王郁楊 周娜 劉棟 張曉春

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019,COVID-19）流行病的蔓延，極大地影響了常規(guī)醫(yī)療，也對肺癌早篩的進程產(chǎn)生了一定程度的影響。部分具有可疑肺癌早期癥狀的患者，為避免疫情防控下繁瑣的篩查流程，僅購買非處方藥物控制癥狀，延誤了肺癌的早期診療。鑒于此，需要更便捷、高效的肺癌早篩技術的支持。在這篇綜述中，我們重點討論了新型冠狀病毒肺炎疫情防控常態(tài)下肺癌高危人群篩查策略及技術的現(xiàn)狀和進展。

1 新型冠狀病毒肺炎疫情防控下有癥狀患者早篩策略

肺癌與疑似新型冠狀病毒肺炎患者的臨床表現(xiàn)有諸多相似之處，在排除新型冠狀病毒肺炎診斷的同時，不能忽視其罹患肺癌的可能，高危人群的院內(nèi)篩查是必要的。

1.1 新型冠狀病毒肺炎患者臨床表現(xiàn) 不同地區(qū)新型冠狀病毒肺炎的癥狀大同小異，發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶和呼吸困難是常見表現(xiàn)。國內(nèi)的一項回顧性研究中[1]，141例COVID-19患者中發(fā)熱（＞37.5 °C）139例 （98.58%）、咳嗽106例（75.18%）、頭痛11例（7.80%）、咳痰41例（29.08%）、胸悶93例（65.96%）、呼吸道以外癥狀主要有腹瀉等4例（2.84%）。武漢金銀灘醫(yī)院99例患者中[2]，發(fā)熱82例（82.83%），咳嗽81例（81.82%），呼吸困難31例（31.31%）。分析中國大陸30個省、自治區(qū)、直轄市的552家醫(yī)院中1,099例新型冠狀病毒肺炎患者的數(shù)據(jù)[3]也提示發(fā)熱與咳嗽是最常見癥狀，其中入院時發(fā)熱占比43.8%，住院時發(fā)熱占比88.7%，咳嗽占比67.8%。

1.2 肺癌患者臨床表現(xiàn) 中央型肺癌的最常見癥狀是咳嗽、咯血、胸悶，腫瘤壓迫位置不同也會造成聲音嘶啞和呼吸困難。周圍型肺癌根據(jù)腫瘤大小、位置、病理類型、分期等的不同也會表現(xiàn)出不同癥狀，包括肺內(nèi)、肺外轉(zhuǎn)移以及全身癥狀。一項問卷調(diào)查[4]分析了在6個月或12個月內(nèi)經(jīng)歷單個或多個呼吸警報癥狀與肺癌診斷之間的關系，最終發(fā)現(xiàn)與肺癌明確相關的癥狀包括持續(xù)4周以上的咳嗽、食欲減退、呼吸困難或聲音嘶啞。然而，另一項研究[5]顯示咳嗽、咳痰、呼吸困難和一般癥狀（食欲減退、乏力、體重減輕）對肺癌的預測值很低（0.4%-1.1%）。新型冠狀病毒肺炎和肺癌的臨床表現(xiàn)均無特異性，且兩者呼吸道癥狀有一定程度相似，在疫情防控常態(tài)化下，盡早就醫(yī)鑒別極為必要。

1.3 疫情防控下篩查管理

1.3.1 嚴格的分級診療 癥狀輕微、疑有新型冠狀病毒肺炎或新發(fā)腫瘤的患者，應先到當?shù)蒯t(yī)院進行相關檢查（新型冠狀病毒核酸檢測、影像學、細胞學、血液學等）明確診斷，診斷明確且有條件治療者可在初診醫(yī)院進行規(guī)范治療；限于技術條件無法明確診斷或是病情嚴重者可以由初診醫(yī)院請上級醫(yī)院線上會診，或提前預約至上級醫(yī)院就診。攜帶必要的初診醫(yī)院檢驗檢查結果、診療介紹等按約定就診，避免人力、物力、財力的浪費。

1.3.2 有序的門診管理 門診管理人員需按預約時間、就診時間引導患者至規(guī)定區(qū)域等待就診；嚴格限制就診患者間的安全防護距離；力爭“一患一陪”并提醒患者及家屬全程佩戴口罩；增加導醫(yī)人數(shù)和指示標志，引導患者至正確的診室就診，減少不必要院內(nèi)走動；杜絕“加塞”現(xiàn)象，降低院內(nèi)等待時間。

