王蒲雄志，于新哲，史向軍，袁周

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 肝膽胰外科，上海 200233）

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，病情隱匿且惡性程度高，預(yù)后差，5年生存率約5%。對(duì)于進(jìn)展期和復(fù)發(fā)PDA C 的患者，吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（G A 方案）或聯(lián)合5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、亞葉酸鈣（FORFRINOX方案）全身化療是控制疾病進(jìn)展的主要治療手段，然而臨床獲益有限同時(shí)也帶來了巨大的副反應(yīng)和患者低耐受性[1]。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展以及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制的深入研究，腫瘤免疫治療受到了越來越多的關(guān)注。腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理，通過激發(fā)和調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)微環(huán)境中免疫成分對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，特異度殺傷腫瘤細(xì)胞以達(dá)到抑制腫瘤生長乃至消滅腫瘤的目的。目前，腫瘤免疫治療在多種實(shí)體瘤如肺癌、黑色素瘤、泌尿系腫瘤中取得令人鼓舞的效果[2]。PDAC部分免疫治療方法也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，本文結(jié)合PDAC獨(dú)特的腫瘤免疫微環(huán)境特點(diǎn)，主要述評(píng)PDAC免疫治療的研究現(xiàn)狀及治療前景。

1 PDAC 中的腫瘤免疫微環(huán)境

與眾多惡性腫瘤不同，PDAC在進(jìn)展過程中伴隨大量間質(zhì)成分產(chǎn)生，除腫瘤細(xì)胞外，由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和細(xì)胞因子，與血管內(nèi)皮細(xì)胞、多種免疫細(xì)胞等細(xì)胞組分共同構(gòu)成特征性的免疫微環(huán)境，在PDAC生長、轉(zhuǎn)移、治療抵抗以及缺氧微環(huán)境中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。由于腫瘤周圍包繞著顯著增生的致密纖維結(jié)締組織，射線和藥物滲透性差，這是導(dǎo)致PDAC患者對(duì)放化療不敏感的主要原因。

Bachem等[3]于1998年首先在大鼠及人胰腺組織中發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSCs），PSCs在人胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞中約5%～7%，對(duì)維持結(jié)締組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮重要作用。胰腺慢性炎癥可以誘導(dǎo)PSCs活化，呈現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞樣表型，并合成大量細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），從而導(dǎo)致胰腺纖維化。ECM包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、可溶性細(xì)胞因子等，在PDAC組織中約占90%[4]，不僅為腫瘤組織提供了剛性的結(jié)構(gòu)支持，還能夠與腫瘤細(xì)胞表面整合素受體相結(jié)合，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞粘附、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，通過減少肌成纖維細(xì)胞及ECM的量可以有效增進(jìn)化療藥物的滲透性和敏感度。有研究[5]表明，維生素D可將星狀細(xì)胞恢復(fù)到靜止的狀態(tài)，并能減少成纖維細(xì)胞活化和ECM沉積。維生素D激動(dòng)劑及靶向間質(zhì)成分的透明質(zhì)酸酶已經(jīng)納入PDAC的臨床試驗(yàn)[6-7]。

