朱瀟雨，李杰

0 引言

1 細(xì)胞焦亡機(jī)制

細(xì)胞焦亡目前較為確定的有兩條途徑，即經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑和非經(jīng)典焦亡途徑。經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑主要為：炎性小體→（激活）Caspase-1→（切斷）Gasdermin D蛋白（GSDMD）→（N端誘導(dǎo)）細(xì)胞焦亡。其中炎性小體包含有Caspase-1前體（Pro-Caspase-1）、模式識(shí)別受體（NLR家族（NOD-like receptors,NLRs）、黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2,AIM2）與Pyrin等及凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）。Caspase-1是經(jīng)典細(xì)胞焦亡中最具特點(diǎn)的部分，在非經(jīng)典途徑探索出來(lái)之前一直被認(rèn)為是細(xì)胞焦亡所必需的。Caspase家族成員較多，熟知的Caspase-3可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Caspase-1可以參與炎性反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[2]。GSDMD是2015年發(fā)現(xiàn)的與炎性Caspase相關(guān)的底物蛋白[3]，其被Caspase-1切斷后形成N端和C端，N端可以引起細(xì)胞焦亡，C端可以與N端結(jié)合抑制焦亡。非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑主要為：細(xì)菌脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）→（結(jié)合）Cspase-4、Caspase-5和Caspase-11→（切斷）GSDMD→（N端誘導(dǎo)）細(xì)胞焦亡。2014年研究人員確認(rèn)LPS可以直接通過(guò)結(jié)合Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，無(wú)需Caspase-1，因而被稱為非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑[4]，見圖1。目前有研究也探索出細(xì)胞膜半通道蛋白Pannexin-1可開放自身通道參與到非經(jīng)典途徑中[5]。

2 腫瘤與細(xì)胞焦亡的關(guān)系

腫瘤發(fā)病原因較為復(fù)雜，但炎性反應(yīng)可能是其相關(guān)因素，如長(zhǎng)期慢性炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致局部組織異型增生從而發(fā)生癌變。目前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中也可以存在炎性小體，并且這些小體有促進(jìn)和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用[6-7]。由于炎性小體是引導(dǎo)Caspase-1進(jìn)行細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子，這可能是腫瘤細(xì)胞與焦亡關(guān)聯(lián)的重要節(jié)點(diǎn)。不同的腫瘤涉及的炎性小體不盡相同，如NLRP3在腫瘤細(xì)胞中廣泛存在[8]，與之相關(guān)的腫瘤有鼻咽癌[6]、結(jié)直腸癌[9]、肺腺癌[10]等。此外肝癌也與AIM2炎性小體相關(guān)[11]。雖然可以推定細(xì)胞焦亡與腫瘤相關(guān)，但其之間的關(guān)系卻比較復(fù)雜，研究顯示焦亡可以抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但另一方面焦亡是促炎性死亡，也可以形成適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。目前認(rèn)為誘導(dǎo)腫瘤焦亡可以是一種潛在的癌癥治療新策略[12]。

圖1 細(xì)胞焦亡通路Figure 1 Pyroptosis pathway

3 腫瘤細(xì)胞焦亡相關(guān)誘發(fā)分子

可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的分子較多，且在不同的腫瘤中作用并不一致。根據(jù)其臨床應(yīng)用可大致分為化療藥物、其他藥物以及其他分子，見表1。

3.1 化療藥物

化療藥物對(duì)腫瘤尤其是廣泛期惡性腫瘤的治療一直占有重要地位，不同類型化療藥物發(fā)揮的作用靶點(diǎn)不同，隨著對(duì)細(xì)胞焦亡認(rèn)識(shí)的深入，部分化療藥物可以誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡得以證明。2017年發(fā)表于Nature上的一項(xiàng)研究證明，拓?fù)涮婵?、伊立替康、依托泊苷、順鉑均可以引起Jurkat細(xì)胞、MeWo細(xì)胞的焦亡，而阿霉素及氟尿嘧啶可以引起HeLa細(xì)胞的焦亡，阿霉素、放線菌素d或拓?fù)涮婵悼烧T導(dǎo)NCI-H522細(xì)胞的焦亡，并指出這些途徑均通過(guò)Caspase-3、GSDMD誘發(fā)，且GSDMD的廣泛存在可導(dǎo)致化療時(shí)正常細(xì)胞的焦亡[34]。另有研究稱紫杉醇和順鉑可以引起肺癌A549細(xì)胞的焦亡，且順鉑引起肺癌細(xì)胞焦亡的能力比紫杉醇更強(qiáng)[13]。此外紫杉醇也可以誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞焦亡[33]。在結(jié)腸癌的治療上，洛鉑也被證實(shí)可以誘導(dǎo)HT-29和HCT116細(xì)胞的焦亡[24]。

