朱曉婷，黎明全，趙建軍

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，是目前公認(rèn)的危害人類健康且無(wú)特效治療藥物或治療方法的一種疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。目前我國(guó)已有600萬(wàn)以上的AD患者，據(jù)統(tǒng)計(jì)至2050 年我國(guó)將有2000 萬(wàn)AD 患者[1]，全球的AD 患者將達(dá)到1.5 億[2]。根據(jù)曾新穎2016 年調(diào)查結(jié)果表明，因該病起病隱匿且具有不可逆性，阿爾茨海默病已成為威脅我國(guó)國(guó)民的第5 大死因[3]。

阿爾茨海默病可歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中的“癡呆”“呆病”等范疇。中醫(yī)藥對(duì)癡呆有較為系統(tǒng)完善的認(rèn)識(shí)[4]。隋唐時(shí)始用“癡呆”病癥名，明·《景岳全書(shū)·雜證謨》一書(shū)對(duì)“癡呆癥”的臨床特征，進(jìn)行了較為系統(tǒng)而生動(dòng)的描述，原文曰：“癡呆證……言辭顛倒，舉動(dòng)不經(jīng)，或多汗，或善愁……?！迸c現(xiàn)代阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)極為相似[5]。

在病因的論述上，“腎精不足……故迷惑善忘也”“春脈者肝也，太過(guò)則令人善忘?！?，著重強(qiáng)調(diào)下焦肝腎的致病作用[6]，“健忘之病，本于心虛，血?dú)馑ド佟璠7]，闡釋了上交心的致病作用，“胃衰痰積于胸中……神明不清而成”[8]。論述了中焦脾胃的致病作用。諸多醫(yī)家及論著對(duì)“癡呆”的病因病機(jī)、辯證論治進(jìn)行了較為經(jīng)典的論述或歸納總結(jié)，認(rèn)為其發(fā)病與五臟六腑功能失調(diào)密切相關(guān)。故治療上，雖病位在腦，但常需“上下”同治[9]。

1 “上下交損，當(dāng)治其中”與腸道菌群理論的相關(guān)性

醫(yī)家葉天士基于經(jīng)典論著的學(xué)術(shù)思想進(jìn)行發(fā)微，提出“上下交損，當(dāng)治其中”的治療思想，該思想于諸多經(jīng)典著作中均有涉及[10]。大腸、小腸、五臟皆屬于胃，胃虛則俱病[11]。脾胃屬中焦，中焦如漚，化精微，泌糟粕與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的98.79%的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需要通過(guò)腸道細(xì)菌吸收，90.16%的體內(nèi)代謝垃圾與毒素需要通過(guò)腸道細(xì)菌排出的作用相吻合[12]。兩者位置相近，功能相似，因此在中醫(yī)學(xué)中，常通過(guò)中焦脾胃論述腸道菌群的功能特性[13]。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中通過(guò)調(diào)理中焦脾胃防治疾病的方法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過(guò)調(diào)整腸道微生物群落防治疾病的方法具有一致性?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“根于中者，命曰神機(jī)”，《脾胃論》云：“脾胃內(nèi)傷，百病由生”，醫(yī)家張景岳探病求源，在其著作《類經(jīng)·脾胃論》云：“脾胃為臟腑之本，故上至頭下至足，無(wú)所不及”[14]，《玉機(jī)真臟論》云：“脾不及，令人九竅不通”，《黃帝針經(jīng)·本輸》云：“手陽(yáng)明大腸、手太陽(yáng)小腸，皆屬足陽(yáng)明胃?！薄ＶT多經(jīng)典及醫(yī)家均指出了人體疾病的產(chǎn)生與發(fā)展與中焦脾胃功能失常密切相關(guān)[15]。