在正常胰腺腺泡細(xì)胞向PDAC轉(zhuǎn)變的過程往往伴隨有慢性炎癥的出現(xiàn)，可以誘導(dǎo)并趨化大量免疫細(xì)胞分布在致密的胰腺間質(zhì)組織中。這些免疫細(xì)胞在微環(huán)境中功能發(fā)生改變，最終產(chǎn)生放大的免疫抑制信號(hào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展：(1) 腫瘤浸潤性T細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）。是指離開血液、并遷移浸潤在腫瘤區(qū)域中的T淋巴細(xì)胞。當(dāng)腫瘤組織中存在大量的TILs時(shí)，表示機(jī)體啟動(dòng)了對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，這常和較好的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。PDAC基質(zhì)中含有CD4+輔助性T（Th）細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[8]。PDAC中浸潤的效應(yīng)淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，這可能與致密的腫瘤間質(zhì)成分有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在輸注腫瘤特異度細(xì)胞毒性T細(xì)胞后，PDAC微環(huán)境仍存在抑制性信號(hào)使抗腫瘤免疫失活，腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)機(jī)制仍將是免疫治療發(fā)揮有效作用的主要障礙。(2) 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）。多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)有TAMs的分布，并與預(yù)后密切相關(guān)[9]?；罨木奘杉?xì)胞在腫瘤組織中能夠被浸潤的單核細(xì)胞替代，并分化為TAMs。巨噬細(xì)胞既是抗腫瘤免疫的重要部分也是形成局部免疫耐受的重要因素，其功能十分復(fù)雜，分為抑制腫瘤的M 1 型和促進(jìn)腫瘤生長的M 2 型。PDAC細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M 2表型，促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。巨噬細(xì)胞表達(dá)的集落刺激因子1受體（CSF-1R），能夠增強(qiáng)抗原提呈及抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)，被認(rèn)為是TAMs潛在的治療靶點(diǎn)之一[10]。(3) 髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）：MDSCs來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞。正常情況下，一些免疫細(xì)胞的前體細(xì)胞能迅速地分化為成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并進(jìn)入相應(yīng)的器官、組織，發(fā)揮正常免疫功能。在腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的作用下，這些前體細(xì)胞分化成熟受阻，停留在早期分化階段，稱為免疫抑制性的MDSCs[11]。以髓樣細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫治療在PDAC中顯示出一定的效果。例如，靶向CXCR2或CSF1-R可干擾細(xì)胞的流動(dòng)，減少胰腺腫瘤中的單核MDSC，限制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。通過小分子抑制劑干擾黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK），可減少M(fèi)DSC并抑制T細(xì)胞的免疫活性，進(jìn)而降低 PDAC 纖維化。因此，目前聯(lián)合FAK檢查點(diǎn)阻斷劑的免疫治療已被納入臨床試驗(yàn)中[13]。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)分子是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要蛋白，有抑制受體和抑制信號(hào)通路的作用，在正常情況下能抑制T細(xì)胞功能，在免疫系統(tǒng)過度活化時(shí)能及時(shí)“剎車”，使免疫反應(yīng)保持在正常范圍之內(nèi)。腫瘤組織也可以通過表達(dá)抑制性的受體和配體，抑制T細(xì)胞活性，進(jìn)而形成免疫逃逸。因此，阻斷免疫檢查點(diǎn)可以加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究最廣泛的免疫檢查點(diǎn)分子包括：程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1/2（PD-L1/2）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），淋巴細(xì)胞活化基因3（TAG-3）和T細(xì)胞淋巴細(xì)胞衰減蛋白（BTLA）等[14]。由于PD1/PD-L1和CTLA-4的發(fā)現(xiàn)，提出了免疫細(xì)胞剎車的概念，為腫瘤的治療開辟了新的天地，成為近年來研究的熱點(diǎn)。

2.1 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路抑制劑

PD-1表達(dá)于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及髓系細(xì)胞表面，在生理?xiàng)l件下處于低表達(dá)狀態(tài)，當(dāng)T細(xì)胞受到刺激活化時(shí)，PD-1表達(dá)水平明顯增高，PD-L1在抗原提呈細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)。表達(dá)于淋巴細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的PD-L1結(jié)合，傳遞調(diào)控T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的殺傷功能，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[15-16]。因此，選擇有效的PD-1/PD-L1抑制劑來阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，有助于增強(qiáng)腫瘤殺傷T細(xì)胞的功能，抑制腫瘤生長。目前PD-1/PD-L1抑制劑已被批準(zhǔn)用于多種腫瘤的臨床治療，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌和頭頸癌等腫瘤中取得了令人鼓舞的治療效果[17-18]。