表1 已知腫瘤細(xì)胞焦亡相關(guān)誘發(fā)分子Table 1 Known molecules that induce tumor cell pyroptosis

既往認(rèn)為化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡較多，但隨著對(duì)細(xì)胞焦亡認(rèn)識(shí)的深入，部分原來(lái)被認(rèn)為是凋亡的過(guò)程證實(shí)為焦亡。如有研究使用5-Fu處理胃癌細(xì)胞后，其細(xì)胞膜表現(xiàn)為腫脹破裂的焦亡特征，并揭示了GSDME將化療藥物誘導(dǎo)的Caspase-3依賴性細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)換為胃癌細(xì)胞的焦亡[23]，這對(duì)化療藥物作用的重新認(rèn)識(shí)有提示作用。但組合治療誘導(dǎo)焦亡是否有利于改善患者的預(yù)后情況尚有爭(zhēng)議[35]。

細(xì)胞焦亡在一些認(rèn)為可以給化療藥物增效的分子研究中也有所進(jìn)展。如Polo樣激酶1（Pololike kinase 1,PLK1）抑制劑BI2536通過(guò)在食管鱗狀細(xì)胞癌中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡而增強(qiáng)順鉑的化學(xué)敏感度，順鉑配合BI2536在低劑量時(shí)即可誘導(dǎo)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞發(fā)生焦亡[27]。真核生物延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase,eEF-2K）在阿霉素治療黑色素瘤細(xì)胞時(shí)也發(fā)揮了協(xié)同作用，并且觀察到抑制eEF-2K會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞焦亡，eEF-2K間接增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤功效[36]。

另外關(guān)于化療藥物對(duì)正常機(jī)體損傷的研究也有一定進(jìn)展。以往研究顯示阿霉素在臨床使用中受到心臟毒性的限制，而最新研究指出其誘導(dǎo)了心肌細(xì)胞焦亡，幸運(yùn)的是該研究也指出了終末分化誘導(dǎo)非蛋白編碼RNA（terminal differentiation inducing non-protein coding RNA,TINCR）可以作為有希望的治療靶點(diǎn)，以克服化學(xué)療法對(duì)癌癥治療的心臟毒性[37]。

3.2 性質(zhì)較確定的誘導(dǎo)物質(zhì)

隨著細(xì)胞焦亡研究的深入，部分臨床與生活中的常見物質(zhì)也被確定了具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡尤其是腫瘤細(xì)胞焦亡的作用。

小腸：將胃處理后的樣品置于37℃，100 r/min繼續(xù)攪拌，用NaOH溶液將pH調(diào)為7.0.而后加入4 mL膽鹽提取物(46.87 mg/mL)，1 mL 110 mg/mL CaCl2溶液和1 mL 150 mM NaCl溶液.并用NaOH溶液將pH調(diào)至7.0.消化開始前，將1.5 mL新鮮制備的胰酶懸浮液(40 mg/mL)加入至上述混合液中.消化實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，將0.1 mol/L NaOH加入到消化體系中使得pH始終維持在7.0左右.消化試驗(yàn)進(jìn)行2 h，記錄消耗的NaOH體積.由于一分子的甘油三酯完全消化可產(chǎn)生兩分子的脂肪酸(FFA)，因此可以用如下公式計(jì)算:

