蔡曉月，李 甜，趙英強(qiáng)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

緩慢性心律失常是由多種原因引起的心肌自律性受損或傳導(dǎo)功能障礙造成的以心率減慢為特征的心血管系統(tǒng)疾病，臨床較為常見(jiàn)，包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、各種傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、各種逸搏等[1-2]。緩慢性心律失常的病因有很多，如冠心病、心肌病、風(fēng)濕性心臟病等器質(zhì)性心臟病的影響；藥物的影響，包括抗心律失常藥物、強(qiáng)心藥、鈣離子拮抗劑、精神類藥物等；醫(yī)源性因素，如心臟外科手術(shù)造成的損傷、導(dǎo)管射頻術(shù)后并發(fā)癥等；另外，特發(fā)性的傳導(dǎo)系統(tǒng)退化纖維化、迷走神經(jīng)興奮、電解質(zhì)紊亂等均可引起緩慢性心律失常的發(fā)生[3-4]。近年來(lái)，隨著人口老齡化加快，緩慢性心律失常發(fā)病率持續(xù)上升，學(xué)者們從組織結(jié)構(gòu)病變、神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)等方面對(duì)緩慢性心律失常的發(fā)生機(jī)制也有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，現(xiàn)綜述如下。

1 傳導(dǎo)系統(tǒng)退行性改變

隨著年齡的增長(zhǎng)，傳導(dǎo)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)非特異性的退行性纖維變性，其中竇房結(jié)表現(xiàn)更為明顯[5]，主要累及竇房結(jié)起搏細(xì)胞。在傳導(dǎo)系統(tǒng)中，正常功能的起搏細(xì)胞逐漸被纖維組織取代，數(shù)量直接減少，導(dǎo)致起搏功能逐漸減退，心率減慢[6]。

2 交感和副交感神經(jīng)功能紊亂

相關(guān)研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)的受體結(jié)合而影響心率，緩慢性心律失常的發(fā)生與自主神經(jīng)功能紊亂密切相關(guān)[7]。

2.1交感神經(jīng)抑制 心交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢可以釋放去甲腎上腺素(NE)，與心肌細(xì)胞膜上的β1-腎上腺素受體相結(jié)合后作用于G蛋白，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，導(dǎo)致環(huán)腺苷酸(cAMP)水平增加，cAMP作用于蛋白激酶A(PKA)后可磷酸化L型鈣通道、蛋白磷酸酶抑制劑-1、肌鈣蛋白I、肌球蛋白結(jié)合蛋白-C、受磷蛋白等多種心臟功能必需的蛋白質(zhì)，增加Ca2+內(nèi)流和肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的重?cái)z取，從而加快心率。因此，交感神經(jīng)興奮時(shí)，去甲腎上腺素釋放增多，鈣離子內(nèi)流增加，心率增快；交感神經(jīng)抑制時(shí)，去甲腎上腺素釋放增多，鈣離子內(nèi)流減少，心肌興奮傳導(dǎo)性抑制而心率減慢。

2.2迷走神經(jīng)興奮 心迷走神經(jīng)興奮后節(jié)后纖維末梢釋放乙酰膽堿，發(fā)揮與上述去甲腎上腺素相反的生物效應(yīng)，使心率減慢[8]。

3 心肌離子通道基因異常

心肌正常興奮傳導(dǎo)的必要條件是心肌細(xì)胞膜上的跨膜離子電流保持動(dòng)態(tài)平衡。研究表明，鈉、鉀、鈣等多種心臟離子通道基因缺陷或突變均可引起緩慢性心律失常[9]。

3.1鈉離子通道基因變異 電壓門(mén)控性鈉離子通道(SCNSA)是介導(dǎo)Na+內(nèi)流的跨膜通道，位于心肌細(xì)胞膜和浦肯野纖維膜上，SCNSA激活開(kāi)放，Na+快速流入細(xì)胞，觸發(fā)心肌動(dòng)作電位[10]。Nav1.5是心肌組織中鈉離子通道的亞型之一，SCN5A基因參與編碼了Nav1.5[11]，SCN5A 基因突變使鈉通道激活受限，細(xì)胞外鈉離子回流受阻，動(dòng)作電位傳導(dǎo)減慢，引起心率減慢[12]。目前已有研究證實(shí)SCN5A基因突變可引起長(zhǎng)QT間期綜合征、Lev-Lenegre綜合征、Brugada 綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等[13]。