研究發(fā)現(xiàn)，約20%～30%左右的PDAC患者具有PD-L1的陽性表達(dá)[19]，理論上應(yīng)該有近1/3 的PDAC患者對(duì)PD-L1抑制劑有較好的臨床反應(yīng)。實(shí)際的臨床研究結(jié)果卻令人失望，PD-1/PD-L1單藥幾乎對(duì)PDAC患者無效[20]。研究[21]表明，具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或者錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（different mismatch repair，dMMR）的患者，往往對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有較好的治療效果。而在PDAC患者中MSI-H人群只有約1%，而且基因檢測(cè)結(jié)果顯示，PDAC是一種腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）量非常低的腫瘤，這些特征表明，目前PDAC患者對(duì)免疫抑制劑的治療效果欠佳。此外，PDAC腫瘤微環(huán)境中缺乏效應(yīng)T細(xì)胞浸潤，因此，增加T細(xì)胞在PDAC腫瘤微環(huán)境中的比例有可能會(huì)改善PD-1/PD-L1的治療效果。因此者嘗試采用新的組合策略來最大限度地提高免疫治療的效果。2017年，ASCO-GI報(bào)道了一項(xiàng)I期研究，探究PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇/吉西他濱在轉(zhuǎn)移性PDAC中的有效性和安全性，全組疾病控制率可達(dá)70%，生存結(jié)果有待進(jìn)一步隨訪。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)探究了durvalumab聯(lián)合tremelimumab在轉(zhuǎn)移性PDAC中的效果，兩藥聯(lián)用客觀反映率為3.1%，較單一用藥有所提高，但合用后不良事件發(fā)生率也明顯升高。也有研究顯示，將PD-L1與IL-6聯(lián)用，能改善局部T細(xì)胞的浸潤，抑制胰腺腫瘤的生長[22]。

2.2 CTLA-4 抑制劑

CTLA-4是一種白細(xì)胞分化抗原，表達(dá)在CD8+T 細(xì)胞和CD4+Th 細(xì)胞表面的一種跨膜受體?？乖岢始?xì)胞(APC)中，由CD80和CD86組成的B7復(fù)合體與T細(xì)胞CD28受體相結(jié)合，使T細(xì)胞具有殺傷功能。CTLA4對(duì)B7復(fù)合物具有更高的親和力，并將CD28 與B7復(fù)合體隔離。CTLA-4與B7的結(jié)合能夠有效阻斷T細(xì)胞與APC的相互作用，從而抑制T細(xì)胞的激活。而CTLA-4抑制劑通過結(jié)合CTLA-4分子，使T細(xì)胞大量增殖并活化、攻擊腫瘤細(xì)胞。tremelimumab和ipilimumab是靶向針對(duì)CTLA-4 的抑制劑，在惡性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌和腎癌的臨床治療中取得了滿意的效果[23]。由于ipilimumab成功地將轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總體生存期延長了10個(gè)月，被美國FDA批準(zhǔn)首個(gè)應(yīng)用于惡性黑色素瘤的CTLA-4 抑制劑。研究[24]發(fā)現(xiàn)，ipilimumab聯(lián)合吉西他濱治療尿路上皮癌，患者的總緩解率達(dá)69%。2010年一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)[25]中，27例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的PDAC患者接受ipilimumab治療，兩個(gè)周期后復(fù)查幾乎無患者出現(xiàn)病情緩解。這項(xiàng)陰性試驗(yàn)結(jié)果提示，單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑治療PDAC效果欠佳，如果能聯(lián)合使用其它方法可能對(duì)治療疾病有效。一項(xiàng)ipilimumab聯(lián)合腫瘤疫苗GVAX治療PDAC的研究[26]顯示，患者的中位生存時(shí)間聯(lián)合組為5.7 個(gè)月，而單藥組3.6 個(gè)月，1年生存率聯(lián)合組為27%，顯著優(yōu)于單藥組7%。tremelimumab聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性PDAC的結(jié)果顯示，34例患者的中位生存時(shí)間達(dá)7.4個(gè)月[27]。目前有聯(lián)合PD-1抗體和CTLA-4抗體的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。針對(duì)PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫治療在PDAC中的總體治療效果仍欠滿意，如何改善PDAC中的免疫微環(huán)境狀態(tài)以增進(jìn)PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)PDAC的治療效果，以及如何減少多種免疫抑制劑聯(lián)合帶來仍是未來PDAC免疫治療研究的熱點(diǎn)。