2 新型冠狀病毒肺炎疫情防控下無癥狀人群早篩策略

以非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）為例，參考腫瘤原發(fā)灶-淋巴結-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期，將早期肺癌定義為可經(jīng)手術根治的原位癌及Ia期-IIb期（Tis-T3N0M0）的患者。早期肺癌中，很大一部分人群并無臨床表現(xiàn)，僅發(fā)生影像學改變或脫落細胞學中查到癌細胞。因此，對無癥狀肺癌高危人群的早篩工作尤為重要。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南將肺癌高危人群定義為：年齡＞40歲，至少合并以下一項危險因素者：①吸煙史；②被動吸煙、環(huán)境油煙吸入史；③職業(yè)暴露史（石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）；④有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；⑤有慢性阻塞性肺疾病或彌漫性肺纖維化病史。中華醫(yī)學會提出中國肺癌高危人群篩查標準包括：年齡在45歲-70歲、有吸煙史、存在有毒有害物質(zhì)接觸史（相關職業(yè)史）、惡性腫瘤家族遺傳史的群體。應充分認識到年老體弱者在無癥狀高危人群中占比極大，疫情防控期間對此類人群的篩查工作應做出相應調(diào)整。

2.1 延遲活檢時間 因疫情管控，所有送檢組織與細胞標本都按照潛在感染樣本處理，應盡量避免新鮮標本進入病理科。疑似肺癌病例應綜合各檢查結果評估其患癌風險，慎重決定是否可以延遲活檢時間。并對延遲活檢者密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)進展及時處理。

2.2 延遲隨診時間 對于低風險肺小結節(jié)患者，減少不必要的有創(chuàng)檢查，延長復查周期。對于已規(guī)律隨訪一段時間且病灶穩(wěn)定者，疫情防控期間可以暫停復查。待疫情結束，對其繼續(xù)隨訪。若降低隨訪頻率和延長復查周期不會造成低風險小結節(jié)患者罹患肺癌的漏診、誤診，可以考慮將此策略推廣，以減少醫(yī)療資源浪費、減輕就醫(yī)負擔及減緩患癌焦慮。

2.3 社區(qū)篩選高危人群 疫情防控常態(tài)下，社區(qū)的第一步普篩工作對控制人員流動（特別是院內(nèi)）尤為重要。以問卷調(diào)查的形式，在社區(qū)內(nèi)篩選肺癌高危人群，確定需醫(yī)院就診的人員并建立隨訪表將會大大提高肺癌早篩的效率。例如，云南省開展的一項癌癥早診早治工程[6]，利用肺癌高危人群評估模型對昆明市4個主城區(qū)36個街道辦事處165,337人進行問卷調(diào)查及肺癌風險評估，評估為高風險者進行低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）篩查，結果顯示此模型的敏感度為43.94%（116/264），特異度為77.10%（127,275/165,073），篩查組早診率為72.97%（54/74），明顯高于非篩查組的28.48%（43/151）。同時，街道辦事處及社區(qū)工作人員有必要進行定期的健康宣講，以提高居民防癌控癌意識。

3 肺癌早篩技術

3.1 影像學檢查 中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2020）以I類證據(jù)推薦高危人群進行低劑量CT（low-dose CT, LDCT）篩查，LDCT以常規(guī)CT六分之一的放射劑量即能達到常規(guī)CT對肺癌篩查的敏感性。早在2010年，美國肺癌篩查試驗（The National Lung Screening Trial, NLST）數(shù)據(jù)[7]顯示，在一組肺癌高危成年人中，隨機接受3次連續(xù)年度LDCT肺癌癌癥篩查檢查（基線、1年和2年）的肺癌死亡率降低了20%。一項國內(nèi)研究[8]分析比較了LDCT和常規(guī)CT圖像質(zhì)量和輻射劑量，兩組在圖像質(zhì)量及肺癌和肺小結節(jié)檢出率上差異明顯（P＜0.05），在輻射劑量上無明顯差異（P＞0.05）。作為肺癌早篩最重要手段，LDCT也存在缺陷：過度診斷、假陽性率高、費用高昂等。研究[9]顯示LDCT檢出肺癌的靈敏度為93.8%，但特異度僅為73.4%，性質(zhì)不明的肺小結節(jié)、肺結核或肺內(nèi)非特異性炎癥可能被誤判。對于LDCT可疑肺癌的患者，結合高分辨率CT、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PET）將提升早篩精準度。

3.2 血液檢測

3.2.1 腫瘤相關抗原 臨床常用于肺癌診斷與療效評價的血漿蛋白標志物包括癌胚抗原153、鱗狀細胞癌抗原、細胞角蛋白片段21-1、特異性神經(jīng)元烯醇酶和促胃泌素原釋放肽。一項研究[10]對肺癌高風險人群進行腫瘤抗原聯(lián)合檢測，診斷肺癌的特異度高達96%，但靈敏度僅為49%。需要注意，腫瘤相關抗原血漿穩(wěn)定性差且在早期肺癌中陽性率低[11]，不能作為單一的篩查手段，也不能忽略腫瘤相關抗原陰性者。