細(xì)胞焦亡的發(fā)生與炎性小體關(guān)系密切，而炎性小體最早發(fā)現(xiàn)于感染性疾病中，較常見的為細(xì)菌感染。如食管細(xì)菌誘導(dǎo)產(chǎn)生NLRP3，從而導(dǎo)致Barrett食管上皮細(xì)胞焦亡，其中包括早期癌變的細(xì)胞[38]。有研究深入探究了細(xì)菌發(fā)揮促細(xì)胞焦亡作用的靶點(diǎn)，并提出鞭毛蛋白AN/C（FlaAN/C）抑制了活性氧的產(chǎn)生，降低了NLRP3的活性，并減少了Caspase-1依賴性細(xì)胞焦亡的發(fā)生[39]。一些細(xì)菌的內(nèi)容物同樣可以引起腫瘤細(xì)胞的焦亡，如嗜鹽假單胞菌TAC125的粗提物在抑制細(xì)胞增殖中最活躍，其主要成分為4-羥基苯甲酸（4-HBA），已被證實(shí)可以抑制A549肺癌細(xì)胞的增殖，而正常的肺上皮細(xì)胞（WI-38）不會(huì)影響細(xì)胞活力[19]。

病毒感染同樣可以誘導(dǎo)部分腫瘤細(xì)胞焦亡，但目前研究尚不深入，多處于探索狀態(tài)。如流感病毒感染可誘導(dǎo)正常或癌前人支氣管上皮細(xì)胞凋亡和焦亡，也可誘導(dǎo)感染流感病毒的惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，而且Lee等[40]發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素（IFN）介導(dǎo)的Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT）信號(hào)通路可能通過(guò)誘導(dǎo)Bcl-xL抗凋亡基因的表達(dá)來(lái)抑制凋亡，從而促進(jìn)了從凋亡向焦亡的轉(zhuǎn)換。但是否可以通過(guò)讓腫瘤細(xì)胞感染病毒來(lái)治療惡性腫瘤有待于進(jìn)一步研究。

二甲雙胍的作用已經(jīng)不僅僅局限于調(diào)節(jié)血糖。近期研究證實(shí)了其可以誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞焦亡。Wang等[28]體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)二甲雙胍通過(guò)靶向miR-497/脯氨酸-谷氨酸-亮氨酸富集蛋白1（PELP1）軸誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞焦亡。在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）晚期階段PELP1表達(dá)上調(diào)，這與癌癥進(jìn)展和患者預(yù)后高度相關(guān)，而二甲雙胍治療可導(dǎo)致Gasdermin D介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。類似的研究還包括抗高血脂藥物辛伐他汀，其可在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞系和異種移植小鼠模型中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，辛伐他汀有可能作為NSCLC的新型治療劑[14]。

另有研究報(bào)道，人體所含的部分調(diào)節(jié)因子可能參與細(xì)胞的焦亡。如17β-雌二醇（E2）和雌激素受體（ER）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可預(yù)防肝細(xì)胞癌（HCC），E2誘導(dǎo)的NLRP3炎性小體的激活可以作為HCC進(jìn)程的抑制劑，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的焦亡[25]。肝X受體β（LXRβ）是核受體超家族基因的一名成員，與體內(nèi)膽固醇代謝密切相關(guān)，其與Pannexin1（新型縫隙連接蛋白Pannexin家族中的成員之一，它能夠在神經(jīng)、心血管等系統(tǒng)中廣泛表達(dá)并形成非選擇性的、大電導(dǎo)的半通道）結(jié)合導(dǎo)致NLRP3炎性小體的組裝以及ASC和Caspase-1的激活[41]，而這種激活可以特異性地誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞通過(guò)焦亡而死亡[42]。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（HUCMSCs）療法是一種使用干細(xì)胞群誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的新方法，而目前的研究證實(shí)了HUCMSCs的分泌因子可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞MCF7的死亡[43]。

中醫(yī)藥抗腫瘤的作用也逐步得到證實(shí)，尤其是單體分子的機(jī)制越來(lái)越清晰，通過(guò)某些中藥的抗腫瘤作用去反向推導(dǎo)相關(guān)抗腫瘤分子是較便捷的研究方法?；ǘ漕惖闹兴幤毡楹谢ㄇ嗨?，而一項(xiàng)研究也指出花青素降低了口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的活力并抑制了遷移和侵襲能力，在施用Caspase-1抑制劑后，花青素的作用大大減弱，而Caspase-1是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子，可以推測(cè)花青素可能通過(guò)Caspase-1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的焦亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[31]。紅花等中藥含有查耳酮，Zhu等[17]實(shí)驗(yàn)證實(shí)查耳酮通過(guò)調(diào)節(jié)ROS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的安全性。地黃酮是從遠(yuǎn)志（Polygala caudata）中提取的一種黃酮化合物，具有多種藥理活性，Chen等[44]研究小組探究了其與肝細(xì)胞癌的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)地黃酮顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，還抑制了腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，他們將其歸因于Caspase-2依賴性方式導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。同樣能引起肝癌細(xì)胞焦亡的還有小檗堿[26]。陳皮中的川陳皮素可以降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)活性氧生成來(lái)引起卵巢癌細(xì)胞的焦亡[33]。肺癌細(xì)胞焦亡研究也較多，現(xiàn)已證實(shí)的有中藥重樓中的成分重樓皂苷Ⅵ[15]，以及槐耳提取物[16]。中藥抗腫瘤作用已經(jīng)被廣泛證明，但其成分復(fù)雜，值得進(jìn)一步挖掘。

