朱迪，張羽珊，鄭守娟，王霞

0 引言

室管膜瘤是一組起源于腦室或脊髓中央管室管膜細胞的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多見于兒童及青少年，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的10%，是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第三大腫瘤[1]。文獻報道該病5年總生存率為50%～81%，無進展生存率為23%～69%，幸存者通常會經(jīng)歷多次腫瘤演進，并因高頻的手術(shù)及放化療而導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[1-3]。即使初診時進行了腫瘤切除和放射治療，仍有40%～50%的小兒患者會復(fù)發(fā)。兒童青少年室管膜瘤的復(fù)發(fā)多在原發(fā)部位，復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差，死亡風(fēng)險高達90%[4-5]?；颊叩念A(yù)后常與發(fā)病年齡、腫瘤原發(fā)部位、手術(shù)方式等因素密切相關(guān)。因兒童青少年室管膜瘤的稀有性，該類研究人群少，統(tǒng)計功效低，患者的預(yù)后預(yù)測研究常具有挑戰(zhàn)性。以往兒童青少年室管膜瘤的研究基本局限于小樣本或單一機構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)，大型長期隨訪研究十分稀缺，針對兒童青少年群體的室管膜瘤預(yù)后預(yù)測模型也較為罕見[4,6]。為提供可靠的預(yù)后生存評估，本文采用一項大型人群代表性癌癥研究SEER數(shù)據(jù)庫，建立并驗證0～19歲兒童青少年人群的室管膜瘤預(yù)后預(yù)測模型。納入較全面的社會人口學(xué)、臨床和腫瘤相關(guān)變量并細化分類年齡組，個體化預(yù)測患者生存率，為臨床治療決策和臨床研究方案的設(shè)計，提供預(yù)后預(yù)測指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文數(shù)據(jù)來自美國國立癌癥研究所的“監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果（the Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫”。該庫包含來自美國18個地理區(qū)域的數(shù)據(jù)，約占美國人口的28%，是現(xiàn)階段北美大型腫瘤數(shù)據(jù)庫之一。SEER數(shù)據(jù)庫已取消患者信息識別，符合機構(gòu)審查委員會和倫理委員會要求，信息可公開獲?。╤ttps://seer.cancer.gov/data/options.html）。

1.2 樣本納入和剔除標準

通過SEER*Stat軟件8.3.8版本獲取1975—2016年臨床病理信息，軟件可通過程序操作自動篩選合適的樣本人群。在SEER*Stat中選擇年齡范圍、疾病代碼，排除種族信息為“未知”者后初步得到1 371例。然后通過數(shù)據(jù)清理，剔除缺失放療（20例）、手術(shù)方式（232例）以及擴散程度（2例）信息的患者，篩選流程見圖1?？偣? 117例0～19歲患者被納入本研究，其中896例被隨機分為建模組，其余221例為驗證組。

從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取性別、種族、診斷年齡、原發(fā)部位、擴散程度、組織學(xué)分級、手術(shù)方式、放化療情況、登記地點和生存時間等信息。因室管膜瘤的病理形態(tài)高度變異，無法用特定指標表現(xiàn)[7]。SEER數(shù)據(jù)庫中對于腫瘤組織學(xué)的分類為：高分化，Ⅰ級（well differentiated,Grade Ⅰ）；中度分化，Ⅱ級（moderately differentiated,Grade Ⅱ）；分化不良，Ⅲ級（poorly differentiated,Grade Ⅲ）；間變性，Ⅳ級（undifferentiated/anaplastic,Grade Ⅳ）以及分化情況不明（Unknown）。根據(jù)國際疾病分類（The International Classification of Diseases for Oncology,Third Edition,ICD-0-3）組織學(xué)代碼9391、9392、9393和9394（室管膜瘤、間變性室管膜瘤、乳頭型室管膜瘤和黏液乳頭狀室管膜瘤）作為病例納入標準，臨床死亡為研究結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

