馮悅，羅興春，朱玉，劉蓓

0 引言

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是造血細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少和高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）轉(zhuǎn)化。MDS根據(jù)預(yù)后積分系統(tǒng)可分為較低危組（lower-risk,LR）和較高危組（higher-risk,HR）。IPSS-R的極低危組、低危組和中危組（≤3.5分），IPSS的低危組和中危-1組，WPSS的極低危組、低危組和中危組患者通常合并為較低危組MDS（LR-MDS），其他分組歸為較高危組MDS（HRMDS）[1]。85%的LR-MDS病例在診斷時(shí)就已經(jīng)存在貧血，并成為紅細(xì)胞輸注依賴（RBC-transfusion dependency,RBC-TD）[2]。嚴(yán)重的貧血會(huì)加重乏力癥狀，降低患者的生活質(zhì)量，頻繁輸注紅細(xì)胞對(duì)RBC-TD患者的臨床療效、生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有較大影響，輸血依賴被認(rèn)為是不良的預(yù)后因素，RBC-TD患者的總生存期和無疾病進(jìn)展期比非輸血依賴（non-transfusion dependent,NTD）的患者短[3]。因此，治療貧血、減輕輸血負(fù)擔(dān)是這類LRMDS患者的主要治療目標(biāo)。目前針對(duì)輸血依賴型LR-MDS患者的治療藥物主要包括促紅細(xì)胞生成劑、免疫調(diào)節(jié)劑、去甲基化藥物和小分子抑制劑，本文將對(duì)此做一闡述并匯總相關(guān)臨床試驗(yàn)。

1 促紅細(xì)胞生成劑

促紅細(xì)胞生成劑（erythropoiesis-stimulating agent,ESA）能促進(jìn)造血干細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，刺激骨髓產(chǎn)生紅細(xì)胞，并能抑制紅系細(xì)胞凋亡，常見的藥物包括重組人促紅細(xì)胞生成素（rHu-EPO）和達(dá)貝泊汀（darbepoetin,DAR），是目前治療貧血為主MDS的一線藥物[2]。

Fenaux等[4]的一項(xiàng)評(píng)估rHu EPO對(duì)LR-MDS貧血患者療效和安全性的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，rHu EPO組在治療的前24周內(nèi)獲得血液學(xué)紅系改善（haematological improvement-erythroid,HI-E）的患者比例顯著高于安慰劑組（45.9%vs.4.4%,P＜0.001），而且降低了需要輸血的患者的比例，延遲了首次輸血時(shí)間（7.0vs.5.3周）。rHu EPO在患有LR-MDS的貧血患者中耐受性良好，與安慰劑組的安全性數(shù)據(jù)相似，24周內(nèi)進(jìn)展為白血病的比例分別為3.5%和4.4%。這項(xiàng)研究提示rHu EPO治療LR-MDS貧血患者臨床療效顯著，安全性良好。

Platzbecker等[5]的達(dá)貝泊汀治療LR-MDS貧血患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT01362140）中，達(dá)貝泊丁的劑量為500 μg，每3周皮下注射一次。與安慰劑組相比，達(dá)貝泊丁組第5～24周的輸血發(fā)生率顯著降低（59.2%vs.36.1%,P=0.008），HI-E率顯著增加（0vs.14.7%,P=0.016），兩組進(jìn)展為AML的發(fā)生率相似（2.1%vs.2.2%）。該結(jié)果表明，對(duì)于患有貧血的LR-MDS患者來說，達(dá)貝泊汀是一種較好的治療選擇。

2 免疫調(diào)節(jié)劑

來那度胺（lenalidomide,LEN）是第二代口服免疫調(diào)節(jié)藥，可用于治療輸血依賴性貧血的LRMDS患者[1]。Cerqui等[6]回顧分析了來那度胺在21例老年紅細(xì)胞輸注依賴型MDS患者的治療結(jié)果（中位隨訪時(shí)間為22月），17例（81.0%）患者獲得HI-E，16例（76.2%）患者實(shí)現(xiàn)脫離輸血依賴（transfusion independency,TI），細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率（cytogenetic response,CyR）為80%，中位總生存期為48月（3～164月），5年無白血病生存率為84%。總體而言，來那度胺療效顯著，耐受性良好，未增加進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)。