3 過繼細(xì)胞免疫治療

過繼細(xì)胞免疫治療是指在體外利用生長因子、腫瘤相關(guān)抗原等誘導(dǎo)劑激活和擴(kuò)增自身T淋巴細(xì)胞，或經(jīng)過基因改造后種植入患者體內(nèi)，起到直接殺傷或激發(fā)免疫反應(yīng)達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

3.1 TILs 療法

手術(shù)切除的腫瘤組織，除腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞外，也有少部分淋巴細(xì)胞。通過把這些淋巴細(xì)胞富集起來，經(jīng)過培養(yǎng)擴(kuò)增后回輸給患者，可能對(duì)腫瘤起到殺傷作用。一些臨床試驗(yàn)表明，TILs針對(duì)惡性黑色素瘤的臨床有效率超過50%[28]。2012年Tran等[29]用TILs療法治療了一位肝內(nèi)膽管癌晚期患者，并達(dá)到完全緩解。ASCO公布的一項(xiàng)TIL細(xì)胞LN145項(xiàng)目中，初步結(jié)果顯示，在27例復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者中，LN-145治療達(dá)到44%的客觀緩解率和11%的完全緩解率。

3.2 嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細(xì)胞療法

CAR-T利用基因工程技術(shù)為患者自體T淋巴細(xì)胞加入一個(gè)可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞并能激活T淋巴細(xì)胞的嵌合抗體，使其不僅可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，且該T細(xì)胞有更強(qiáng)的活化、增殖和特異度殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。CAR-T在白血病中獲得了顯著的治療效果，其在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用近年來逐漸受到關(guān)注[30]。以間皮素為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞在PDAC的治療中可能具有一定的治療前景。有研 究[31]表明，體外培養(yǎng)和擴(kuò)增的人源性抗間皮素CAR-T細(xì)胞，注射入已種植人PDAC細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)，能明顯抑制腫瘤的生長。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)[32]中，將間皮素特異度的CAR-T細(xì)胞回輸轉(zhuǎn)移性PDAC患者體內(nèi)，6例受試者中，有1例肝臟轉(zhuǎn)移病灶完全緩解，2例患者病情穩(wěn)定。目前，能識(shí)別不同靶抗原的2代和3代CAR-T細(xì)胞療法已研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

3.3 細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷（cytokine induced killer，CIK）/DC-CIK 細(xì)胞療法

CIK是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（抗CD3單克隆抗體、IL-2和IFNγ等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。其中CD3 和CD56 雙陽性細(xì)胞又被稱為N K 細(xì)胞樣T 淋巴細(xì)胞，是CIK的主要效應(yīng)細(xì)胞，能夠識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)CIK臨床試驗(yàn)中，共入組82例PDAC 患者，25例經(jīng)C IK 治療后中位生存時(shí)間達(dá) 13.5個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組的6.6個(gè)月；1年存活率分別為61.1%和12.5%[33]。DC-CIK是CIK的改進(jìn)方案，含特殊抗原表位的DC經(jīng)誘導(dǎo)成熟后與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，能增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性，提高CIK細(xì)胞的殺傷效應(yīng)[34]。Jiang等[35]的研究表明， DC-CIK聯(lián)合S-1治療晚期PDAC，其中位生存時(shí)間和疾病無進(jìn)展生存時(shí)間均優(yōu)于單一治療組，且未見嚴(yán)重副反應(yīng)，這表明DC-CIK療法是安全可行的。