現(xiàn)代研究證實(shí)，腸道微生物群落是聯(lián)系人體諸多系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)[16]，腸道菌群的致病特點(diǎn)與中醫(yī)脾臟相似。腸道菌群種類、數(shù)量等出現(xiàn)異常時(shí)，常可導(dǎo)致其他臟器的功能異常[17]。如患有腎臟疾病的患者，在腸道內(nèi)微生物群落失衡時(shí)，常可導(dǎo)致產(chǎn)生尿素酶、尿酸酶的細(xì)菌顯著增加，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的細(xì)菌明顯減少，從而加重腎臟的損傷[18]。BRADLEY等在腸道菌群與肺部疾病相關(guān)性的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的微生物ILC2s 會(huì)從腸道轉(zhuǎn)移到肺部，參與肺部炎癥，引起肺部疾病[19]。ChiMa 等證明腸道菌群中包括具有解耦合作用的擬桿菌和李斯特菌等菌屬影響膽汁酸代謝，又可通過(guò)調(diào)控多種物質(zhì)的表達(dá)而影響肝臟的功能[20]。腸道微生物群落失調(diào)可以引起炎癥反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、毒素代謝失常等從而引起大腦的認(rèn)知能力下降[21]。

“菌群-腸-腦軸”理論與中醫(yī)的整體觀念具有相似性，腸道內(nèi)微生物群落失調(diào)可以影響諸多臟器的功能，通過(guò)調(diào)整腸道菌群的數(shù)量種類等可以逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程[22]，這與中醫(yī)學(xué)中“五臟者，皆稟氣于胃,胃者五臟之本”，“治脾胃之所以安五臟”的理論觀點(diǎn)相似[23]。因此中醫(yī)學(xué)中“上下交損，當(dāng)治其中”的治療觀點(diǎn)與通過(guò)調(diào)整腸道菌群改善疾病發(fā)生發(fā)展的治療手段密切相關(guān)。

2 “上下交損，當(dāng)治其中”理論在阿爾茨海默病防治中的應(yīng)用

“上下交損，當(dāng)治其中”理論在阿爾茨海默病防治中的應(yīng)用體現(xiàn)在阿爾茨海默病雖病位在腦，但與脾胃的運(yùn)化功能關(guān)系密切，因此在阿爾茨海默病的防治中，尤其重視調(diào)理中焦脾胃的功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷證實(shí)胃腸為人體的“第二大腦”[24]。癡呆的發(fā)生與發(fā)展取決于腦髓充盈與否，而腦髓的充養(yǎng)依賴后天脾胃的運(yùn)化功能[25]，《黃帝內(nèi)經(jīng)》一書(shū)對(duì)脾胃與腦髓的相互關(guān)系進(jìn)行了充分的論述。

《靈樞·決氣》：“谷入氣滿……補(bǔ)益腦髓?！薄鹅`樞·五癃津液別》：“五谷入津液……補(bǔ)益腦髓……”[26]。若脾胃功能受到影響，則水谷化源不足，津液生成障礙，導(dǎo)致腦髓不得充養(yǎng)進(jìn)而導(dǎo)致癡呆的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，中焦功能失常產(chǎn)生“毒”的病理產(chǎn)物通過(guò)多種途徑影響“腦髓”的正常生理功能[27]。脾胃功能強(qiáng)健，一則能完成飲食水谷精微的正常吸收，使氣血調(diào)和，“腦髓”得養(yǎng)，從而保障腦髓機(jī)能的正常發(fā)揮。二則通過(guò)脾胃主運(yùn)化，泌糟粕的生理機(jī)能將體內(nèi)諸如瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物運(yùn)出體外，從而使腦清髓健[28]。正如醫(yī)家張景岳所說(shuō)：“調(diào)理脾胃者，醫(yī)家之王道也”。

