李穎，尹皓原，潘麗，馮磊

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.0997

0 引言

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是近年來癌癥治療的熱點之一，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（metastatic melanoma,MM）、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）等多種腫瘤中取得了很好的療效。然而隨著ICIs應(yīng)用的推廣，ICIs的局限性和不良反應(yīng)也引起了臨床的關(guān)注和重視。一方面，ICIs只對部分患者有效，其客觀緩解率仍有待提高；另一方面，ICIs在抑制腫瘤細(xì)胞的同時，也破壞著患者的免疫穩(wěn)態(tài)，引起一系列不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良事件（immunerelated adverse events,irAEs）。

irAEs的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重的irAEs甚至需要停用ICIs，從而延誤了患者治療。因此，對使用ICIs治療的腫瘤患者，尋找預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。國內(nèi)外關(guān)于irAEs預(yù)測生物標(biāo)志物的研究越來越多，從各層面提出了對irAEs預(yù)測的可能性。本文基于irAEs的相關(guān)概念、機制、臨床表現(xiàn)，在血清學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)等多個層面，歸納出具有代表性的能夠預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物，并期望這些生物標(biāo)志物在未來能夠應(yīng)用于預(yù)測irAEs、指導(dǎo)ICIs用藥的臨床實踐。

1 ICIs的種類和機制

通過阻斷對T細(xì)胞的負(fù)性共刺激，ICIs可誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的活化，促使其殺傷腫瘤細(xì)胞，從而改善腫瘤患者病情。根據(jù)作用靶點不同，目前已在臨床應(yīng)用的ICIs藥物主要分為抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）單抗、抗程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）單抗和抗細(xì)胞毒性相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4）單抗。PD-1與受體PD-L1的結(jié)合會抑制腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。ICIs能夠抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合，解除其對T細(xì)胞的抑制，使相關(guān)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到腫瘤治療的目的。CTLA-4與抗原提呈細(xì)胞表面的B7分子配體結(jié)合后能誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，抗CTLA-4單抗抑制了這種免疫負(fù)調(diào)節(jié)，使T細(xì)胞活化識別攻擊腫瘤細(xì)胞。目前，經(jīng)FDA認(rèn)證并進入使用的ICIs有作用于CTLA-4的ipilimumab、作用于PD-1的pembrolizumab、nivolumab，以及作用于PD-L1的atezolizumab、avelumab、durvalumab。

2 irAEs的機制和臨床表現(xiàn)

近年來，部分研究認(rèn)為輕中度irAEs的存在能為腫瘤患者帶來更長的生存時間，是一種人體對ICIs產(chǎn)生應(yīng)答的標(biāo)志[1-2]。然而也有其他研究得出了與之矛盾的結(jié)論，irAEs的發(fā)生與療效改善的關(guān)系尚無定論。irAEs的確切病理生理機制尚不明確，但據(jù)信與免疫檢查點在維持免疫平衡中的作用有關(guān)。免疫檢查點的生理作用是負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，防止免疫應(yīng)答對自身組織的損傷。CTLA-4以多種方式抑制免疫應(yīng)答，包括在免疫應(yīng)答初始階段抑制T細(xì)胞激活。與此相反，人們通常認(rèn)為PD-1在外周組織免疫應(yīng)答的后期抑制T細(xì)胞。接受抗PD-1治療的患者與接受抗CTLA-4治療的患者的irAEs不盡相同，抗CTLA-4治療的不良事件通常更為嚴(yán)重。例如，結(jié)腸炎和垂體炎更常見于抗CTLA-4治療，而肺炎和甲狀腺炎更常見于抗PD-1治療。Postow等[3]在對irAEs機制的討論中認(rèn)為，導(dǎo)致irAEs的可能機制包括：針對腫瘤和健康組織共同攜帶的抗原T細(xì)胞活性增強、預(yù)先存在的自身抗體水平升高、炎性細(xì)胞因子的水平升高以及在表達(dá)CTLA-4的正常組織中，抗體與CTLA-4直接結(jié)合導(dǎo)致補體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)增強。

