朱秋民 徐 岷

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江 212001

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開(kāi)細(xì)胞分裂、增殖，當(dāng)該過(guò)程失去控制時(shí)，F(xiàn)AM83 家族基因廣泛參與其中。FAM83 家族基因成員有致癌性，在多種腫瘤中表達(dá)水平顯著升高。FAM83A 即序列相似性為83 的家族成員A 基因，又稱BJ-TSA-9[1]，位于8q24 染色體上，是一種蛋白編碼基因，含功能有待明確的結(jié)構(gòu)域1669[2]，被鑒定為一個(gè)潛在腫瘤基因，通過(guò)研究證實(shí)，F(xiàn)AM83A在肺癌[3]、肝癌[4]、胰腺癌[5]、乳腺癌[6]等多種惡性腫瘤高表達(dá)，與腫瘤增殖、遷移、侵襲、耐藥性及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等相關(guān)[7-11]。因此，F(xiàn)AM83A 與惡性腫瘤有著密切聯(lián)系，本文針對(duì)FAM83A 在不同惡性腫瘤研究進(jìn)行綜述。

1 FAM83A 與惡性腫瘤

1.1 FAM83A 與肺癌

肺癌是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。與肺癌有關(guān)的研究表明，F(xiàn)AM83A是一種新型轉(zhuǎn)化癌基因，是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的標(biāo)志物和潛在的新治療靶點(diǎn)，與其預(yù)后不良相關(guān)[12]。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 在多種肺癌細(xì)胞株系中過(guò)表達(dá)[7]，呈胞漿狀染色。另外，一組362 例患者的隊(duì)列中采用qPCR 分析發(fā)現(xiàn)，在90%的患者腫瘤組織中FAM83A 表達(dá)量高達(dá)非腫瘤組織的10 000 倍[13]。FAM83A 參與肺癌不依賴錨定生長(zhǎng)、增殖、遷移、侵襲、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種生物學(xué)功能[10]，參與調(diào)節(jié)RAS/RAF/MEK/ERK 和PI3K/AKT/mTOR 等信號(hào)通路[7,14]。Cai 等[3]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 高表達(dá)與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)相關(guān)，起到EGFR/RAS 信號(hào)傳導(dǎo)的中介作用，肺癌組織學(xué)亞型中，F(xiàn)AM83A 效應(yīng)量在FAM83 中最高，F(xiàn)AM83A 激活因突變驅(qū)動(dòng)而異，可能是EGFR 通路的關(guān)鍵調(diào)控因子、突變特異性治療靶點(diǎn)。

有研究發(fā)現(xiàn)，ZKSCAN1 作為circRNA 靶向miR-330-5p 調(diào)控FAM83A 表達(dá)和MAPK 信號(hào)通路失活，可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展[15]。miR-1 作為抑癌基因抑制FAM83A 表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)EGFR/膽堿磷脂代謝通路，抑制肺癌發(fā)展[16]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA FAM83A-AS1是FAM83A 的反義基因[8]，F(xiàn)AM83A是FAM83A-AS1的近靶向差異表達(dá)mRNA，過(guò)表達(dá)FAM83A-AS1 增加了FAM38A 蛋白水平，誘導(dǎo)細(xì)胞FAM83A 下游的磷酸化，增強(qiáng)Wnt 信號(hào)通路活性，抑制Hippo 信號(hào)通路激活，促進(jìn)肺腺癌增殖、遷移和侵襲[17]。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 與吸煙密切相關(guān)[18]，肺腺癌RNA 測(cè)序分析顯示吸煙和不吸煙患者基因表達(dá)譜不同[19]，吸煙可誘導(dǎo)FAM83A 基因表達(dá)[13]。肺腺癌中高表達(dá)的FAM83A 富集于RNA 降解、p53 信號(hào)通路、黏附灶和細(xì)胞周期[19]。此外，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在肺癌中起關(guān)鍵作用，肺癌存活率與B 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)水平呈負(fù)相關(guān)，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后生物標(biāo)志物[19]，F(xiàn)AM83A 可調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)劑反應(yīng)，是改善肺腺癌預(yù)后新靶點(diǎn)及診治一條新思路。

1.2 FAM83A 與肝癌

原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，多認(rèn)為其發(fā)病是多因素、多步驟綜合所致。與正常肝臟細(xì)胞比較，原發(fā)性肝癌組織FAM83A 的mRNA 和蛋白水平明顯上調(diào)。miRNA-34c-5p 作為抑癌基因[4]，通過(guò)與FAM83A 3’非翻譯區(qū)結(jié)合靶向負(fù)調(diào)控，降低肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力。FAM83A 過(guò)表達(dá)可促進(jìn)肝癌細(xì)胞遷移和侵襲，并抑制索拉非尼敏感性，此外，NOP58 是一種可以直接與RNA 結(jié)合的蛋白，已證實(shí)與癌癥進(jìn)展有關(guān)。NOP58 可與FAM83A-AS1 相互作用[20]，增強(qiáng)FAM83A穩(wěn)定性，促進(jìn)肝癌進(jìn)展。也有研究表明，F(xiàn)AM83A 激活c-JUN/PI3K/Akt 通路[21]，誘導(dǎo)表達(dá)，通過(guò)正反饋增加下游c-JUN 蛋白和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白水平，加速肝癌遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，這為肝癌診斷、治療提供新思路。

