唐 程，樸春麗，王 麗，陳 爍

（1.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117；2.廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院<福田>，廣東 深圳 518034）

隨著現(xiàn)代化進程加快，以糖尿病為首的多種代謝性疾病的發(fā)生率和死亡率也隨之增加，并逐漸成為影響全國乃至全球的公共衛(wèi)生問題。目前世界范圍內(nèi)有近2.8 億的糖尿病前期人群，預計到2025 年這一數(shù)字將增長至3.96 億[1]。據(jù)2017 年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病患者數(shù)量已超過1.14億，位于全球之首[2]，糖尿病前期的患病率更是高達35.7%，中國目前已成為糖尿病流行大國[3]。

1 糖尿病前期中西醫(yī)研究概述

糖尿病前期（PDM）是指尚未達到糖尿病診斷標準，介于正常糖耐量與糖尿病之間的血糖異常狀態(tài)，這一狀態(tài)包括空腹血糖受損（IFG）以及糖耐量異常（IGT）兩種類型[4]。關(guān)于糖尿病前期的治療，西醫(yī)以口服降糖藥為主，中醫(yī)則從治未病、臟腑辨證等角度出發(fā)，以口服中藥為主，輔以中醫(yī)特色非藥物療法，針對疾病的不同階段辨證施治，精準治療。西醫(yī)認為，糖代謝異常發(fā)生的原因主要在于胰島素抵抗以及胰島素分泌功能發(fā)生異常，但二者在機制上則略有不同，IFG 在糖負荷后早期胰島素分泌功能尚未出現(xiàn)問題，多以空腹血糖異常較為多見。IGT 則與外周胰島素抵抗有著密切聯(lián)系，在糖負荷狀態(tài)下，早期胰島素分泌功能減退，常出現(xiàn)餐后血糖異常[5]。除此之外，糖尿病患者的諸多炎癥指標均可能存在異常并直接導致糖脂代謝紊亂，從而引起胰島素抵抗[6]。中醫(yī)認為，“有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名為脾癉，……此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”（《素問·奇病論》）。先天稟賦不足、后天飲食不節(jié)、情志失調(diào)導致脾虛失運、內(nèi)熱自生是本病的基本病因病機。在傳統(tǒng)醫(yī)學領(lǐng)域，糖尿病前期這一疾病尚無專屬病名，根據(jù)其癥狀、發(fā)展規(guī)律與疾病特點通常將其歸為“脾癉”“食郁”范疇。仝小林院士認為脾癉的核心病機在于“中滿內(nèi)熱”[7]，多食肥膩甘美之品日久可導致脾虛不運、痰濕內(nèi)阻、六郁和經(jīng)絡(luò)阻滯，痰濕內(nèi)阻和痰瘀互結(jié)是糖尿病前期發(fā)生和發(fā)展的重要病機[8]?！妒備洝吩疲骸捌D，其證口甘，久而弗治，轉(zhuǎn)為消渴”。進一步描述了在發(fā)展為消渴之前，病人以口中發(fā)甜為主要表現(xiàn)，得不到及時、針對性的治療，日久轉(zhuǎn)為消渴。

2 糖尿病前期生活方式干預療效

隨著生活節(jié)奏的加快，快餐飲食、加班熬夜、精神壓力大等亞健康生活常態(tài)使當代年輕人的一系列指標出現(xiàn)異常，高血糖、高血脂、高尿酸、肥胖等常見代謝性疾病日益呈年輕化趨勢。糖尿病前期作為可逆階段，亟需引起當代中青年群體的高度重視?？刂骑嬍场⒓訌娺\動、積極減重等一系列生活方式的改變是延緩糖尿病前期轉(zhuǎn)化為糖尿病最簡單、最有效的方法。

一項為期18 個月針對阿拉伯成年人的干預研究顯示，經(jīng)過強化干預后糖尿病前期逆轉(zhuǎn)率達到52.1%，遠高于一般生活方式干預的30.6%，這表明有針對性的調(diào)整生活方式對糖尿病前期的逆轉(zhuǎn)具有一定效果[9]。朱小伶[10]對糖尿病前期人群進行隨訪調(diào)查，結(jié)果顯示采用生活方式干預對藥物治療效果可起到輔助作用，進一步延緩向糖尿病轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)糖耐量異?；颊咄ㄟ^增加蔬菜的攝入，減少酒精和單糖的攝入，適當增加運動量、積極減重可有效降低糖尿病發(fā)生風險[11]。飲食習慣、吸煙、飲酒、運動、睡眠等生活方式與健康具有明確相關(guān)性，提示有效的生活方式干預可維持和改善糖尿病前期人群的生活質(zhì)量[12]。