3.2鈣離子通道基因變異 電壓門(mén)控性鈣離子通道(VGCCs) 介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+流動(dòng)，其中L型鈣通道和T型鈣通道兩種類型是心肌細(xì)胞膜去極化的重要離子通道，對(duì)心肌電傳導(dǎo)具有重要的調(diào)節(jié)作用[14]。

3.2.1L型鈣通道 L型鈣通道的激活可觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)貯存Ca2+釋放，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，形成心肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期，導(dǎo)致心肌興奮-收縮偶聯(lián)過(guò)程的發(fā)生，進(jìn)而影響心率。L型鈣通道可分為多個(gè)亞型，其中Cav1.2是與心臟疾病相關(guān)的重要通道蛋白，主要存在于心房和心室。Cav1.2基因突變或缺失會(huì)影響L型鈣通道功能，造成心動(dòng)過(guò)緩[15]。近年研究也發(fā)現(xiàn)，Cav1.3通道功能受損也可影響竇房結(jié)起搏功能，與心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生關(guān)系密切[16]。

3.2.2T型鈣通道 T型鈣通道廣泛存在于心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)中，在心肌的電傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用。T型鈣通道包括Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3三個(gè)亞型，其中，Cav3.1對(duì)心臟起搏和沖動(dòng)傳導(dǎo)起重要作用。研究表明，小鼠缺乏Cav3.1 的α亞基后，房室傳導(dǎo)明顯減慢，發(fā)生緩慢性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]?；蚪M分析顯示，先天性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯等疾病均與Cav3.1通道功能喪失有關(guān)[18]。

3.3超級(jí)化激活環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道 超級(jí)化激活環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道(HCNCCs)主要分布于起搏細(xì)胞中，與竇房結(jié)起搏障礙導(dǎo)致的心律失常密切相關(guān)。該通道目前有四種亞型(HCN1～4)，其中HCN4在竇房結(jié)中高表達(dá)，介導(dǎo)了起搏離子流If，有助于細(xì)胞靜息膜電位、突觸傳遞等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，在自律細(xì)胞的起搏調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵性作用[19]。同時(shí)HCN4與竇房結(jié)細(xì)胞舒張期自動(dòng)去極化密切相關(guān)，從而調(diào)控竇房結(jié)起搏、調(diào)節(jié)心率[20-21]。研究證明，調(diào)控HCN4蛋白的基因發(fā)生突變或異常，可引起竇房結(jié)功能障礙，導(dǎo)致家族性竇性心動(dòng)過(guò)緩[22]。

4 TRPM7

TRPM7是一種結(jié)構(gòu)蛋白，廣泛存在于機(jī)體組織中，具有離子通道結(jié)構(gòu)和功能，是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道，對(duì)Ca2+、Mg2+、Na+、K+等陽(yáng)離子具有通透性，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽(yáng)離子平衡，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。近年來(lái)，研究還發(fā)現(xiàn)TRPM7能夠維持心臟的自律性，TRPM7的缺失會(huì)損害竇房結(jié)細(xì)胞，降低心臟起搏功能，降低心率[23-24]。

5 縫隙連接蛋白Cx

縫隙連接蛋白Cx存在于心臟的工作心肌和特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)之間，屬于一種連接蛋白，哺乳動(dòng)物的這種連接蛋白主要表達(dá)3種: Cx43、Cx40、Cx45[25]。Knaao等[26]研究發(fā)現(xiàn)Cx40純合缺陷鼠出現(xiàn)一度房室傳導(dǎo)阻滯和QRS波增寬，提示竇房結(jié)、心房?jī)?nèi)和房室傳導(dǎo)受損。Simon等[27]研究也發(fā)現(xiàn)CX40基因缺陷的小鼠顯示室內(nèi)傳導(dǎo)受損，出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯。梁慶[28]提出縫隙連接蛋白降解會(huì)造成心臟傳導(dǎo)速率的下降，阻滯程度與Cx43的降解嚴(yán)重程度成正相關(guān)。Gutstein等[29]發(fā)現(xiàn)去除大鼠Cx43可導(dǎo)致心室傳導(dǎo)減慢甚至出現(xiàn)心律失常性猝死。