1.3 FAM83A 與胰腺癌

胰腺癌是惡性程度高、癥狀隱匿的惡性腫瘤。FAM83A 在胰腺癌中顯著過(guò)表達(dá)[22]，且與患者生存期相關(guān)[5]。FAM83A 拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn)[24]，F(xiàn)AM83A在37.3%的胰腺癌樣本中擴(kuò)增，且其mRNA 表達(dá)與FAM83A 拷貝數(shù)變異顯著相關(guān)，同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，SP+細(xì)胞是一種可表現(xiàn)耐藥性且有癌癥干細(xì)胞樣特性的細(xì)胞亞群，過(guò)表達(dá)FAM83A 顯著促進(jìn)SP+細(xì)胞比例增加，激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 和Wnt/β-catenin 信號(hào)等特征明確的癌癥干細(xì)胞相關(guān)通路。沉默F(xiàn)AM83A 可顯著降低癌癥干細(xì)胞樣特性和致瘤性，并顯著增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，這為增強(qiáng)胰腺癌化療效果提供新思路。

超過(guò)95%的胰腺導(dǎo)管腺癌是由KRAS 基因突變驅(qū)動(dòng)，直接針對(duì)突變RAS 治療策略現(xiàn)已證實(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)，但KRAS 能激活RAF/MEK/ERK 和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)。有研究證實(shí)，F(xiàn)AM83A 是MAPK 和PI3K 信號(hào)通路的正調(diào)控因子，其可維持MEK/ERK 信號(hào)，再由MEK/ERK 激活的AP-1 轉(zhuǎn)錄因子JUNB 和FOSB 介導(dǎo)正反饋回路驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管腺癌的致瘤性[5]，這為胰腺癌繞KRAS 靶向治療提供了新途徑。另有研究發(fā)現(xiàn)[25]，TSPAN1 是一種新型巨噬/自噬陽(yáng)性調(diào)節(jié)因子，通過(guò)兩個(gè)保守LIR 基序直接與LC3 結(jié)合并在胰腺癌中表達(dá)上調(diào)，能促進(jìn)自噬通量，通過(guò)miR-454-FAM83ATSPAN1 軸介導(dǎo)Wnt-CTNNB1 信號(hào)與胰腺癌自噬結(jié)合，縮短胰腺癌患者生存期。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，miR-454 是抑癌基因，TSPAN1 和FAM83A 都是miR-454的直接靶標(biāo)，miR454 通過(guò)靶向TSPAN1 減弱自噬通量，并通過(guò)靶向FAM83A 抑制Wnt-CTNNB1 通路，miR-454-TSPAN1和miR-454-FAM83A 軸在胰腺癌細(xì)胞增殖中起到協(xié)同作用。因此miR-454-FAM83ATSPAN1 軸是有價(jià)值的胰腺癌治療靶點(diǎn)。

1.4 FAM83A 與乳腺癌

乳腺癌是乳腺上皮細(xì)胞在致癌因子作用下發(fā)生癌變的惡性腫瘤，但治療效果有限，易出現(xiàn)耐藥，且預(yù)后差。其分子分型主要分為luminalA、luminalB、三陰型、HER2 陽(yáng)性乳腺癌。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)[26]，F(xiàn)AM83A 在乳腺癌中上調(diào)并顯著過(guò)表達(dá)。正常組織中，F(xiàn)AM83A免疫組織化學(xué)染色基本為陰性，而惡性乳腺癌切片大部分顯示強(qiáng)烈胞漿染色。此外，F(xiàn)AM83A 表達(dá)水平高的乳腺癌患者生存率低，通過(guò)研究證實(shí)乳腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)FAM83A基因拷貝數(shù)擴(kuò)增、組織受損，增殖和侵襲增加，使EGFR-酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥能力[9]。在HMT-3522 系列中，F(xiàn)AM83A 水平與惡性腫瘤進(jìn)展程度相關(guān)，在S1 細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到，S1 細(xì)胞中過(guò)表達(dá)FAM83A 使其基底極性消失，并導(dǎo)致其在3D 層粘連蛋白凝膠中的生長(zhǎng)紊亂[9]。在T4-2 細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)的FAM83A 可以使其對(duì)AG1478（EGFR 抑制劑）介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)具有抗性。另外，F(xiàn)AM83A 位于EGFR/PI3K下游和MEK 上游，F(xiàn)AM83A 可與c-RAF 和PI3K p85相互作用并導(dǎo)致其磷酸化，促進(jìn)致瘤性，激活下游EGFR 信號(hào)的分子，可促進(jìn)耐藥性，因此靶向FAM83A對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑耐藥的乳腺癌患者有益，還可能增加EGFR-酪氨酸激酶抑制劑的療效。