在過繼免疫治療中，免疫細(xì)胞在體外被擴(kuò)增激活，可以繞過腫瘤患者體內(nèi)免疫障礙的種種機(jī)制。另外，現(xiàn)代的生物技術(shù)可以大量生產(chǎn)多種細(xì)胞因子，使得大量體外擴(kuò)增免疫細(xì)胞成為可能，且免疫細(xì)胞的體外活化擴(kuò)增可以避免生物制劑在體內(nèi)的使用而帶來的毒副作用。盡管過繼細(xì)胞治療在晚期腫瘤的治療中取得了成功，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中還有一定的障礙和缺陷。例如，CAR-T治療可以引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致持續(xù)高熱、低血壓、甚至器官功能衰竭。受復(fù)雜微環(huán)境的影響以及PDAC的低免疫原性，腫瘤組織中浸潤的活性T淋巴細(xì)胞很少，且輸注的TIL和CAR-T淋巴細(xì)胞會(huì)逐漸失去功能，并上調(diào)多種抑制性受體進(jìn)而降低殺傷活性。如何有效的擴(kuò)增T淋巴細(xì)胞以及增強(qiáng)免疫細(xì)胞在體內(nèi)的反應(yīng)性，消除細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的不良反應(yīng)是臨床應(yīng)用亟需解決的問題。

4 疫 苗

腫瘤疫苗是向患者體內(nèi)導(dǎo)入不同形式的腫瘤抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)以達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。腫瘤疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，針對(duì)PDAC常見的治療性疫苗包括腫瘤細(xì)胞疫苗、肽或蛋白疫苗、DCs疫苗等[2]。

4.1 腫瘤細(xì)胞疫苗

腫瘤細(xì)胞疫苗是從機(jī)體腫瘤組織中獲取腫瘤細(xì)胞, 經(jīng)滅活處理，保留免疫原性而喪失致瘤性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生主動(dòng)免疫。腫瘤細(xì)胞可以使用自體切除的腫瘤組織細(xì)胞，也可以使用異體腫瘤細(xì)胞。algenpantucel-L是經(jīng)輻射處理并轉(zhuǎn)染鼠α-1，3半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因的人PDAC細(xì)胞株，由于人體并不表達(dá)該基因，當(dāng)經(jīng)過修飾的腫瘤細(xì)胞注入體內(nèi)時(shí)會(huì)被辨識(shí)為異體組織，引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞[36]。一項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)[37]顯示，70例PDAC患者術(shù)后接受吉西他濱和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療，并同時(shí)注射algenpantucel-L疫苗后1年無瘤生存率達(dá)62%， 1年總體生存率達(dá)86%。GM-CSF集落刺激因子疫苗（GVAX）是通過病毒載體將集落刺激因子基因?qū)讼鄳?yīng)的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)照射使其喪失分裂能力。該疫苗注射人機(jī)體后能分泌大量GM-CSF，動(dòng)員腫瘤部位的淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等聚集產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[38]。

4.2 多肽或蛋白疫苗

端粒酶多肽疫苗（GV1001）是由人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白片段組成，能夠與多個(gè)人類白細(xì)胞抗原分子結(jié)合，通過活化CD4+、CD8+T細(xì)胞，另一方面激活端粒酶催化亞基（hTERT）特異度的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫殺傷效應(yīng)[39]。一項(xiàng)關(guān)于GV1001聯(lián)合GM-CSF用于不可切除PDAC患者的II期臨床試驗(yàn)[40]中，疫苗能夠安全激活63%患者的免疫反應(yīng)，中等劑量使用者1年生存率達(dá)25%，中位生存時(shí)間達(dá)8.6個(gè)月。Ras多肽疫苗聯(lián)合GM-CSF治療腺癌的臨床試驗(yàn)顯示，產(chǎn)生免疫反應(yīng)的晚期PDAC患者中位生存時(shí)間為148 d，顯著高于無免疫反應(yīng)的患者61 d[41]。在許多PDAC轉(zhuǎn)移灶中存在KRAS基因突變，因此可能是具有前景的疫苗靶點(diǎn)，在不可切除PDAC患者中使用或許能受益[42]。