3.2.2 肺癌自身抗體 肺癌自身抗體針對肺癌抗原產(chǎn)生，其特異度高且出現(xiàn)于影像學檢出病灶前，適于肺癌早篩。一項臨床研究[12]評估了聯(lián)合檢測肺癌自身抗體p53、NYESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、HuD和MAGE A4對1,613例肺癌患者的診斷效能，靈敏度為41%，特異度為87%。另一項針對中國人群的研究[13]提出LDCT聯(lián)合自身抗體對早期肺癌的檢出率可達95%。肺癌自身抗體穩(wěn)定性好、半衰期長，檢測技術簡便易行，是對腫瘤相關抗原檢測很好的補充手段。

3.2.3 循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells, CTCs） CTCs是從腫瘤脫落并進入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細胞。最近的一項前瞻性、多中心研究[14]驗證了葉酸受體（folate receptor, FR）在肺癌組織中高表達，肺癌患者中FR+的CTCs（FR+CTCs）水平顯著高于良性肺疾病者，F(xiàn)R+CTCs用來鑒別良惡性肺結節(jié)的靈敏度為78.6%-82.7%、特異度為68.8%-78.4%。這都為CTCs在肺癌早篩的應用提供了理論支持。但外周血中的CTCs占比低，對檢測技術的靈敏度要求極高。

3.2.4 循環(huán)腫瘤細胞DNA 循環(huán)腫瘤細胞DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是一種廣譜腫瘤標志物，是凋亡或死亡腫瘤細胞DNA、活動期腫瘤細胞、CTCs的總和[15]，在腫瘤早期即出現(xiàn)。最近的一項研究[16]納入192例肺部占位性病變（136例惡性和56例良性），血漿ctDNA的總體敏感度為69%，特異度為96%，對比血清蛋白檢測（敏感度為51%，特異度為83%）有顯著提高；聯(lián)合ctDNA突變和血漿生物標志物將靈敏度和特異度分別提高到80%和99%。ctDNA檢測未能廣泛應用的主要原因有以下幾點：①突變類型無法明確指示腫瘤類型；②肺癌異質(zhì)性大、突變譜廣，測序基因難以選擇；③ctDNA的血漿濃度與腫瘤負荷相關，I期肺癌中靈敏度只有50%，測序深度需加強[17]；④檢測成本高。

3.2.5 DNA甲基化水平 一項研究[18]表明矮小同源盒基因（short stature homeobox protein 2,SHOX2）超甲基化有望成為診斷肺癌的標志物之一，其鑒別肺癌與肺良性疾病的靈敏度為68%，特異度為95%。此研究標本取材于肺癌組織，早期肺癌痰液標本及血液中SHOX2超甲基化水平低于腫瘤組織，這對敏感性提出了極高的要求。此研究也提示我們關注基因甲基化水平在肺癌診斷中的價值。

3.2.6 微小RNA分子（microRNA, miRNA） miRNA廣泛參與肺癌進程，一項研究[19]認為miRNA-146b、miRNA-205、miRNA-29c和miRNA-30b對NSCLC具有出色的診斷能力［受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.99，準確度為95.00%］，且相對于鱗狀細胞癌（AUC為0.93，靈敏度為90.32%）對腺癌（AUC為0.98，靈敏度為99.10%）具有相對更高的預測能力和敏感性。之前的一項研究[20]還發(fā)現(xiàn)miRNA和腫瘤組織類型相關，可以通過血清中has-miRNA-025的表達水平區(qū)分肺腺癌與肺鱗癌，準確率達100%，可以彌補ctDNA對腫瘤類型診斷不清的劣勢[21]。然而，需要注意的是，miRNA也在肺癌相關炎性疾病、肺纖維化或其他癌癥中發(fā)生變化。目前，檢測miRNA仍缺少標準化的分析參數(shù)、臨床生物學信息和所有合并癥的數(shù)據(jù)庫，因此無法保證診斷早期肺癌的特異性。

3.3 遺傳易感基因 一項研究[22]對29,266例正常人和56,450例肺癌患者進行全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）分析，篩選出10個肺癌遺傳易感基因。其中，4個基因與肺癌（所有類型）相關，6個基因與肺腺癌相關，突顯了肺癌組織學亞型在遺傳易感性上的顯著異質(zhì)性。對普通人群進行遺傳易感基因篩查，可以在早診的同時兼顧早防，實現(xiàn)更加精準的個體化早防早診早治。當然，這些新的肺癌易感基因在肺癌篩查中的價值尚待證實，其昂貴的檢查費用也是目前無法普及的主要原因。