關(guān)于FAM83A 在乳腺癌耐藥中的作用，有研究證實(shí)[11]，F(xiàn)AM83A 表達(dá)升高與曲妥珠單抗耐藥存在關(guān)聯(lián)，在曲妥珠單抗耐藥的HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中，F(xiàn)AM83A蛋白整體水平高表達(dá)，導(dǎo)致FAM83A 磷酸化水平增加。敲減FAM83A 可抑制HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，提高凋亡標(biāo)志物水平，并抑制PI3K 信號(hào)通路。HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中FAM83A 未知功能1669 域存在一個(gè)V142D 錯(cuò)義突變參與類(lèi)似信號(hào)傳遞，且HER2 優(yōu)先與ErbB3 配對(duì)，HER2 陽(yáng)性乳腺癌中，F(xiàn)AM83A 信號(hào)通路會(huì)向PI3K/Akt 通路轉(zhuǎn)移。無(wú)論曲妥珠單抗的敏感性如何，F(xiàn)AM83A 的減少能抑制HER2 陽(yáng)性乳腺癌生長(zhǎng)，使其成為一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。在三陰型乳腺癌中研究顯示，miR-613 可以直接與FAM83A 的3’非翻譯區(qū)結(jié)合，介導(dǎo)腫瘤抑制，與FAM83A 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，抑制三陰型乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、耐藥和干細(xì)胞樣表型，而miR-613 在乳腺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)明顯下調(diào)，因此缺失miR-613 對(duì)三陰型乳腺癌至關(guān)重要，而恢復(fù)其表達(dá)是治療三陰型乳腺癌的一種潛在途徑[11]。

有研究通過(guò)定量蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 可以增加抗藥細(xì)胞中siRNA 靶向曲妥珠單抗敏感性，提供靶點(diǎn)治療HER2[27]。此外，Liu 等[6]通過(guò)使用基因文庫(kù)和PCR 確定FAM83A 為乳腺癌標(biāo)記基因，并開(kāi)發(fā)了一種新快速嵌套PCR 方法，用于檢測(cè)乳腺癌患者血液中的循環(huán)癌細(xì)胞，加快檢測(cè)效率，而與NPY1R、KRT19等標(biāo)志物共同檢測(cè)可進(jìn)一步提高檢出率，F(xiàn)AM83A 可顯著提高乳腺癌陽(yáng)性檢出率，為乳腺癌診治提供思路。

1.5 FAM83A 與其他腫瘤

Rong 等[28]在宮頸癌中通過(guò)沉默F(xiàn)AM83A 后評(píng)估顯示，細(xì)胞增殖受到顯著抑制，細(xì)胞周期S 期阻滯。FAM83A 作為宮頸癌潛在生物標(biāo)志物，由上游的miR-206 負(fù)調(diào)節(jié)，能通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 通路促進(jìn)宮頸癌進(jìn)展。FAM83A 也可能是人乳頭狀瘤病毒感染特異性生物標(biāo)志物之一[29]。但也有研究發(fā)現(xiàn)FAM83A 調(diào)節(jié)整聯(lián)蛋白在宮頸癌中發(fā)揮抑癌作用，因此FAM83A 在宮頸癌可能發(fā)揮了“雙刃劍”作用[30]。FAM83A 在高度惡性卵巢癌患者體外驗(yàn)證研究表明，高FAM83A 和MYO18B甲基化與無(wú)應(yīng)答患者相關(guān)，F(xiàn)AM83A 表達(dá)可能影響卵巢癌預(yù)后，因此考慮FAM83A 為卵巢癌預(yù)后相關(guān)指標(biāo)[31]。

2 展望

綜上所述，F(xiàn)AM83A 在人體惡性腫瘤中普遍高表達(dá)，并且在增殖、遷移、侵襲、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、耐藥中普遍發(fā)揮促癌作用。這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)FAM83A作為腫瘤標(biāo)志物及其在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制有著重要意義，目前研究認(rèn)為多種微RNA 能夠作為抑癌基因，而circRNA 或長(zhǎng)鏈非編碼RNA 為其上游，直接或間接靶向FAM83A 形成軸作用于信號(hào)通路，抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展，但具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。相信隨著科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，F(xiàn)AM83A 在惡性腫瘤中的應(yīng)用能從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，在腫瘤三級(jí)預(yù)防中發(fā)揮更為廣闊的作用。