6 miRNAs

MicroRNA(miRNA)是一類調(diào)控基因，目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的miRNAs 有500多種，在心血管疾病方面是非常重要的調(diào)節(jié)因子，通過(guò)對(duì)靶基因mRNA進(jìn)行切割或抑制其翻譯而起到對(duì)mRNA的負(fù)反饋調(diào)控作用，幾乎參與了機(jī)體內(nèi)所有組織的發(fā)育與調(diào)控[30-32]。Han等[33]認(rèn)為miRNA水平紊亂見(jiàn)于迄今為止所有已知的疾病，提示miRNA已成為潛在的疾病發(fā)病機(jī)制。

研究證實(shí)，多種miRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的基因表達(dá)來(lái)參與電生理/離子通道的重構(gòu)，在心律失常過(guò)程中發(fā)揮作用[34]。Wang等[35]經(jīng)生物信息學(xué)分析后認(rèn)為，miR-1、miR-133、miR-208a等為潛在編碼心臟離子通道蛋白靶基因。部分miRNAs參與了心臟復(fù)極、心肌重構(gòu)和纖維化、心肌鈣活動(dòng)等網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，它們的異常表達(dá)可引發(fā)傳導(dǎo)阻滯，這些干預(yù)和調(diào)控miRNAs的表達(dá)水平有可能成為未來(lái)診治心律失常的新靶點(diǎn)。

7 亞細(xì)胞機(jī)制

在既往組織水平和細(xì)胞水平對(duì)心律失常認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，近年來(lái)學(xué)者們從亞細(xì)胞層面上挖掘其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)線粒體、細(xì)胞核、肌纖維膜、范素-蛋白酶體系等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)均與心律失常的發(fā)生有密切關(guān)系[36]，但是其針對(duì)緩慢性心律失常的相關(guān)研究尚少，未來(lái)可能成為研究緩慢性心律失常的機(jī)制的方向之一。

8 小 結(jié)

綜上所述，緩慢性心律失常發(fā)病機(jī)制研究在竇房結(jié)起搏細(xì)胞功能、神經(jīng)調(diào)節(jié)、離子通道基因等方面取得了很大的進(jìn)展。在組織器官水平，竇房結(jié)呈非特異性退行性纖維變性，正常起搏功能逐漸減退而發(fā)生緩慢性心律失常。神經(jīng)調(diào)節(jié)方面，自主神經(jīng)功能紊亂可導(dǎo)致心率減慢。SCN5A、Cav1.2、Cav1.3、Cav3.1、HCN4等是編碼心肌細(xì)胞膜表面離子通道的基因，一些先天性或家族性心動(dòng)過(guò)緩與這些基因的缺陷或突變密切相關(guān)。TRPM7是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道，它的缺失會(huì)損害竇房結(jié)細(xì)胞，降低心臟起搏功能?？p隙連接蛋白Cx是哺乳動(dòng)物的工作心肌和特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)的連接蛋白，其降解會(huì)造成心臟傳導(dǎo)速率的下降。miRNA和線粒體、肌纖維膜、范素-蛋白酶體系、細(xì)胞核等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)也均與心律失常的發(fā)生有密切關(guān)系，但目前的相關(guān)研究相對(duì)較少，未來(lái)的研究可從相關(guān)蛋白及基因的表達(dá)、亞細(xì)胞水平等方面對(duì)緩慢性心律失常的機(jī)制進(jìn)行研究驗(yàn)證，為緩慢性心律失常的臨床治療提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。