irAEs大部分開始于ICIs治療后的3～6月，其臨床表現(xiàn)多種多樣，可以發(fā)生在人體的任何一個組織或器官。irAEs的發(fā)生率介于15%～90%之間，這可能與ICIs的種類、劑量、以及癌癥的類型有關(guān)[4]。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，第四版通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（the Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE）將irAEs分為4個等級。其中，輕度和中度分別為Grade1、Grade2，只需對患者采取相應(yīng)的對癥治療，不影響ICIs的使用。但當(dāng)Grade2的患者irAEs對癥治療無效且癥狀持續(xù)存在時，需停止ICIs的使用，直到irAEs情況得到改善。而對于Grade3和Grade4的患者，必須停止ICIs的治療并咨詢相關(guān)?？漆t(yī)生。

irAEs可以按照器官分類，如結(jié)腸炎、垂體炎、肺炎、甲狀腺炎、肝炎、皮疹等[5]。也有學(xué)者將irAEs按系統(tǒng)分類，如常見的內(nèi)分泌irAEs包括1型糖尿病、垂體功能異常，甲狀腺功能異常。風(fēng)濕樣irAEs主要表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛、肌炎或肌病等[6]。血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括血小板減少、溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等[7]。細(xì)胞因子釋放綜合征和嚴(yán)重神經(jīng)毒性兩種irAEs雖然罕見，但其致命性高，往往被單獨討論。這些irAEs與單純的傳統(tǒng)疾病相似但不相同，需要臨床醫(yī)生及時而準(zhǔn)確地鑒別診斷。

3 預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物

3.1 趨化因子和細(xì)胞因子

3.1.1 CXC趨化因子 對irAEs患者趨化因子變化的研究發(fā)現(xiàn)，CXC亞族的趨化因子中CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL19在治療前基線水平較沒有發(fā)生irAEs的患者低，而治療后，只有CXCL9和CXCL10出現(xiàn)明顯升高[8]。另一項研究中，irAEs患者在ICIs治療后只出現(xiàn)趨化因子CCL5的升高[9]。CXCL9、CXCL10在腫瘤微環(huán)境中有調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化、引導(dǎo)免疫細(xì)胞向腫瘤組織遷移等功能。CCL5則被認(rèn)為與移植物抗宿主病有關(guān)。這些趨化因子對免疫系統(tǒng)有著不同的調(diào)節(jié)作用，監(jiān)測其變化對irAEs有一定預(yù)測作用。

3.1.2 IL-6 作為一種多功能的細(xì)胞因子，IL-6在炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤形成中都有重要作用。其與irAEs的相關(guān)報道和研究也較多。Valpione等通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)ipilimumab治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者血清中IL-6基線值與irAEs相關(guān)[10]：IL-6基線值低的患者發(fā)生irAEs的風(fēng)險高于IL-6基線值高的。另一項研究中，經(jīng)nivolumab治療出現(xiàn)銀屑病樣irAEs的黑色素瘤患者呈現(xiàn)出IL-6治療后升高，同時沒有銀屑病樣表現(xiàn)的患者呈現(xiàn)出IL-6降低[11]。這可能是由于升高的IL-6促進了Th17的分化，從而加劇了皮膚的炎性反應(yīng)，使表皮異常增長，呈現(xiàn)銀屑樣病變。在腫瘤微環(huán)境中，結(jié)腸癌細(xì)胞能夠分泌miR-21和miR-29b兩種循環(huán)microRNAs，刺激免疫細(xì)胞分泌IL-6，而免疫細(xì)胞分泌的IL-6能反過來增強結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲性，同時使炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)向免疫抑制。IL-6是聯(lián)系腫瘤與免疫的關(guān)鍵因素之一[12]。目前，已有研究在探索IL-6阻滯劑維持ICIs藥物活性及預(yù)防結(jié)腸炎irAEs的可能性[13]。