此外，在ω-3脂肪酸可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)并發(fā)揮抗癌作用的基礎(chǔ)上，Pizato等[22]發(fā)現(xiàn)二十二碳六烯酸（DHA）處理的乳腺癌細(xì)胞觸發(fā)了Caspase-1和Gasdermin D激活的增加，并證實(shí)其誘導(dǎo)了乳腺癌細(xì)胞的焦亡。類似的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)還有鐵，一項(xiàng)關(guān)于黑色素瘤細(xì)胞焦亡的研究指出了鐵發(fā)揮了重要作用[29]。Li等[45]研究酒精性胃炎時(shí)發(fā)現(xiàn)，乙醇可能會(huì)引起細(xì)胞DNA損傷，激活Caspase-1，并促進(jìn)IL-1β和IL-18的產(chǎn)生和釋放，可能會(huì)引起細(xì)胞焦亡。至于乙醇是否可以用來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡也成為進(jìn)一步探究的方向，如肝細(xì)胞癌使用無(wú)水乙醇介入治療后作用的發(fā)揮是否與乙醇誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡相關(guān)。

3.3 新型誘導(dǎo)焦亡分子

新型藥物的研發(fā)常常需要探索功能未明的新型分子，而這些分子有部分也被證明了可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的作用，但尚無(wú)商業(yè)化應(yīng)用及確定的名稱。絲氨酸肽酶DPP8和DPP9（DPP8/9）的小分子抑制劑可以在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)Caspase-1依賴性的焦亡[46]，而最新研究指出，DPP8/9抑制劑在大多數(shù)人類急性髓樣白血?。ˋML）細(xì)胞系和原發(fā)性AML樣品中誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的焦亡[30]。其有可能成為AML治療新型分子，并且可以嘗試在其他血液系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)腫瘤中應(yīng)用。

有機(jī)單體成分較多也較混雜，目前可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的有機(jī)單體有蓽茇酰胺類似物L(fēng)50377、硫代吡喃衍生物L(fēng)61H10、N-取代的EF24等，見圖2。蓽茇酰胺類似物L(fēng)50377通過(guò)刺激非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性氧（ROS）生成來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡，而且ROS介導(dǎo)的NF-κB抑制可能為其主要作用機(jī)制[21]。硫代吡喃衍生物L(fēng)61H10作用與蓽茇酰胺類似物L(fēng)50377相仿，其在體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的抗肺癌細(xì)胞活性，也與NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。重要的是L61H10在體外和體內(nèi)均無(wú)明顯的不良反應(yīng)，擁有良好的應(yīng)用前景[18]。N-取代的EF24可誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞焦亡，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)對(duì)N基13d取代可以助其成為高效、無(wú)害的肺癌候選藥物[20]。這些分子的研究多處于探索相關(guān)功能的層次，有待于進(jìn)一步確認(rèn)在臨床上應(yīng)用的安全性與有效性，但可以提示細(xì)胞焦亡的新通路和新機(jī)制。

4 細(xì)胞焦亡對(duì)惡性腫瘤的治療作用

誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的物質(zhì)分子不斷被發(fā)現(xiàn)，而如何利用好焦亡來(lái)消滅惡性腫瘤是研究中的難點(diǎn)問(wèn)題，結(jié)合上述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)分子作用機(jī)制，我們提出了一些抗腫瘤作用的新策略。

4.1 細(xì)胞焦亡協(xié)同化療

4.1.1 協(xié)同化療增效 化療多基于劑量依賴來(lái)殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，藥物劑量越大越容易取得較好的治療效果，但限制于患者自身體質(zhì)、藥物毒性等因素，化療劑量常有上限，即使多周期化療后依舊可能有惡性腫瘤細(xì)胞殘存，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，因此如何提高化療療效是改善患者預(yù)后的重要問(wèn)題。化療藥物可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，而如果同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡與凋亡能增大單次化療對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷率，最終獲得更好的化療療效。

