張百紅，岳紅云

0 引言

神經(jīng)系統(tǒng)對于腫瘤形成發(fā)揮重要作用，神經(jīng)是腫瘤發(fā)生的主要驅(qū)動者[1]。脊椎損傷致前列腺神經(jīng)功能喪失患者的前列腺癌發(fā)病率明顯降低，去神經(jīng)也能抑制腫瘤發(fā)生，提示神經(jīng)依賴對神經(jīng)發(fā)生的重要性[2-3]。本文系統(tǒng)綜述神經(jīng)對腫瘤發(fā)生的影響。

1 神經(jīng)調(diào)控干細(xì)胞

神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)多個(gè)器官中的干細(xì)胞巢，因此調(diào)控干細(xì)胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和可塑，甚至向腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells,CSCs）轉(zhuǎn)化[4]。在胃腸干細(xì)胞巢中，神經(jīng)調(diào)節(jié)干細(xì)胞和CSCs的動力變化，胃黏膜上皮釋放的膽堿能刺激神經(jīng)生長因子表達(dá)，后者促進(jìn)了胃CSCs的形成[5]。Renz等[6]研究發(fā)現(xiàn)膽堿能信號通路通過毒蠅堿受體直接或間接地抑制胰腺癌發(fā)生和“干性”，其機(jī)制是刺激蠅蕈堿受體激活了絲裂原活化蛋白激酶和PI3K/AKT信號通路。新的研究發(fā)現(xiàn)，感覺和副交感神經(jīng)能夠直接刺激CSCs的形成[7]，形成的CSCs也能吸引周圍神經(jīng)并受神經(jīng)支配，二者相互作用共同維持腫瘤的生長。

2 神經(jīng)驅(qū)動血管生成

所有實(shí)體瘤都需要血管維持生長。雖然新生血管對于腫瘤至關(guān)重要，但抗血管生成治療效果一般，其原因是腫瘤也能通過周圍正常組織的血管繼續(xù)生長[8]，或者神經(jīng)不斷驅(qū)動新的血管生成。神經(jīng)與血管密切聯(lián)系，交感神經(jīng)通過釋放去甲腎上腺素驅(qū)動血管生成。Zahalka等[9]研究顯示，內(nèi)皮β腎上腺素受體信號通過前列腺間質(zhì)的腎上腺素能神經(jīng)來源去甲腎上腺素激活血管生成，其機(jī)制是改變了內(nèi)皮細(xì)胞的代謝。內(nèi)皮細(xì)胞依賴有氧糖酵解生成血管，編碼β2腎上腺素受體的Adrb2基因缺失通過增強(qiáng)內(nèi)皮的氧化磷酸化抑制血管生成。交感神經(jīng)也能釋放腎上腺素滲入周圍組織，當(dāng)與腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合后激活腫瘤信號通路刺激腫瘤生長；神經(jīng)釋放的腎上腺素也能激活內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，啟動腫瘤新生血管形成[10]。Amit等[11]通過比較口腔癌鼠模型三叉神經(jīng)和內(nèi)源性神經(jīng)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)鑒定腎上腺素分化標(biāo)記，研究顯示p53基因缺失驅(qū)動腫瘤相關(guān)感覺神經(jīng)腎上腺素轉(zhuǎn)分化，去感覺神經(jīng)或腎上腺素受體阻斷可以抑制腫瘤生長。

3 神經(jīng)免疫相互作用

神經(jīng)免疫系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)人體的免疫反應(yīng)，神經(jīng)元-巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元-淋巴細(xì)胞構(gòu)成的神經(jīng)免疫細(xì)胞單元形成了人體的保護(hù)屏障，維護(hù)組織的穩(wěn)態(tài)[12]。神經(jīng)失調(diào)可能影響免疫系統(tǒng)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生，神經(jīng)-免疫系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)多肽、共同受體和細(xì)胞因子雙向交流，共同調(diào)控腫瘤的形成。神經(jīng)也能影響免疫細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長，包括激活巨噬細(xì)胞和抑制T細(xì)胞[10]。交感神經(jīng)發(fā)出的信號能夠影響巨噬細(xì)胞解構(gòu)周圍組織和刺激新生血管形成。周圍神經(jīng)包含軸突和神經(jīng)膜細(xì)胞，Wolbert等[13]發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)中還有兩類不同于中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞群，它們可以誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的特異轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，這種反應(yīng)在周圍和中樞神經(jīng)軸突中也會發(fā)生，提示不同神經(jīng)系統(tǒng)具有共同的免疫特征。大腦活動可能直接控制淋巴器官的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。Zhang等[14]研究顯示，脾臟神經(jīng)切除影響小鼠T細(xì)胞依賴免疫反應(yīng)過程中漿細(xì)胞的形成，而激活這些神經(jīng)元可能提高體液反應(yīng)并調(diào)控小鼠行為，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元具有經(jīng)典的垂體-腎上腺免疫抑制和新的腦-脾軸免疫增強(qiáng)雙重調(diào)節(jié)功能，后者與B細(xì)胞表達(dá)的a9乙酰膽堿受體密不可分。以上研究均表明神經(jīng)與人體免疫息息相關(guān)[15]。

4 神經(jīng)影響微生物群

人類從出生時(shí)接觸微生物到成長過程中微生物群多樣性的形成是建立完善免疫系統(tǒng)和預(yù)防腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。每一個(gè)人都有自己特征性的微生物群，恢復(fù)微生物群多樣性是保持宿主免疫穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。微生物群失調(diào)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)心搏神經(jīng)元表達(dá)一群免疫相關(guān)基因，它們調(diào)節(jié)所在微環(huán)境中的微生物群，腸道微生物群也通過腸-腦回路調(diào)節(jié)交感神經(jīng)元[16-17]。微生物群可以調(diào)節(jié)人體免疫、控制局部炎性反應(yīng)、靶向腫瘤代謝和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號分子，神經(jīng)失調(diào)可能通過影響微生物群而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。不同腫瘤類型都有自己特異的微生物組成[18]，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展要求在基因組的基礎(chǔ)上整合微生物組學(xué)，而微生物組學(xué)的分析則提供了微生物群的構(gòu)成和功能信息，這有助于臨床醫(yī)生的治療決策。