List等[7]已經(jīng)證實(shí)對(duì)于LR-MDS患者，特別是5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（del（5q））的患者，來那度胺通過選擇性抑制del（5q）細(xì)胞克隆從而有效地減少輸血要求，在這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00065156）中，約65%的患者脫離輸血，73%有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為2.1年。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT00179621）[8]中納入了205例依賴輸血的del（5q）LR-MDS患者來評(píng)估來那度胺的療效和安全性，患者被隨機(jī)分為來那度胺5 mg組（5 mg/d，連續(xù)28天，28天為一療程）、來那度胺10 mg組（10 mg/d，連續(xù)21天，28天為一療程）和安慰劑組。在治療24周后，來那度胺5 mg組、10 mg組和安慰劑組TI率分別為42.6%、56.1%和5.9%（P＜0.001），其中10 mg組較5 mg組療效好；來那度胺組3年總生存率和進(jìn)展為AML率分別為56.5%和25.1%；脫離輸血≥8周使與死亡或進(jìn)展為AML相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降低42%（P=0.048）。由于其顯著的臨床活性，來那度胺已成為治療del（5q）輸血依賴型LR-MDS患者的一線治療方案，每天10 mg可作為首選劑量。

來那度胺對(duì)非del（5q）MDS的作用機(jī)制尚未明確[9]，但臨床研究表明在使用來那度胺治療非del（5q）輸血依賴型LR-MDS患者中，RBC-TI的實(shí)現(xiàn)與促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期MDS-005試驗(yàn)（NCT01029262）[10]評(píng)估了來那度胺在依賴輸血的非del（5q）LR-MDS患者中的療效，這些患者均使用ESA治療無效或復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示，接受來那度胺治療患者的RBC-TI率明顯更高（26.9%vs.2.5%）,RBC-TI的中位持續(xù)時(shí)間為30.9周（20.7～59.1周）。為了探討EPO水平對(duì)來那度胺療效的影響，Santini等[11]對(duì)MDS-005試驗(yàn)中的155例患者按基線EPO水平進(jìn)行了亞組分析，在來那度胺組中基線EPO水平為＜100 mU/ml、100～200 mU/ml、200～500 mU/ml和＞500 mU/ml的患者的脫離輸血≥8周的反應(yīng)率分別為42.5%、33.3%、23.3%和15.5%。該研究表明：對(duì)于使用來那度胺治療輸血依賴型非del（5q）LR-MDS，與基線血清EPO水平＞500 mU/ml的患者相比，血清EPO水平≤500 mU/ml的患者更易獲得RBC-TI。

此外，越來越多的證據(jù)表明來那度胺和ESA在治療依賴輸血的非del（5q）LR-MDS患者有協(xié)同作用，來那度胺通過調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境，抑制賴氨酸去甲基化酶，恢復(fù)紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感度[12-13]。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01718379）[13]中，納入了132例診斷為非del（5q）LR-MDS依賴輸血的患者，給藥方案為來那度胺（10 mg/d，連續(xù)21天，28天為一療程）單藥或聯(lián)合rHu EPO（每周皮下注射60 000 u）。來那度胺組和來那度胺聯(lián)合rHu EPO組HI-E率分別為23%和40%，中位HI-E持續(xù)時(shí)間分別為15.1月和18.1月，RBC-TI率分別為14%和24%。結(jié)果表明來那度胺聯(lián)合ESA療效可能更佳。

3 去甲基化藥物

常見的去甲基化藥物（hypomethylating agents,HMAs）包括阿扎胞苷（azacitidine）、地西他濱（decitabine），通過共價(jià)結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）和誘導(dǎo)蛋白酶體降解機(jī)制，去除DNA的甲基化狀態(tài)，恢復(fù)抑癌基因功能，從而改善無效造血、提高血紅蛋白水平，進(jìn)而緩解MDS患者的臨床癥狀[14]。Zeidan等[15]回顧性分析了Surveillance Epidemiology and End Results（SEER）醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中使用HMAs誘導(dǎo)LR-MDS貧血患者獲得RBC-TI的實(shí)際臨床效果，發(fā)現(xiàn)約33%的輸血依賴型LR-MDS患者最終獲得了TI，實(shí)現(xiàn)TI的中位時(shí)間為32周（24～71周），TI中位持續(xù)時(shí)間為60周（23～87周），在HMAs治療的前8周內(nèi)輸血少于3次更可能獲得RBC-TI（OR:0.21,P＜0.01）。該研究表明，接受HMAs治療的患者需要較長(zhǎng)的時(shí)間（中位數(shù)為8月）才能達(dá)到TI，因此應(yīng)用 HMAs治療時(shí)，應(yīng)避免過早停藥，基線輸血負(fù)擔(dān)較輕的患者通過HMAs治療更可能實(shí)現(xiàn)脫離輸血。

