食會(huì)抑制FGF21的信號(hào)傳導(dǎo)，并導(dǎo)致肝臟和白色脂肪組織中不同的炎癥反應(yīng)，但會(huì)促進(jìn)肝臟中FGF21表達(dá)[9]。

1.3 FGF21與炎癥反應(yīng)近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與諸多炎癥反應(yīng)性疾病的發(fā)展密切相關(guān)，如胰腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪性肝炎，其都能在病程中起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。Singhal等[10]研究發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠，缺乏FGF21會(huì)出現(xiàn)明顯的胰島增生和導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞炎癥。炎癥水平升高與諸如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)等細(xì)胞因子的表達(dá)升高有關(guān)。FGF21可以限制胰島增生，也可以預(yù)防胰腺炎癥。FGF21通過(guò)抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)/核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκBα)信號(hào)通路顯示出與阿達(dá)木單抗等效的作用[11]。FGF21的長(zhǎng)效類似物可以增強(qiáng)肝臟中的脂肪酸活化和線粒體氧化。巨噬細(xì)胞是FGF21抗炎作用的靶標(biāo)，F(xiàn)GF21主要通過(guò)增強(qiáng)核因子E2相關(guān)因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)介導(dǎo)的抗氧化能力和抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮抗炎作用[12]。使用FGF21長(zhǎng)效類似物后，小鼠肝臟炎癥明顯減輕，這與輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17，Th17)IL-17A表達(dá)的抑制有關(guān)。此外，這種FGF21的長(zhǎng)效類似物依賴于脂聯(lián)素(adiponectin，APN)來(lái)發(fā)揮其對(duì)Th17細(xì)胞分化和IL-17A表達(dá)的抑制作用[13]。

2 FGF21在DR中的研究進(jìn)展

DR目前困擾著全世界約9300萬(wàn)人，其中2800萬(wàn)人患有威脅視力的增生性視網(wǎng)膜病變[14]。研究表明，1型糖尿病患者血清中FGF21水平低于健康對(duì)照組[15-16]。在鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠中，F(xiàn)GF21類似物可降低血糖水平，并改善棕色脂肪組織中的葡萄糖攝取[17]。FGF21可防止1型糖尿病小鼠的腎脂質(zhì)蓄積并減輕其腎功能障礙[18]。在2型糖尿病患者中，視網(wǎng)膜病變患者的血清FGF21水平高于沒(méi)有視網(wǎng)膜病變的患者[19-20]。在患有2型糖尿病的猴子和肥胖嚙齒類動(dòng)物中，F(xiàn)GF21的治療可減輕體質(zhì)量并改善血脂狀況(降低甘油三酯，增加高密度脂蛋白膽固醇水平)[21-23]。FGF21血清濃度的升高與DR的嚴(yán)重程度有關(guān)，提示FGF21可能在DR的發(fā)病過(guò)程及程度中產(chǎn)生影響[19]。有研究顯示，較低和較高的血清FGF21水平與DR之間呈U型關(guān)系，表明血清FGF21水平過(guò)低本身可能與DR有關(guān)，血清FGF21水平相對(duì)升高也可能是代償性增加[24]。

2.1 FGF21是視網(wǎng)膜脂質(zhì)和葡萄糖代謝關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑FGF21通過(guò)分解代謝脂肪組織中的脂蛋白以降低血漿甘油三酯并維持脂肪細(xì)胞磷脂穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)GF21還可增加對(duì)氨基酸饑餓的脂質(zhì)利用。FGF21通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1，PGC-1)的活性發(fā)揮功能。FGF21對(duì)于PPARα激動(dòng)劑改善肥胖小鼠的代謝紊亂至關(guān)重要[25]。X-box結(jié)合蛋白1(X-box binding protein1，XBP1s)的活性剪接變體在脂肪形成過(guò)程中會(huì)增強(qiáng)PPARγ表達(dá)，XBP1s增強(qiáng)了FGF21的表達(dá)，進(jìn)而提高了PPARγ活性，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向細(xì)胞表面及脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)以提高葡萄糖攝取率[26]。在饑餓期間，F(xiàn)GF21還誘導(dǎo)PGC-1調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝，PGC-1是PPARγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子[27]。