3 西醫(yī)治療

糖尿病前期治療的一線用藥主要為雙胍類、α-糖苷酶抑制劑，其代表藥二甲雙胍和阿卡波糖在長期應(yīng)用中已被證實具有較高安全性[13]。與此同時，二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、鹽酸小檗堿等也被證實對于PDM 向糖尿病的轉(zhuǎn)化過程中具有延緩作用。

3.1 二甲雙胍 二甲雙胍不僅能夠減少肝葡萄糖吸收、改善胰島素抵抗，還可以通過改變腸道菌群從而維持和調(diào)節(jié)糖代謝平衡[14]。此外，二甲雙胍調(diào)節(jié)腸道菌群的機制還能起到間接促進GLP-1的分泌的作用[15]。2019 年ADA 糖尿病醫(yī)學診療標準再次推薦，二甲雙胍可作為預防糖尿病前期進展為2 型糖尿病的首選藥物[16]。HOSTALEK U 等[17]對686 例糖尿病前期患者進行了二甲雙胍對血糖影響的非介入性觀察研究，經(jīng)過12 周給藥，43%的受試者空腹血糖恢復至正常水平。

3.2 α-糖苷酶抑制劑 α-糖苷酶抑制劑的作用對于餐后血糖的降低方面較為突出。梁松等[18]采用阿卡波糖對76 例T2DM 患者發(fā)生糖耐量異常的一級親屬胰島素抵抗情況和胰島β 細胞功能進行研究后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療，該人群2 hPG、2hINS、HOMA-IR 明顯降低，HOMA-B 明顯升高。閆朝霞[19]發(fā)現(xiàn)，嚴格生活方式干預聯(lián)合口服阿卡波糖，對于血糖、血脂水平降低效果顯著，且在糖尿病的轉(zhuǎn)化率方面也有正向反饋。

3.3 DPP-4 抑制劑 DPP-4 抑制劑通過抑制DPP-4 活性，減緩GLP-1 的降解從而發(fā)揮降糖作用，這一類藥物相較于胰島素、胰島素促泌劑低血糖風險更低，且具有血糖波動小的優(yōu)勢。目前市面上有超過十種DPP-4 抑制劑，該類藥物無明顯胃腸道不良反應(yīng)，患者接受度高且對于體重影響小，近年來在2 型糖尿病的治療應(yīng)用廣泛[20]。李萍等[21]通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀可能在一定程度上改善胰島素抵抗，使胰島功能得到部分恢復，從而避免和延緩糖尿病前期向糖尿病的發(fā)展。

3.4 GLP-1 受體激動劑 GLP-1 類似物在促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌的同時還可以促進胰島β細胞的修復及再生，減少β 細胞的凋亡，具有降血糖、心血管獲益、調(diào)節(jié)免疫、減重等多靶點保護作用[22]。FERJAN S 等[23]針對26 名患有肥胖癥和多囊卵巢綜合征的女性，13 名NGT 以及13 名IGT 女性進行OGTT試驗并檢測其胰島素和GLP-1 水平，結(jié)果顯示GLP-1 反應(yīng)受損與多囊卵巢綜合征合并肥胖癥的糖尿病前期相關(guān)。

3.5 鹽酸小檗堿 鹽酸小檗堿的主要作用機制表現(xiàn)在抑制α-糖苷酶活性、抑制碳水化合物分解吸收、降低餐后血糖等，可起到與阿卡波糖相似的降糖效果。趙建強等[24]通過對黃連提取物小檗堿干預糖尿病前期人群的觀察和研究，發(fā)現(xiàn)患者口服小檗堿后多數(shù)有良好的降糖作用，糖調(diào)節(jié)受損逆轉(zhuǎn)為正常糖耐量的比率高達78.13%，且小檗堿降低餐后血糖尤為顯著，與此同時相較于阿卡波糖，腹脹、排氣等胃腸道不適癥狀明顯更低。

4 中醫(yī)治療

4.1 治未病理論防治糖尿病前期 《素問·四氣調(diào)神大論》中提出：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”?，F(xiàn)代研究表明，糖尿病具有一定的遺傳傾向及環(huán)境易感性，家族史、不良飲食習慣、缺乏運動人群發(fā)生糖尿病的概率更高。因此，對于飲食起居、精神情志的調(diào)攝就顯得尤為重要，這也是治未病理論中“未病先防”思想的重要體現(xiàn)[25]。由于糖尿病前期人群的相關(guān)臨床癥狀大多輕微、隱匿甚至尚未出現(xiàn)任何癥狀，因此針對該人群的干預，首要目標便是針對指標，積極逆轉(zhuǎn)已經(jīng)出現(xiàn)異常的血糖，盡可能延緩疾病的進展。曹春梅等[26]采用中醫(yī)治未病健康管理策略對糖尿病前期人群施以定期隨訪、辨證分型、中醫(yī)特色治療、健康管理等干預手段，結(jié)果顯示治未病健康管理組在血糖、發(fā)病率等方面均高于對照組，充分體現(xiàn)了“既病防變”這一中醫(yī)治未病理論的精髓。