3.4 痰液篩查 痰脫落細胞學檢查是肺癌早篩的重要手段，從細胞形態(tài)學識別上發(fā)現(xiàn)早期肺癌，聯(lián)合熒光原位雜交技術（fluorescencein situhybridization, FISH）提高檢出率。一項研究[23]通過FISH檢測痰標本中的染色體變化（缺失或擴增），其靈敏度為85.5%［95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）：76.1%-92.3%］，特異度為69%（95%CI:49.2%-84.7%），準確度為81.3%（95%CI: 72.8%-88.0%），陽性和陰性預測值分別為88.8%和62.5%。雖然FISH提高了肺癌早篩的敏感性，但提升程度有限，期待未來有新的前瞻性研究來評估FISH檢測用于肺癌早篩的臨床價值。

3.5 支氣管鏡篩查 對于可疑中央型肺癌、反復血痰但其他檢測陰性的患者可以酌情選擇支氣管鏡輔助篩查。目前的自熒光支氣管鏡（auto fluorescence bronchoscopy, AFB）聯(lián)合熒光共聚焦顯微鏡（fibered confocal fluorescence microscopy,FCFM）能更準確地觀察到支氣管壁形態(tài)結構，發(fā)現(xiàn)原位癌或癌前病變，必要時進行直視下活檢。

3.6 大數(shù)據(jù)平臺及風險評估模型

3.6.1 蛋白組癌癥早篩平臺 腫瘤細胞在無限增殖的過程中可以表達出幾百上千萬拷貝的相關腫瘤蛋白，對肺癌樣本中腫瘤蛋白進行檢測及定量分析，建立蛋白組庫，與健康人群的蛋白組相比較，篩選出有差別的蛋白質(zhì)以指導肺癌的診斷。最近一項研究[24]借助Q-Exactive質(zhì)譜儀，比較健康人和卵巢癌患者的子宮液囊泡中約3,000種蛋白，篩選并驗證卵巢癌特異蛋白質(zhì)組（靈敏度為70%，特異度為76.2%）。相較腫瘤基因組，腫瘤蛋白質(zhì)組出現(xiàn)時間更早、拷貝數(shù)量更多，且靈敏度明顯優(yōu)于基因檢測。但目前針對肺癌的蛋白質(zhì)組平臺仍顯單薄，尚需完善。

3.6.2 惡性風險評估模型 針對中國肺癌高風險人群進行的一項大樣本、多中心研究[25]，將腫瘤相關抗原與臨床信息相結合構建肺癌風險模型，對早期肺癌有良好的預測價值（AUC為0.915）。另有李運模型[26]將肺結節(jié)患者臨床特征及影像學特征作為獨立影響因素納入，對肺結節(jié)有很好的陽性預測率。惡性風險評估模型經(jīng)濟、便捷、客觀，但其在獨立因素的質(zhì)量控制上良莠不齊。另外，僅將臨床特征、影像學特征作為獨立因素制作模型也限制了診斷的精確性和普適性。

4 小結與展望

肺癌早篩以LDCT篩查為主要手段，高度可疑陽性的患者采用有創(chuàng)病理穿刺與無創(chuàng)PET、肺癌抗原及自身抗體檢測、細胞生物學檢查等提高靈敏度和特異度。目前新型冠狀病毒肺炎疫情防控常態(tài)化下，肺癌早篩應兼顧篩查技術的創(chuàng)新和篩查策略的調(diào)整。新型冠狀病毒肺炎與早期肺癌患者的臨床表現(xiàn)需要盡快鑒別，保證有癥狀人群及時就醫(yī)；同時，對于無癥狀肺癌高危人群的篩查工作也不能松懈，合理的社區(qū)健康宣講及初篩、優(yōu)化的院內(nèi)就診流程、綜合全面且互補的診斷方法應相互配合。新興的篩查手段如ctDNA、CTCs、miRNA、DNA甲基化水平、數(shù)據(jù)信息平臺等應進一步優(yōu)化檢測技術、規(guī)范技術標準、降低檢測成本。結合傳統(tǒng)的基礎檢測技術與新興的精準檢測技術，創(chuàng)建理想的肺癌早篩模式以期提高檢出率和早診率。在未來，通過互聯(lián)網(wǎng)對被篩查者的臨床資料、檢測結果進行跟蹤式管理，增加醫(yī)患互動，制定出更加精準、更加個體化的肺癌早防早診早治方案。