CC-486是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑阿扎胞苷（AZA）的口服制劑。在一項(xiàng)CC-486治療LRMDS患者以評(píng)估其安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00528983）[16]中，具體方案為：CC-486劑量為300 mg/d，連續(xù)治療14天或21天，每28天為一療程。研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)CC-486暴露時(shí)間可能會(huì)增加對(duì)AZA有反應(yīng)的靶細(xì)胞的數(shù)量，使治療效果最大化，可為L(zhǎng)R-MDS患者提供有效的長(zhǎng)期治療。在這項(xiàng)開放性、多中心臨床試驗(yàn)中，接受14天給藥的患者和接受21天給藥的患者總反應(yīng)率（overall response,OR）（定義為完全或部分緩解、紅細(xì)胞或血小板輸注獨(dú)立性，或血液學(xué)改善）分別為36%和41%，TI率分別為31%和38%。CC-486耐受性良好，最常見的非血液學(xué)不良事件是胃腸道反應(yīng)，不同給藥方案的胃腸道事件發(fā)生率相似。與注射藥物相比，口服藥物更加便利經(jīng)濟(jì)，但其涉及到的胃腸道吸收率問題及最佳治療方案需進(jìn)一步深入研究。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)（NCT01566695，QUAZAR試驗(yàn)）評(píng)估CC-486治療有依賴輸血和血小板減少癥的LR-MDS患者的療效和安全性[17]，符合條件的患者按1:1的比例隨機(jī)分為兩組，每天接受300 mg的CC-486或安慰劑，連續(xù)治療21天，28天為一療程，疾病狀況評(píng)估在第6個(gè)療程結(jié)束時(shí)進(jìn)行。

關(guān)于去甲基化藥物治療輸血依賴型LR-MDS患者的數(shù)據(jù)僅來自回顧性研究和小型臨床試驗(yàn)，其臨床療效及安全性需更多前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證，與其他藥物聯(lián)合治療也是今后研究的重要方向。

4 小分子抑制劑

4.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）抑制劑

造血干細(xì)胞功能和紅細(xì)胞生成一方面受到EPO的促生長(zhǎng)和分化作用，另一方面也受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路介導(dǎo)的抑制作用的嚴(yán)格調(diào)控[18]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路的異常與骨髓增生異常綜合征的細(xì)胞凋亡和無效紅細(xì)胞生成有關(guān)，可以通過靶向抑制TGF-β的治療達(dá)到抑制紅細(xì)胞凋亡和促進(jìn)紅細(xì)胞生成的效果[19-20]。Luspatercept（ACE-536）和sotatercept（ACE-011）是由人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域與激活素Ⅱ受體（ActRII）胞外結(jié)構(gòu)域組成的融合蛋白，通過靶向結(jié)合不同的TGF-β配體來抑制TGF-β信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)LR-MDS患者的紅細(xì)胞生成。

Luspatercept治療LR-MDS患者的Ⅱ期（PACEMDS）試驗(yàn)（NCT01749514，NCT02268383）中，HI-E和TI發(fā)生率分別為63%和38%，治療總體上耐受性良好，只有3個(gè)與治療相關(guān)的3級(jí)AEs被報(bào)道：肌痛、原始細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和總體身體健康惡化。其中剪接體突變?yōu)殛?yáng)性（SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2）和環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%的患者對(duì)luspatercept的應(yīng)答率較高[20]。

這些發(fā)現(xiàn)促使Fenaux等[21]開展了一項(xiàng)針對(duì)輸血依賴型、ESA治療失敗或不符合使用ESA條件的LR-MD患者使用Luspatercept治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT02631070，MEDALIST）。試驗(yàn)將153例患者隨機(jī)分為L(zhǎng)uspatercept組和安慰劑組，治療前24周，Luspatercept組獲得TI（≥8周）者占37.9%，安慰劑組為13.2%（P＜0.0001）。基線血清EPO水平不同的患者，Luspatercept的應(yīng)答率沒有差異。Luspatercept耐受性良好，31%接受Luspatercept治療的患者出現(xiàn)AEs，與安慰劑組的30%相似，AEs主要是1級(jí)或2級(jí)，并隨時(shí)間的推移而減少，與較高的劑量水平無關(guān)。Luspatercept組患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為49周，是安慰劑組（中位時(shí)間24周）的兩倍。

在Komrokji等[19]公布的Sotatercept治療LRMDS患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中（NCT01736683），共納入74例輸血依賴型、ESA治療失敗或不符合ESA使用條件的LR-MD患者。其中49%患者達(dá)到HI-E，最常見的AEs為疲勞（26%）和外周水腫（24%）。Sotatercept與Luspatercept在配體親和力方面略有不同，但兩種藥物在LR-MDS中的療效是相似的。