Mann-Whitney U檢驗比較兩組的社會人口學(xué)和臨床特征差異。Kaplan-Meier生存曲線比較入組患者不同年齡組總生存期。單變量和多變量Cox比例風(fēng)險回歸模型確定潛在的預(yù)測因素，基于生存分析結(jié)果構(gòu)建Nomogram模型并驗證，預(yù)測5年和10年總生存率。通過一致性指數(shù)（C-index），受試者工作特征曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）值來評估列線圖的辨別能力。C指數(shù)越高，預(yù)測價值越高。應(yīng)用校準曲線以獲取列線圖預(yù)測的總體生存率與實際結(jié)果之間的一致性。對這些分析進行Bootstrap重復(fù)抽樣（自抽樣1 000次）。此外，通過決策曲線分析（DCA）評價列線圖模型的臨床實用性。所有統(tǒng)計分析均使用SEER*Stat軟件，R（version 4.0.2）和Stata/SE 15.0（Stata Corporation,College Station,TX,USA），本研究采用雙側(cè)檢驗法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 樣本篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of sample selection

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理學(xué)特征

建模組和驗證組患者的社會人口學(xué)及臨床病理基本特征見表1。建模組患者的隨訪時間為0～493月，中位隨訪時間為60月。兩組預(yù)測變量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（均P＞0.05）。不同年齡組總生存期Kaplan-Meier生存曲線比較見圖2（P＜0.001）。

2.2 兒童青少年室管膜瘤影響因素的單因素和多因素分析

單因素和多因素Cox比例風(fēng)險模型分析結(jié)果見表2，診斷年齡、性別、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級、手術(shù)方式和登記地點的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。原發(fā)部位為脊髓的患者死亡風(fēng)險為顱內(nèi)原發(fā)患者的0.284倍，部分切除術(shù)患者的死亡風(fēng)險為全切術(shù)患者的3.291倍。黑種人相對于白種人預(yù)后較差（HR=1.539,95%CI:0.896～2.644），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；API人群的死亡風(fēng)險為白種人的2.186倍。與≤1歲患者相比，其他年齡組患者的預(yù)后良好。我們納入登記地點以減少SEER數(shù)據(jù)庫中因缺乏經(jīng)濟因素而造成的影響，結(jié)果表明登記地點Southeast的死亡風(fēng)險是Northeast的2.196倍。

2.3 兒童青少年室管膜瘤風(fēng)險列線圖的建立和評價

根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險模型篩選出的差異有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后變量建立兒童青少年室管膜瘤風(fēng)險列線圖，包括診斷年齡、性別、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級、手術(shù)方式和登記地點，根據(jù)每一項預(yù)后影響因素向上投映到分數(shù)尺上，再將各項分值相加對應(yīng)到總分尺，從總分尺向下投射即可得出患者5年或10年的總生存率，見圖3。

驗證結(jié)果顯示，建模組的C指數(shù)為0.713（95%CI:0.680～0.747），驗證組C指數(shù)為0.734（95%CI:0.681～0.787），認為模型區(qū)分能力尚可。建模組和驗證組Nomogram預(yù)測模型5年、10年的曲線下面積（AUC）分別為0.741、0.722和0.703、0.687，認為模型準確性尚可，見圖4。建模組和驗證組的校準曲線顯示Nomogram模型與理想模型一致性尚可，見圖5。決策曲線分析顯示在建模組和驗證組中，風(fēng)險閾值為0.20～0.40時，此Nomogram模型對5年和10年總生存率可表現(xiàn)出最佳凈收益，見圖6。本研究的Nomogram模型在預(yù)測兒童青少年室管膜瘤患者的短期或長期總生存率方面比預(yù)后因素更好。

表1 建模組和驗證組患者臨床病理學(xué)特征Table 1 Clinicopathological characteristics of patients in training and validation sets

圖2 不同年齡組Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of different age groups

圖3 建模組5年和10年總生存率列線圖Figure 3 Nomogram of 5-and 10-year overall survivals of training set

圖4 建模組和驗證組5年(A,C)和10年(B,D)總生存率列線圖的ROC曲線Figure 4 ROC curves for predicting 5-(A,C) and 10-year (B,D) overall survivals of the nomogram in training set and validation set

圖5 建模組和驗證組5年(A,C)和10年(B,D)總生存率列線圖的校準曲線Figure 5 Calibration curves for predicting 5-(A,C) and 10-year(B,D) overall survivals of the nomogram in training set and validation set