4.3 DCs 疫苗

DCs疫苗通過在體外使用單核細(xì)胞誘導(dǎo)DCs，并利用腫瘤特異度抗原激活而形成，DCs疫苗回輸入體內(nèi)后與腫瘤抗原相結(jié)合，利用其強(qiáng)大的抗原呈遞功能將信號(hào)傳遞給效應(yīng)T細(xì)胞[43]。DCs疫苗在晚期PDAC的臨床治療上效果欠佳，被認(rèn)為可能與PDAC微環(huán)境中免疫抑制以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量不足有關(guān)[44]。此外，DCs可以和腫瘤細(xì)胞融合，獲得既有DCs特殊功能又表達(dá)腫瘤抗原的雜合細(xì)胞，但是DC攝取腫瘤抗原誘導(dǎo)免疫激活還是抑制，取決于腫瘤細(xì)胞釋放的分子信號(hào)[45]。

腫瘤疫苗能幫助機(jī)體重建免疫系統(tǒng)，有良好的研究和應(yīng)用前景，但涉及到到臨床應(yīng)用有很大的障礙且收效甚微，可能與幾個(gè)原因有關(guān)。首先腫瘤疫苗抗原的免疫原性不強(qiáng)，不能夠引起足夠的免疫應(yīng)答，需要繼續(xù)找到合適的腫瘤特異度抗原并通過基因工程的方法加以改造免疫表位。其次，佐劑可以增加抗原的免疫原性，是疫苗不可缺少的一部分，到目前為止，腫瘤疫苗還仍缺乏合適、高效的佐劑。由于腫瘤成分復(fù)雜，腫瘤抗原表達(dá)不均一，就可能需要用多種腫瘤抗原免疫，才能誘發(fā)患者的有效免疫反應(yīng)。

5 結(jié) 語

腫瘤的免疫治療被認(rèn)為是繼手術(shù)、化療、放療之后的第四大治療手段，近年來越來越多的臨床試驗(yàn)在批準(zhǔn)和研究中。免疫治療在某些晚期腫瘤中獲得了很好的療效，在一定程度上來說是一種革命性的治療方式和手段。在PDAC中，免疫治療盡管取得了眾多研究成果，但總體治療效果仍欠佳，這與PDAC獨(dú)特的免疫微環(huán)境有關(guān)。

在臨床實(shí)踐中，單一的免疫治療往往不能取得理想的結(jié)果，隨著進(jìn)入臨床研究的免疫治療藥物不斷增多，評(píng)估治療過程中患者免疫狀態(tài)變化以及選擇合理的聯(lián)合治療方式，是后續(xù)免疫治療研究的重要方向。此外，免疫治療還需要注重個(gè)體化治療策略。PDAC患者個(gè)體間的異質(zhì)性十分明顯，尤其體現(xiàn)在腫瘤抗原和免疫微環(huán)境方面。因此，合理篩選出治療效果好的患者也是亟待解決的問題。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷劑對(duì)大多數(shù)PDAC患者的療效并不顯著，但MSI-H的患者能夠取得較好的療效。腫瘤突變負(fù)荷也是新興的免疫治療有效性預(yù)測(cè)標(biāo)志物，高TMB的腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種抗原從而增強(qiáng)其免疫原性，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的效應(yīng)更明顯。此外，可以通過免疫組織化學(xué)和基因表達(dá)兩個(gè)方面建立“免疫評(píng)分”，以評(píng)估腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤情況，用于評(píng)估免疫治療的療效。隨著對(duì)PDAC免疫微環(huán)境認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及更多免疫治療藥物的研發(fā)，免疫治療仍是未來PDAC治療的突破熱點(diǎn)。個(gè)體化、多靶點(diǎn)的聯(lián)合免疫治療是未來PDAC免疫治療的主要方向，有望取得突破性的進(jìn)展。