4.2 態(tài)靶因果辨治方略

4.2.1 宏觀調(diào)“態(tài)”仝小林院士經(jīng)過多年臨床實踐，創(chuàng)造性的提出“態(tài)靶因果”辨治方略，并將從起始階段開始的糖尿病前期至終末階段的糖尿病并發(fā)癥期這一動態(tài)過程概括為“郁、熱、虛、損”四個階段[27]，糖尿病前期為“郁態(tài)”，郁久不化，不經(jīng)及時疏解，進一步發(fā)展為糖尿病早中期的“熱態(tài)”，熱邪壅滯不解耗氣傷陰則會進一步發(fā)展至中后期的“虛態(tài)”，虛久久病入絡(luò)，損傷絡(luò)脈最終到達“損態(tài)”。由此可見，從糖尿病前期這一起始階段開始重視“調(diào)態(tài)”，對于延緩疾病的發(fā)展，避免不良預后具有重要意義。

4.2.2 微觀打“靶”在調(diào)“態(tài)”的基礎(chǔ)上有的放矢的精準打“靶”對于患者癥狀的改善，指標的好轉(zhuǎn)，病理狀態(tài)的改變可起到積極的推動作用，“靶點”主要包括疾病靶、癥狀靶、指標靶[28]，隨著中藥藥理研究的不斷深入，單味藥、復方在疾病治療過程中所發(fā)揮的作用早已不再停留在理論階段，更多的細胞、分子層面的深入研究使諸如單味藥黃連、黃芩降糖，天麻、杜仲降壓，威靈仙、萆薢降尿酸得到了科學證實。目前針對于糖尿病前期的微觀“靶向”研究尚缺乏相關(guān)研究基礎(chǔ)的支撐，值得進一步深入探索。

4.3 臟腑辨證

4.3.1 從“脾”論治 脾為后天之本，氣血生化之源。脾為胃行其津液，脾失健運，完谷不化；氣機升降失常，濕熱內(nèi)生，發(fā)為脾癉[29]。過食肥甘、久坐少動影響脾之運化水谷、運化水液的功能，運化失司，痰、濁、瘀、熱等邪氣蘊結(jié)交織，得不到及時排出而化為毒，是誘發(fā)糖尿病前期的重要因素?！鹅`樞·本臟》中提到：“脾脆則善病消癉易傷”，則指出脾虛、脾不健運等脾的功能失調(diào)可進一步導致消渴的發(fā)生。故而從“脾”論治糖尿病前期，通過運脾、助脾、健脾等治療原則，可發(fā)揮良好的治療效果[30]。劉佳等[31]采用健脾益氣法作為治療原則，對糖尿病前期人群的相關(guān)癥狀以及血糖、糖化等指標進行干預，發(fā)現(xiàn)該治療法則可發(fā)揮良好作用。

4.3.2 從“肝”論治 肝為剛臟，主疏泄，可調(diào)達一身之氣，情志失調(diào)、喜怒無常，致肝氣郁滯，氣機升降失調(diào)，肝的疏泄功能失常引起“毒”的堆積以及絡(luò)脈阻滯導致致病之邪氣無法正常排出體外。樸春麗教授結(jié)合多年從“肝”論治糖尿病的臨床經(jīng)驗積累，基于“毒邪”理論確立的解毒通絡(luò)調(diào)肝方，經(jīng)過多年臨床實踐發(fā)現(xiàn)可有效改善T2DM 患者的炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗情況，尤其針對肥胖T2DM 患者效果顯著。該方調(diào)達氣機，解毒開郁，不僅防止糖尿病進一步發(fā)展，同樣適用于阻遏糖尿病前期的進展[32]。

4.4 氣血津液辨證

4.4.1 從“郁”論治“郁”是食、氣、火、痰、濕、血六郁與虛聯(lián)合作用的結(jié)果，這一階段的患者多以肥胖為普遍特征[33]，“六郁”相兼為病，以食郁為核心，由食郁而生氣滯、痰阻、水濕、內(nèi)熱等其他郁證表現(xiàn)，最后產(chǎn)生血郁；食郁、痰郁、濕郁和熱郁主要在中焦，而氣郁、血郁則影響全身[34]。除此之外，情志郁久不暢可致肝氣郁結(jié)，肝氣乘脾，肝脾失調(diào)，脾失健運生濕，濕郁化熱，五志過極化火，火熱偏盛則傷陰而致消渴，這也進一步體現(xiàn)了情志因素在消渴病發(fā)病中的重要作用。