3.1.3 IL-17 IL-17由TH17細(xì)胞分泌，在炎性反應(yīng)中有多種作用。而TH17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡紊亂在打破母胎免疫耐受中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如IL-17的明顯升高與炎性腸病有關(guān)。Tarhini等對經(jīng)ipilimumab治療的黑色素瘤患者的irAEs進行研究，發(fā)現(xiàn)IL-17的基線值與Grade3結(jié)腸炎irAEs有關(guān)[14]：Grade3結(jié)腸炎患者的IL-17基線值顯著高于Grade0～2結(jié)腸炎患者。Kim等發(fā)現(xiàn)，irAEs患者的滑膜液中，IL-17和分泌IL-17的CD4+T細(xì)胞都明顯升高[15]?；ひ褐械腎L-17能夠招募中性粒細(xì)胞，后者通過釋放大量酶類，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷。

3.1.4 可溶性CD163 可溶性CD163衍生于巨噬細(xì)胞，在多種自身免疫性疾病中都有明顯升高，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、尋常性天皰瘡等。CD163陽性的巨噬細(xì)胞能分泌趨化因子CXCL5。Fujimura等[16]檢測了nivolumab治療前及治療42天后可溶性CD163和CXCL5的濃度，與沒有irAEs的患者相比，有irAEs的患者CD163和CXCL5都出現(xiàn)明顯升高。

3.1.5 其他細(xì)胞因子 關(guān)于細(xì)胞因子與irAEs的報道很多，除以上列舉的幾種外，還有大量其他細(xì)胞因子的研究，包括IL-8、IL-10、IL-1RA、IL-2RA、可溶性CD25等等[17-18]。對黑色素瘤患者irAEs的一項研究中，甚至一共觀察到11種基線濃度升高的細(xì)胞因子[19]。遺憾的是，這些豐富的實驗結(jié)果尚缺乏進一步的驗證，部分細(xì)胞因子的相關(guān)研究結(jié)果甚至互相矛盾。這可能與血清中細(xì)胞因子的不穩(wěn)定性有關(guān)：患者血清的采集時間、基礎(chǔ)代謝率、激素類藥物的使用，甚至短暫劇烈運動等都會對細(xì)胞因子的濃度產(chǎn)生影響。這些因素導(dǎo)致對ICIs治療患者細(xì)胞因子的檢測很難標(biāo)準(zhǔn)化，檢測出的結(jié)果不能統(tǒng)一整合。在未來的研究中，細(xì)胞因子的檢測需要建立一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對結(jié)果的分析也應(yīng)結(jié)合患者的自身情況進行討論。

3.2 自身抗體

部分患者體內(nèi)自身抗體陽性，但沒有呈現(xiàn)抗體相關(guān)自身免疫疾病的癥狀，這種潛在自身免疫狀態(tài)會提高發(fā)生irAEs的風(fēng)險。治療前患者體內(nèi)的甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）與甲狀腺功能異常的irAEs相關(guān)。Osorio等[20]研究中，經(jīng)pembrolizumab治療的NSCLC患者，共有10例甲狀腺功能異常irAEs，其中8例表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體陽性，4例為治療前抗體陽性。Kimbara等[21]回顧性分析了168例經(jīng)nivolumab治療的癌癥患者，其中出現(xiàn)甲狀腺功能異常irAEs的患者共23例，14例在治療前TgAb和（或）TPOAb陽性。檢測患者體內(nèi)的TPOAb和TgAb對其發(fā)生甲狀腺功能異常irAEs有一定的預(yù)測作用。Stamatoulie等[22]研究中檢測了糖尿病患者相關(guān)自身抗體GAD-65、IAA、IA-2，發(fā)現(xiàn)在治療開始前體內(nèi)就有1型糖尿病相關(guān)抗體的患者，出現(xiàn)糖尿病相關(guān)irAEs的概率高于體內(nèi)沒有抗體的患者。抗核抗體，作為自身免疫疾病的標(biāo)志物，在irAEs患者中也有相關(guān)報道。Sakakida等[23]發(fā)現(xiàn)治療前抗核抗體陽性與出現(xiàn)結(jié)腸炎irAEs顯著相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，約11%的irAEs患者呈抗核抗體陽性，其中27%在治療后檢測到抗核抗體譜的種類增多[24]。大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid,BP）屬于皮膚類irAEs中的一種。在一次研究中，研究者通過分析肺癌組織的RNA測序結(jié)果，找到了同時在肺鱗癌和健康皮膚中表達(dá)的3種抗原：BP180、BP230和Ⅶ型膠原蛋白。他們進一步分析患者治療前后血清中相關(guān)抗體的滴度，發(fā)現(xiàn)BP180IgG抗體與皮膚類irAEs的發(fā)生有關(guān)[25]。檢測BP180IgG自身抗體的存在對預(yù)測皮膚類irAEs有一定指導(dǎo)作用。