圖2 誘導(dǎo)焦亡的有機(jī)單體分子Figure 2 Organic monomer molecules that induce pyroptosis

目前，化療誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞焦亡提高了殺傷活性已經(jīng)得到證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素（0～5 μmol/L）和順鉑（0～100 μmol/L）分別處理人惡性間皮瘤細(xì)胞系Hmeso，觀察到炎性小體NLRP3蛋白水平和Caspase-1水平隨著藥物濃度的升高而升高，細(xì)胞生存率可降低20%～30%[47]。細(xì)胞焦亡的啟動(dòng)需要高水平表達(dá)的GSDME，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSDME水平往往不滿足此條件，因此發(fā)生焦亡的比例較低，如52%的早期胃癌中存在低水平表達(dá)的GSDME[48]，但這也為化療增效提供了有利機(jī)會(huì)，即化療同時(shí)增強(qiáng)焦亡相關(guān)GSDME等表達(dá)，可起到化療增敏的作用。如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱可以提高GSDME水平，將其與阿霉素聯(lián)用，可使人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-4的細(xì)胞死亡率從14%提高到40%[49]。最新研究揭示了化療藥物引起細(xì)胞焦亡的上游機(jī)制為BAK/BAX-Caspase-3-GSDME信號(hào)通路，更加明確了焦亡與化療未來(lái)的協(xié)同方向[50]。

4.1.2 逆轉(zhuǎn)化療耐藥 細(xì)胞焦亡可由細(xì)菌LPS誘發(fā)，最早探究焦亡與耐藥的關(guān)系可見于細(xì)菌感染中的抗生素耐藥，Liu等研究提出了一種通過(guò)注射GSDMD活性N端來(lái)治療抗生素耐藥菌的新思路，但細(xì)胞焦亡也會(huì)釋放出細(xì)菌，敲響免疫警報(bào)的化學(xué)信號(hào)，免疫警報(bào)過(guò)于強(qiáng)大能夠觸發(fā)敗血癥，幫助耐藥菌生存[51]。在惡性腫瘤中同樣發(fā)現(xiàn)焦亡相關(guān)GSDME的低表達(dá)會(huì)使黑色素瘤MeWo細(xì)胞獲得抗依托泊苷的耐藥性，激活腫瘤細(xì)胞焦亡有可能會(huì)使其對(duì)化療更加敏感[52]。同樣還有乳腺癌MCF-7細(xì)胞中GSDME高表達(dá)，因此推測(cè)其在MCF-7細(xì)胞中表達(dá)降低會(huì)導(dǎo)致MCF-7細(xì)胞獲得抗Taxol的耐藥性[34]。因此提高焦亡相關(guān)蛋白表達(dá)，增強(qiáng)惡性腫瘤細(xì)胞的焦亡有利于逆轉(zhuǎn)化療耐藥。

此外腫瘤微環(huán)境（TME）是支持腫瘤生長(zhǎng)、促進(jìn)耐藥發(fā)生的關(guān)鍵因素[53]?；熕幬餁⑺滥[瘤細(xì)胞起正面作用的同時(shí)也間接導(dǎo)致TME加速形成的負(fù)面作用，隨著化療進(jìn)程的持續(xù)，TME支持的癌細(xì)胞獲得性耐藥發(fā)生率也在增加，可能導(dǎo)致負(fù)面作用強(qiáng)過(guò)正面作用，出現(xiàn)耐藥腫瘤細(xì)胞增殖率大于化療的殺傷率，從而導(dǎo)致化療耐藥甚至治療失敗。TME中包括多種基質(zhì)細(xì)胞，它們通過(guò)釋放細(xì)胞因子來(lái)協(xié)助腫瘤細(xì)胞耐藥。因此誘導(dǎo)TME相關(guān)細(xì)胞焦亡可以逆轉(zhuǎn)微環(huán)境導(dǎo)致的耐藥性，但也要注意限制炎性因子釋放防止炎性環(huán)境有利于TME的維持。