4.4.2 從“虛”論治 《靈樞·五變》中有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”。體現(xiàn)了五臟功能虛損是消渴病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，其中由于腎為先天之本，脾為后天之本，腎主藏精，脾主運化，腎虛則先天稟賦不足，脾虛則氣血津液運行失常，故腎虛、脾虛是糖尿病前期的重要發(fā)病基礎(chǔ)[35]。

4.5 糾正偏頗體質(zhì) 《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標準將人群中的體質(zhì)類型分為包括氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)在內(nèi)的九種體質(zhì)類型[36]。多項研究支持在糖尿病前期這一群體中痰濕質(zhì)和氣虛質(zhì)這兩種類型較為常見，而氣虛、氣郁則是較常見的糖尿病前期誘發(fā)因素[37]。宋金嶺等[38]分析了120 例糖尿病前期人群的中醫(yī)體質(zhì)類型，結(jié)果顯示該樣本量中痰濕、濕熱、氣郁、陰虛等體質(zhì)類型占據(jù)較大比例。

4.6 其他療法

6.6.1 針灸治療 現(xiàn)代醫(yī)學研究不斷證實針灸對于改善胰島素抵抗、保護胰島β 細胞功能具有明確作用，同時對于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及IGR 有較好的臨床療效。史麗偉等[39]通過研究發(fā)現(xiàn)，采用針灸對于糖調(diào)節(jié)受損人群進行干預，選取穴位以特定穴尤其是五輸穴、背俞穴居多。蘇葦?shù)萚40]在基礎(chǔ)干預的同時采用電針及針刺耳中治療糖尿病前期，結(jié)果顯示經(jīng)過3 個月治療患者的空腹血糖水平得到了有效降低，明顯優(yōu)于對照組。

4.6.2 耳穴壓豆治療 陳琳等[41]探討在調(diào)整生活方式基礎(chǔ)上聯(lián)合耳穴壓豆療法對于糖尿病前期人群的預防效果，發(fā)現(xiàn)在這一手段的干預下，糖尿病期人群的血糖及血脂水平得到了有效改善。吳春紅等[42]以糖尿病前期人群為對象，以健康教育管理干預為基礎(chǔ)，對照組加用耳穴壓豆治療，結(jié)果顯示以胃區(qū)、內(nèi)分泌區(qū)、三焦區(qū)、胰腺區(qū)為主進行耳穴壓豆治療可有效改善患者胰島素抵抗和糖耐量異常情況。

4.6.3 中成藥治療 蔡靜等[43]以糖尿病前期人群作為觀察對象，在一般生活方式干預基礎(chǔ)上加用津力達顆粒，結(jié)果顯示服用津力達顆粒的受試者其糖代謝紊亂情況及胰島素敏感性均得到了糾正和改善。一項關(guān)于天芪降糖膠囊對于糖尿病前期療效的Meta 分析共檢索了相關(guān)文獻500 余篇，結(jié)果顯示該藥可延緩糖尿病前期患者轉(zhuǎn)化為糖尿病[44]。

5 小結(jié)

雖然西藥可以通過多種途徑發(fā)揮降糖作用，但其作用靶點相對單一，且在代謝過程中所產(chǎn)生的肝腎負擔及臨床不良反應(yīng)使不少尚處于疾病初期，對于疾病缺乏重視的患者心有所忌，從而延誤治療的最佳時機。中醫(yī)藥對于糖尿病前期的干預和治療有著相對完善的理論體系，近年來對于中藥復方及單味藥的深入研究也不斷證實具有降糖、保護胰島β 功能、延緩胰島β細胞衰竭的作用，且中醫(yī)藥具有作用靶點廣泛、療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。近年來關(guān)于聯(lián)合針灸、理療等手段治療糖尿病前期不斷被證實具有協(xié)同增效作用，患者接受度高、依從性好等優(yōu)勢逐漸顯露，隨著指南的不斷完善，關(guān)于糖尿病一級預防的路徑和標準日益成熟、規(guī)范，為中醫(yī)藥手段防治糖尿病提供了更加豐厚的基礎(chǔ)。

與此同時，中醫(yī)藥的國際影響力雖逐年攀升，但距離引領(lǐng)國際用藥趨勢仍有較大距離，中醫(yī)在糖尿病前期的治療中具有豐厚的潛藏價值，需要當代中醫(yī)人在繼承傳統(tǒng)醫(yī)學理論精華的同時積極發(fā)揮創(chuàng)新能動性，打破原有格局，沖破瓶頸，拓寬道路，推動現(xiàn)代藥理學研究成果回歸于臨床，探索和發(fā)掘中醫(yī)中藥治療手段在治未病領(lǐng)域尤其是在糖尿病的防、控中發(fā)揮更加強有力的作用。