諸多研究者通過(guò)對(duì)治療阿爾茨海默病的方藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，調(diào)理脾胃的方藥占據(jù)主要地位。王曉晗等[29]對(duì)有關(guān)治療癡呆的方劑進(jìn)行整理分析，整理了191 首處方，包含藥物264 味，均來(lái)源于《中醫(yī)方劑大辭典》，其中使用頻次最高的藥物為人參，其次為茯苓、茯神。黃曉芬等[30]基于“頻次統(tǒng)計(jì)”發(fā)現(xiàn)治療癡呆的常用中藥中茯苓、黃芪、人參等補(bǔ)脾、健脾、運(yùn)脾藥占據(jù)重要地位，其次為開(kāi)竅、醒神、解毒藥。葛金文[31]用藥頻率排在前3 位的是茯苓、遠(yuǎn)志、人參。置信度最高的常用藥對(duì)組合為白術(shù)-人參，因此可以看出在癡呆癥的組方用藥中，改善中焦脾胃的藥物大多排列在前。

通過(guò)對(duì)人參、白術(shù)、茯苓等健脾藥物的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)腸道菌群的數(shù)量、種類、豐度具有正向的促進(jìn)作用。在單味人參的現(xiàn)代分子生物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，人參多糖、人參皂苷等物質(zhì)對(duì)腸道內(nèi)微生物群落具有正向的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)腸道的梭菌屬等有抑菌的生長(zhǎng)，抑制丁酸弧菌等有害菌的生成[32]。李堯等[33]開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)單味藥白術(shù)組大鼠糞便中腸道微生物群落的多樣性和相似性均明顯高于其他組別。通過(guò)對(duì)茯苓的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，茯苓提取液對(duì)腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜桿菌、類桿菌及糞鏈球菌等均有抑制作用[34]。研究證明，具有改善脾胃功能的中藥物同時(shí)對(duì)腸道菌群也有著很好的調(diào)節(jié)作用。

近年來(lái)，對(duì)阿爾茨海默病的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，其中常駐腸道的微生物數(shù)量、種類均可影響認(rèn)知功能，胃腸道又被譽(yù)為人類的“第二腦”[35]。腸道內(nèi)寄生的微生物群落在“腦腸軸”交流中起到不可或缺的重要作用[36]。腸道菌群組成異?？捎绊懩c道粘膜的完整性（漏腸）并使血腦屏障的通透性增加，激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)全身炎癥加重神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變進(jìn)而導(dǎo)致AD 的發(fā)生發(fā)展[37]。因此調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的微生物群落對(duì)阻止AD 的發(fā)生或延緩病程的進(jìn)展具有重要作用。在AD 的治療上，目前越來(lái)越多的研究者以改善腸道菌群作為突破口。

3 小結(jié)

基于“上下交損，當(dāng)治其中”的治療法則，在治療阿爾茨海默病時(shí)常需顧護(hù)脾胃的功能，或補(bǔ)或?yàn)a或通，或治病或治未病，恢復(fù)脾升胃降的正常生理功能，保證脾胃氣機(jī)樞紐的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。腸道菌群與脾胃的功能相似，通過(guò)調(diào)理腸道菌群可以達(dá)到與中醫(yī)調(diào)理脾胃而治療全身疾病的相同效果。而這種調(diào)理腸道菌群而治療全身多臟器疾患的思路可以用中醫(yī)學(xué)“上下交損，當(dāng)治其中”的理論得以很好的闡述，局部與整體、微觀與宏觀得以統(tǒng)一，中西醫(yī)的理論在這一點(diǎn)上得到很好的結(jié)合。

然而目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于阿爾茨海默病的病因病機(jī)尚未有最終定論，在此病發(fā)展進(jìn)程中的各個(gè)階段應(yīng)如何調(diào)理脾胃，如何對(duì)認(rèn)知功能障礙和記憶力減退病程發(fā)展過(guò)程進(jìn)行有效干預(yù)，此類研究工作開(kāi)展尚屬于薄弱階段，相關(guān)的中西醫(yī)臨床結(jié)合研究尚未見(jiàn)報(bào)道,因而有必要進(jìn)行更深入的探索。如何發(fā)揮中醫(yī)理論，進(jìn)一步闡明調(diào)理腸道菌群的機(jī)理，以及應(yīng)用中醫(yī)藥調(diào)理腸道菌群而治療病因病機(jī)復(fù)雜的腦系疾病的作用機(jī)制，尚是一個(gè)必須深思與探索的問(wèn)題。