總而言之，誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞焦亡有利于化療的療效提升，但需注意焦亡后炎性因子的控制。首先，本文綜述的誘導(dǎo)焦亡的化療藥物可以通過(guò)配合提升焦亡蛋白表達(dá)在臨床中發(fā)揮更大的作用效能；其次是聯(lián)合抗TME形成的藥物。腫瘤微環(huán)境組成包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，在化療時(shí)加入抗CAFs生長(zhǎng)、抗VEGF制劑可能會(huì)有更好療效。

4.2 機(jī)體代謝狀態(tài)影響惡性腫瘤細(xì)胞增殖

機(jī)體內(nèi)多種代謝相關(guān)激素均與細(xì)胞焦亡相關(guān)，而細(xì)胞焦亡是抑制惡性腫瘤細(xì)胞形成的一種保護(hù)機(jī)制，因此機(jī)體代謝狀態(tài)可能與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。石漢平教授提出惡性腫瘤可視為一種代謝性疾病，在其代謝中產(chǎn)生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及細(xì)胞快速生長(zhǎng)與增殖需要的其他中間產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物反過(guò)來(lái)服務(wù)于上述代謝通路，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、抑制腫瘤凋亡[54]。同理這些代謝產(chǎn)物也會(huì)抑制焦亡，如高血糖可激活還原型輔酶Ⅱ（NADPH）-氧化酶系統(tǒng)，導(dǎo)致ROS生成和NLRP3炎性反應(yīng)小體活性上調(diào)激活炎性反應(yīng)小體，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡[55]。游離脂肪酸（free fatty acids,FFAs）水平升高被認(rèn)為是肥胖的重要指標(biāo)，已經(jīng)被證實(shí)作為損傷相關(guān)的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）激活NLRP3炎性反應(yīng)小體引起焦亡，也提示了高FFA水平可能更容易引起細(xì)胞焦亡[56]。而惡性腫瘤通過(guò)對(duì)微環(huán)境中糖類、脂肪等能量物質(zhì)的消耗降低了自身的焦亡，從而加快增殖。因此在治療惡性腫瘤時(shí)改善微環(huán)境中的代謝狀態(tài)有利于消滅癌細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝狀態(tài)也可能阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

另一大類促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡的成分為代謝調(diào)節(jié)藥物如二甲雙胍、辛伐他汀等，它們發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡及抗腫瘤機(jī)制很可能與調(diào)節(jié)代謝相關(guān)分子的促腫瘤作用相關(guān)。因此誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡可能是調(diào)節(jié)人體代謝藥物發(fā)揮抗癌作用的關(guān)鍵途徑，發(fā)掘此途徑是探索新型抗腫瘤藥物機(jī)制的重要方向。

治療惡性腫瘤中代謝的研究是目前的熱點(diǎn)之一，尤其是TME中代謝改變影響了免疫治療等療效[57]。細(xì)胞焦亡較容易隨著機(jī)體或局部代謝的改變而激活或抑制，因此通過(guò)調(diào)節(jié)代謝提高惡性腫瘤細(xì)胞的焦亡敏感度可能是未來(lái)的突破口之一。在惡性腫瘤治療中，首先應(yīng)對(duì)腫瘤患者飲食等活動(dòng)進(jìn)行管理，通過(guò)調(diào)節(jié)其代謝活動(dòng)從而協(xié)助其他抗腫瘤手段發(fā)揮。其次是抗腫瘤治療合理搭配二甲雙胍等藥物，提升腫瘤治療效果，改善預(yù)后。此外可以從此方向探索更多的調(diào)節(jié)代謝藥物的抗腫瘤效果，有助于新藥研發(fā)。

5 總結(jié)

細(xì)胞焦亡屬于細(xì)胞程序性死亡中較新的研究方向，其在腫瘤中發(fā)揮的作用也是目前研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞焦亡的途徑已經(jīng)可以確定為經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑，以及部分凋亡轉(zhuǎn)化，因此近年來(lái)的研究重點(diǎn)在于如何應(yīng)用細(xì)胞焦亡解決疾病與發(fā)現(xiàn)新的誘導(dǎo)焦亡的分子。通過(guò)國(guó)內(nèi)外的最新進(jìn)展，我們提出了基于誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡探討抑制惡性腫瘤的兩項(xiàng)新策略，即協(xié)同化療與調(diào)節(jié)代謝提高腫瘤治療的療效，期望對(duì)臨床有所助益。