5 軸突促進(jìn)腫瘤生長

在腫瘤形成的早期階段，神經(jīng)軸突發(fā)生促進(jìn)腫瘤生長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)來源的神經(jīng)祖細(xì)胞透過血腦屏障遷移至血管并侵入前列腺腫瘤中，形成幼稚的成神經(jīng)細(xì)胞。在前列腺癌鼠模型中，腦室下區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞透過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，然后浸入腫瘤中并產(chǎn)生新的腎上腺素能神經(jīng)元。顯然，大腦中的神經(jīng)祖細(xì)胞遷移到前列腺腫瘤中并形成神經(jīng)元[19]。成神經(jīng)細(xì)胞形成神經(jīng)元后通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境而促進(jìn)腦、皮膚、前列腺、胰腺和胃等器官腫瘤生長。腫瘤來源的神經(jīng)生長因子啟動了腫瘤周圍神經(jīng)來源的感覺傳入和自主傳出神經(jīng)纖維的軸突發(fā)生，這些支配腫瘤的神經(jīng)纖維釋放分子信號影響腫瘤細(xì)胞的生長和播散[20]。腫瘤釋放的外泌體可以誘導(dǎo)腫瘤中神經(jīng)發(fā)生，外泌體攜帶的軸突引導(dǎo)分子EphrinB1促進(jìn)腫瘤軸突發(fā)生[21]。一旦腫瘤軸突發(fā)生，腫瘤細(xì)胞則沿著神經(jīng)播散。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞具有沿著軸突主動遷移的能力，這種行為稱為神經(jīng)追蹤，神經(jīng)周巢是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，它們分泌的分子信號促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)追蹤[22]。

多個(gè)證據(jù)顯示前列腺癌中的神經(jīng)形成和神經(jīng)信號對腫瘤生長的刺激效應(yīng)[23]。Kamiya等[24]應(yīng)用基因技術(shù)控制人乳腺癌異種移植小鼠的植物神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)腫瘤中交感神經(jīng)激活促進(jìn)乳腺癌生長，相反，副交感神經(jīng)激活則抑制腫瘤生長。進(jìn)一步研究顯示，去腫瘤特異性交感神經(jīng)能夠抑制腫瘤生長，下調(diào)免疫檢查點(diǎn)程序性細(xì)胞死亡蛋白1、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1和FOXP3，其抑制效果甚至超過了α或β腎上腺素阻斷劑。腦膠質(zhì)瘤中廣泛存在谷氨酸受體和突觸結(jié)構(gòu)，這些突觸及其發(fā)出的神經(jīng)電信號在腦膠質(zhì)瘤發(fā)展中發(fā)揮重要作用[25]。Venkatesh等[26]應(yīng)用光遺傳學(xué)控制患者來源腦膠質(zhì)瘤移植模型的皮質(zhì)神經(jīng)活性，顯示突觸蛋白neuroligin-3調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性并促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤生長，neuroligin-3表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。

6 未來方向：靶向神經(jīng)治療

神經(jīng)也是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。纏繞著血管的神經(jīng)與新生腫瘤血管一起進(jìn)入腫瘤，并通過血管提供氧氣和營養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞也分泌一些分子促進(jìn)周圍神經(jīng)軸突形成并盤繞著腫瘤。外周神經(jīng)是腫瘤生長的重要“幫兇”，它們釋放的分子信號促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和生長?？刂粕窠?jīng)纖維和神經(jīng)信號將成為新的腫瘤治療策略[27]。多個(gè)靶向神經(jīng)纖維的臨床前研究正在開展，腫瘤信號治療將開辟腫瘤治療新時(shí)代，靶向神經(jīng)治療將像抗血管生成治療一樣成為腫瘤治療的主要方法。

靶向神經(jīng)可能誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境正?；l(fā)揮治療效應(yīng)。You等[28]通過偶聯(lián)β阻滯劑心得安的超順磁性氧化鐵納米顆粒結(jié)合磁粒子成像技術(shù)不僅可以使前列腺癌神經(jīng)密度可視化，還通過納米顆粒負(fù)載神經(jīng)功能阻斷藥物，實(shí)現(xiàn)前列腺癌的精準(zhǔn)靶向治療。這種納米顆粒使原位移植前列腺癌小鼠的存活率提高了83.3%，同時(shí)降低腫瘤神經(jīng)密度和增殖指數(shù)2倍以上。Renz等[29]也發(fā)現(xiàn)非選擇β阻斷劑可以提高胰腺癌患者生存期。力遺傳學(xué)技術(shù)使遠(yuǎn)距離非侵入靶向和控制腫瘤神經(jīng)成為可能[30]。

7 結(jié)語

神經(jīng)是腫瘤形成的主要驅(qū)動者，它們通過調(diào)控干細(xì)胞、驅(qū)動血管生成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和影響微生物群啟動腫瘤發(fā)生，而在腫瘤發(fā)生的早期階段又通過神經(jīng)浸潤促進(jìn)腫瘤生長，最終形成腫瘤?？刂粕窠?jīng)纖維和神經(jīng)信號將成為新的腫瘤治療策略，多個(gè)靶向腫瘤神經(jīng)的臨床前研究正在開展，我們期待神經(jīng)信號治療將進(jìn)入腫瘤臨床。