與細(xì)胞因子相比，自身抗體的滴度相對穩(wěn)定，其檢測也相對方便。對于自身抗體與irAEs關(guān)系的研究，不僅有助于預(yù)測irAEs，對irAEs機制的揭示也有重大意義。此外，自身抗體滴度在治療過程中并非一成不變，動態(tài)監(jiān)測自身抗體滴度及相關(guān)激素的濃度，在出現(xiàn)異常時及時采取治療也能夠有效預(yù)防嚴(yán)重的irAEs。

3.3 免疫細(xì)胞

3.3.1 嗜酸性粒細(xì)胞（eosnophils,EOS）Delyon等[26]于2012 年的一次前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，ipilimumab治療的黑色素瘤患者EOS的升高伴隨著患者的生存周期延長。然而后來的一些研究中，EOS作為預(yù)后指標(biāo)在不同的腫瘤治療過程中表現(xiàn)截然相反，如在胃腸道腫瘤治療中提示預(yù)后較好，但在霍奇金淋巴瘤則提示預(yù)后較差[27]。2017年，一項包括909例癌癥患者嗜酸性粒細(xì)胞的研究中，作者認(rèn)為EOS的增多本身應(yīng)該屬于irAEs，其升高是由于ICIs的不良反應(yīng)[28]。2019年Kizawa等[29]通過Meta分析分析了73例經(jīng)ICIs治療出現(xiàn)irAEs的腫瘤患者，其中57例治療后出現(xiàn)EOS增多。EOS的增多表現(xiàn)出與irAEs的顯著相關(guān)性，尤其是內(nèi)分泌性irAEs。他們認(rèn)為EOS的數(shù)量變化可以作為irAEs的預(yù)測指標(biāo)。同年的另一項關(guān)于血細(xì)胞計數(shù)與抗PD-1治療黑色素瘤患者irAEs關(guān)系的報告中，EOS的基線值及治療1月后的升高值可以作為預(yù)測內(nèi)分泌性irAEs的生物標(biāo)志物[30]。

3.3.2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例 外周血細(xì)胞計數(shù)預(yù)測irAEs的研究中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)量比（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）也是候選指標(biāo)之一。Diehl等[31]發(fā)現(xiàn)治療前淋巴細(xì)胞基線值大于2 000，且治療后1月仍然大于2 000與發(fā)生Grade 2以上irAEs有關(guān)，而在治療前伴有淋巴細(xì)胞減少的患者治療后出現(xiàn)irAEs的概率相對較小。Yasuhiro等[32]試圖觀察黑色素瘤患者irAEs的發(fā)生與血細(xì)胞計數(shù)波動的關(guān)系，他們認(rèn)為WBC總數(shù)值增加，同時淋巴細(xì)胞相對計數(shù)降低與Grade3/4的irAEs發(fā)生相關(guān)，但這種相關(guān)性出現(xiàn)在irAEs發(fā)生后，對于irAEs的預(yù)測價值不大。Pavan等[33]將NSCLC患者開始接受ICIs治療前一周內(nèi)的NLR設(shè)為基線值，發(fā)現(xiàn)低NLR基線值與irAEs的發(fā)生相關(guān)。Li等[34]的研究也提出NLR低基線值與irAEs的相關(guān)性。