2.2 FGF21通過(guò)APN抑制病理性視網(wǎng)膜新生血管的生長(zhǎng)FGF21可促進(jìn)血液循環(huán)中APN的表達(dá)，且呈劑量依賴性[21，28]。Fu等[29]發(fā)現(xiàn)APN可抑制小鼠視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新生血管形成。而使用長(zhǎng)效FGF21類似物可增加小鼠視網(wǎng)膜APN濃度，表明FGF21是對(duì)代謝功能有重要影響的介體[30-31]。為了確定APN是否介導(dǎo)了FGF21對(duì)視網(wǎng)膜新血管形成的保護(hù)作用，對(duì)APN基因敲除小鼠進(jìn)行氧誘導(dǎo)性視網(wǎng)膜病變的情況下，對(duì)比使用和不使用長(zhǎng)效FGF21類似物小鼠的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)APN缺乏會(huì)加劇視網(wǎng)膜新生血管形成，且完全消除了長(zhǎng)效FGF21類似物減少缺氧性視網(wǎng)膜新生血管形成的有益作用。此外，APN可通過(guò)降低TNF-α的水平抑制視網(wǎng)膜新生血管形成[32]。總之，F(xiàn)GF21是通過(guò)靶向調(diào)節(jié)APN進(jìn)而降低TNF-α來(lái)抑制病理性視網(wǎng)膜新生血管的生長(zhǎng)，這是缺氧引起的視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[33]。

2.3 FGF21通過(guò)保護(hù)感光細(xì)胞功能預(yù)防早期DR高血糖會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激，這是導(dǎo)致DR的關(guān)鍵因素[34]。感光細(xì)胞是人體中代謝最活躍的細(xì)胞，非常容易發(fā)生代謝紊亂和氧化應(yīng)激[35]。Fu等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素缺乏型糖尿病小鼠中使用FGF21可以逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)元缺陷，改善感光器功能和形態(tài)，并減少由感光細(xì)胞引起的炎癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21通過(guò)上調(diào)DR視網(wǎng)膜中Nrf2蛋白的表達(dá)水平并減少IL-1β的產(chǎn)生，進(jìn)而保護(hù)感光細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的影響，Nrf2有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的作用[37]，IL-1β是引起視網(wǎng)膜神經(jīng)血管損傷的致炎因子[38]。研究表明，感光細(xì)胞可以釋放刺激周圍細(xì)胞的炎性產(chǎn)物[39]，并且引發(fā)糖尿病模型小鼠視網(wǎng)膜血管通透性的改變[40]，同時(shí)長(zhǎng)效FGF21在體內(nèi)和體外模型中抑制視網(wǎng)膜血管滲漏的作用也已經(jīng)得到驗(yàn)證[41]。視網(wǎng)膜組織對(duì)代謝非常敏感，感光細(xì)胞又是人體細(xì)胞中線粒體數(shù)量最多的細(xì)胞，視網(wǎng)膜上所有細(xì)胞中，感光細(xì)胞對(duì)糖尿病所引起的視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激和炎癥的反應(yīng)最大。在患有增生性視網(wǎng)膜病變并隨后發(fā)展為色素性視網(wǎng)膜炎的糖尿病患者中，視網(wǎng)膜新生血管形成緩慢。因此，增強(qiáng)感光細(xì)胞中抗氧化劑的使用可以預(yù)防DR中神經(jīng)血管的損傷，但這在某種程度上與APN-TNF-α途徑無(wú)關(guān)[36]。

3展望

FGF21不僅在DR中起重要作用，在糖尿病其他并發(fā)癥中也具有意義，如FGF21治療糖尿病足潰瘍也已應(yīng)用于臨床[42]。FGF21作為組織中精細(xì)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子已經(jīng)得到了進(jìn)一步的發(fā)展和檢測(cè)，將其在體內(nèi)調(diào)節(jié)至正常水平可能成為一種預(yù)防和治療DR的方法。