以上研究表明，Luspatercept和Sotatercept對(duì)于輸血依賴型LR-MDS患者的治療均具有良好的耐受性和有效性，有必要進(jìn)行更多的臨床研究以探討TGF-β抑制劑在輸血依賴型LR-MDS患者中的最佳治療方案。

4.2 端粒酶抑制劑

Imetelstat（JNJ-63935937）是一種針對(duì)端粒長(zhǎng)度較短和端粒酶活性過高的細(xì)胞的端粒酶抑制劑。端粒和端粒酶被認(rèn)為是維持正常造血的關(guān)鍵，端粒的連續(xù)縮短會(huì)導(dǎo)致有絲分裂能力的降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；端粒酶的過度活躍可以延長(zhǎng)有絲分裂的自然極限，并可能促進(jìn)疾病的進(jìn)化。研究表明，與健康對(duì)照組相比，MDS患者細(xì)胞的端粒明顯較短，端粒酶活性增高，與疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[22]。

在IMERGE Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02598661）中，Ⅱ期試驗(yàn)納入38例診斷為重度輸血依賴、ESA難治性或基線EPO水平＞500 mU/ml的LR-MDS患者，42%的患者脫離輸血依賴≥8周，68%的患者實(shí)現(xiàn)HI-E，TI的中位持續(xù)時(shí)間為85.9周（8～141周）。這表明imetelstat具有改善疾病的潛力[23]。目前正在進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)[24]，納入170例非del（5q）的輸血依賴型LR-MDS患者，這些患者ESA治療后復(fù)發(fā)或?qū)SA無反應(yīng)，并且沒有接受來那度胺或去甲基化藥物治療?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分配，分別接受Imetelstat和安慰劑治療，這項(xiàng)研究最終結(jié)果預(yù)計(jì)將于2023年公布，結(jié)論將對(duì)其臨床應(yīng)用提供更多有價(jià)值的信息。同時(shí)，基于端粒酶抑制劑的機(jī)制，Imetelstat與其他藥物聯(lián)合治療也是新的治療途徑，目前關(guān)于Imetelstat治療輸血依賴型LR-MDS的報(bào)道較少，因此前瞻性研究評(píng)估Imetelstat在LR-MDS中的療效尤為必要。

4.3 低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI）

Roxadustat（FG-4592）是一種口服HIF-PHI，通過誘導(dǎo)低氧條件的自然生理反應(yīng)，刺激內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素增加紅細(xì)胞的生成，并通過調(diào)節(jié)鐵調(diào)素水平改善鐵調(diào)節(jié)[25]，目前正處于臨床開發(fā)階段，可用于治療MDS和慢性腎臟疾病的貧血。Roxadustat治療MDS的Ⅰ期、Ⅱ期數(shù)據(jù)還未公布，但臨床前動(dòng)物模型中使用Roxadustat可增加血紅蛋白水平[2]，而且在慢性腎病貧血患者的Ⅲ期試驗(yàn)中，透析患者使用Roxadustat與腸外補(bǔ)充rHu EPO療效相當(dāng)，非透析患者在改善血紅蛋白水平方面優(yōu)于rHu EPO[25-26]。目前，Roxadustat正在進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，用于治療紅細(xì)胞輸注負(fù)荷低的LR-MDS患者的貧血（NCT03263091）以及慢性腎臟疾病。Roxadustat有望為L(zhǎng)R-MDS貧血患者的新的靶向治療選擇。

5 小結(jié)與展望

本文對(duì)促紅細(xì)胞生成劑、免疫調(diào)節(jié)劑、去甲基化藥物和小分子抑制劑做闡述并匯總相關(guān)臨床試驗(yàn)，見表1。輸血依賴會(huì)增加輸血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、導(dǎo)致輸血性鐵過載，與臨床療效、患者生活質(zhì)量和醫(yī)療相關(guān)成本密切相關(guān)。在LR-MDS患者中，減少輸血需求和改善貧血相關(guān)癥狀是主要的治療目標(biāo)，紅細(xì)胞輸注是一種對(duì)癥治療，可以改善貧血，但不能解決根本原因。目前輸血依賴型LRMDS患者的治療方案有限，對(duì)于對(duì)一線藥物促紅細(xì)胞生成劑無效或復(fù)發(fā)的患者，改善預(yù)后的臨床需求尚未得到滿足，開發(fā)新的靶向藥物，如Luspatercept、Imetelstat、Roxadustat將會(huì)為患者提供新的治療選擇。但是，在小分子抑制劑的確切療效機(jī)制、最佳治療方案及療效預(yù)測(cè)模式等方面仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

表1 治療輸血依賴型LR-MDS的新藥臨床試驗(yàn)匯總Table 1 Summary of clinical trials of new drugs for treatment of transfusion-dependent LR-MDS