3.3.3 T細(xì)胞庫多樣化 CTLA-4抑制劑阻斷了CTLA-4的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用，刺激T細(xì)胞增殖。T細(xì)胞的改變理論上能夠幫助預(yù)測irAEs。Chaput等發(fā)現(xiàn)低水平的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與結(jié)腸炎的發(fā)生有關(guān)[35]。此外，T細(xì)胞庫的克隆多樣化也對irAEs發(fā)生有預(yù)測作用。經(jīng)ipilimumab治療出現(xiàn)irAEs的患者其T細(xì)胞克隆在開始治療后的兩周內(nèi)增加，其中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞克隆數(shù)明顯增多，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞幾乎沒有變化[36]。Subudhi等對比患者T細(xì)胞TCR的β鏈測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在irAEs發(fā)生之前，CD8+T細(xì)胞克隆數(shù)會增加，當(dāng)CD8+T細(xì)胞克隆數(shù)超過55意味著可能發(fā)生嚴(yán)重的irAEs[37]。對T細(xì)胞庫的監(jiān)測也能預(yù)測irAEs的發(fā)生。

3.4 遺傳標(biāo)志物

自身免疫疾病的發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān)，同樣，遺傳因素與irAEs的發(fā)生也有關(guān)系。研究顯示，HLA-DRB1*11:01單體型與皮膚瘙癢irAEs有關(guān)。HLA-DQB1*03:01與結(jié)腸炎irAEs有關(guān)[38]。HLA-B*52:01和HLA-C*12:02與ICIs導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎有關(guān)[39]。HLA-B*4002與nivolumab治療霍奇金淋巴瘤出現(xiàn)的1型糖尿病有關(guān)[40]。HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03則與nivolumab治療腎癌出現(xiàn)的甲狀腺炎有關(guān)[41]。

除HLA分子外，CTLA-4和PD-1的相關(guān)基因突變也與irAEs有關(guān)。經(jīng)ipilimumab治療的MM患者，其CTLA-4基因發(fā)生1661 A＞G突變時，出現(xiàn)內(nèi)分泌性irAEs的概率升高[42]。這可能是由于突變后產(chǎn)生的1661 G/G基因型能從翻譯水平改變CTLA-4異構(gòu)體的長度和可溶性，增強了其對T細(xì)胞的活化能力。Bins等收集了161個nivolumab治療的NSCLC患者，檢測其PD-1信號通路中相關(guān)基因的SNP位點，包括PD-1及其下游蛋白的編碼基因PDCD1、PTPN11、ZAP70及IFNG等。他們發(fā)現(xiàn)PDCD1 804C＞T突變與降低nivolumab毒副作用有關(guān)，而IFNG 1616 T＞C突變增加了nivolumab的風(fēng)濕毒性[43]。這些研究結(jié)果表明免疫相關(guān)基因SNP位點的突變及特定的HLA單體型對于預(yù)測irAEs有重要作用，對患者進行HLA分型及相關(guān)基因測序?qū)︻A(yù)防irAEs有重要意義。

3.5 腸道微菌群

鑒于腸道微菌群在自身免疫性疾病中的作用，對irAEs的研究也不能忽略腸道微菌群。腸道菌群主要為柔嫩梭菌屬（Faecalibaterium）和其他一些厚壁菌屬（Firmicutes）的黑色素瘤患者，在ipilimumab治療后更容易出現(xiàn)結(jié)腸炎性irAEs，相反，腸道含有擬桿菌屬（Bacteroidetes）的患者則完全沒有出現(xiàn)結(jié)腸炎性irAEs[35]。Dubin等進一步證實，擬桿菌屬的存在確實對ipilimumab導(dǎo)致的結(jié)腸炎有預(yù)防作用[44]。這可能是由于擬桿菌屬分泌的多糖A能刺激抗結(jié)腸炎調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增長和相關(guān)細(xì)胞因子的分泌[45]。此外，羅伊氏乳桿菌，屬于益生菌的一種，通過減少腸黏膜中天然淋巴細(xì)胞3（ILC3）的數(shù)量，在對ICIs治療過程中出現(xiàn)的結(jié)腸炎也有一定的預(yù)防作用[46]。

4 與irAEs相關(guān)的其他指標(biāo)

4.1 性別

研究顯示，女性患者出現(xiàn)irAEs的概率顯著高于男性患者[47]。值得注意的是女性自身免疫疾病的患病率同樣也高于男性。這可能是由于男女性激素水平的差異，對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用。這種差異性導(dǎo)致免疫疾病的發(fā)病在性別上多傾向于女性。

4.2 腫瘤類型

irAEs的不同臨床表現(xiàn)不僅僅是因為使用不同的ICIs藥物，與患者的腫瘤類型也有關(guān)系。最近一項Meta分析發(fā)現(xiàn)：與NSCLC患者相比，MM的患者出現(xiàn)皮膚和胃腸類irAEs的幾率高；與腎癌患者相比，MM患者多出現(xiàn)皮炎、關(guān)節(jié)炎和肌痛，而肺炎和呼吸困難較少見[48]。雖然具體機制尚不清楚，但MM患者的irAEs傾向性可能是因為特定的腫瘤細(xì)胞與正常組織存在某些交叉抗原。這類研究結(jié)果雖然不能預(yù)測irAEs，但在irAEs的鑒別診斷中有很大的幫助。

5 展望

irAEs的出現(xiàn)對癌癥患者而言有利有弊。雖然越來越多的證據(jù)表明irAEs與ICIs的有效性相關(guān)，但嚴(yán)重的irAEs會對患者造成不可逆轉(zhuǎn)的傷害，甚至威脅患者的生命。這就要求臨床工作者嚴(yán)格把控，對ICIs治療患者定期監(jiān)測、主動預(yù)防，爭取及時診斷irAEs。目前臨床上一般通過實驗室檢查如生化常規(guī)、肌酐清除率、甲狀腺功能檢測、皮質(zhì)醇、胰島素生長因子等來監(jiān)測特定類型的irAEs。但當(dāng)這些指標(biāo)出現(xiàn)異常時，往往意味著器官組織已經(jīng)遭到破壞。尋找更早期可以預(yù)測irAEs的標(biāo)志物并加以提前干預(yù)對患者更有價值。

令人欣慰的是，從irAEs出現(xiàn)至今，短短幾年內(nèi)國內(nèi)外學(xué)者已在微生物學(xué)、遺傳學(xué)、血清學(xué)等多個領(lǐng)域找到許多可能成為irAEs預(yù)測標(biāo)志物的候選指標(biāo)。這些標(biāo)志物大部分都易獲取，檢測周期也不長，適用于大規(guī)模的篩查。多種檢測方法的聯(lián)合應(yīng)用可能是未來irAEs預(yù)測的趨勢。對irAEs的預(yù)測不僅能指導(dǎo)用藥，也能進一步保障患者的安全。將irAEs控制在溫和且可治愈的狀態(tài)，既能有效規(guī)避嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，也能提高ICIs的治療效果，為腫瘤患者帶來更長久的受益。多方位、全面的生物標(biāo)志物對irAEs的早期識別和治療干預(yù)意義重大。

然而，這些新的生物標(biāo)志物的研究也面臨許多困難，如實驗結(jié)果眾多且存在不一致性、其準(zhǔn)確性無法在臨床實踐中得到證實等，一定程度上限制著這些生物標(biāo)志物的研究進展。我們期望在未來的研究中能夠篩選出精確可靠而又經(jīng)濟便捷的理想生物標(biāo)志物，并通過大規(guī)模多中心的臨床試驗來驗證其臨床實際應(yīng)用價值。