圖6 建模組和驗證組5年(A,C)和10年(B,D)總生存率列線圖的決策分析曲線Figure 6 Decision curve analysis for predicting 5-(A,C) and 10-year(B,D) overall survivals of the Nomogram in training set and validation set

表2 建模組單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果Table 2 Univariate and Multivariate Cox analyses of training set

3 討論

兒童青少年室管膜瘤約占所有兒童腦和脊髓腫瘤的9%，美國每年約有0.29%的兒童青少年確診[8]。根據(jù)細胞間變程度，世界衛(wèi)生組織（WHO）神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將室管膜瘤分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級（室管膜下瘤和黏膜乳頭狀室管膜瘤：WHOⅠ級；室間隔瘤：WHOⅡ級；RELA融合陽性室間隔膜瘤：WHOⅡ級或Ⅲ級；間變性室管膜瘤：WHOⅢ級）。80%的病例可局部復(fù)發(fā)，3%～9%可轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)且惡性程度增高[9-10]。由于時間跨度以及腫瘤研究治療的進步性，WHO分類系統(tǒng)會發(fā)生相應(yīng)的變化，這會對組織學(xué)分級等記錄的標準性產(chǎn)生影響，因此我們使用了基于SEER的腫瘤組織學(xué)分級。雖然這種分類方式會在一定程度上限制此模型的靈活性，但由于研究之間的分級標準差異以及對分級固有的主觀性，在2015年召開的全球室管膜瘤共識會議上已經(jīng)達成了組織學(xué)分級與結(jié)果之間并沒有一致相關(guān)性的共識[11-13]。另外，提取數(shù)據(jù)的質(zhì)量取決于數(shù)據(jù)輸入SEER的方式，而其中的組織學(xué)和放射學(xué)結(jié)果尚未得到集中審查，室管膜瘤的分級可能存在很大差異[14]。

腦腫瘤根據(jù)組織學(xué)進行分類，但是腫瘤的位置、擴散程度、分子特征、年齡及手術(shù)切除范圍是影響治療和預(yù)后的重要因素[6,15-16]。本研究結(jié)果與其相似。室管膜瘤的發(fā)病風(fēng)險表現(xiàn)出雙峰年齡分布，0～4歲時達到第一個峰值，在青少年早期下降，然后在30～50歲時出現(xiàn)第二個高峰[17]。本研究結(jié)果顯示，嬰幼兒室管膜瘤患者的死亡風(fēng)險顯著高于其他年齡組。由于分子生物學(xué)的異質(zhì)性，低齡尤其是不能進行全切術(shù)和放射治療的患者中，室管膜瘤的預(yù)后不良[4]。對于復(fù)發(fā)和低齡不宜放療的患者，目前主要采用化學(xué)療法[16,18]，但化學(xué)療法在實施部分切除術(shù)和低齡兒童中的作用仍存在爭議。一項針對兒童室管膜瘤的國際隨機試驗SIOP Ependymoma Ⅱ（歐洲）發(fā)現(xiàn)42%的3歲以下兒童采用術(shù)后化療可達到5年無進展生存[19]。但另一項基于9 233例未成年兒童的研究結(jié)果顯示，增加化療劑量并未提高生存率，卻顯著增加了化療不良反應(yīng)發(fā)生率[20]。有研究顯示兒童室管膜瘤的中位復(fù)發(fā)時間在診斷后2年內(nèi)，因相關(guān)數(shù)據(jù)的缺失，本研究未能納入腫瘤是否復(fù)發(fā)的信息[21]。我們還發(fā)現(xiàn)，API患者相對白種人患者表現(xiàn)出更高的死亡風(fēng)險。有研究結(jié)果顯示，API人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率與白種人相似[22]。API國外出生人口比例較高，社會經(jīng)濟水平，醫(yī)療資源獲取率和族裔腫瘤生物學(xué)的差異可能會導(dǎo)致其生存率遠低于白種人[23-24]，另外，這些少數(shù)族裔對于放療等輔助治療的抵觸也可能影響總生存率[25]。我們納入“登記地點”以減少SEER數(shù)據(jù)庫中因缺乏經(jīng)濟因素而造成的影響，結(jié)果顯示登記地點Southeast的死亡風(fēng)險高于Northeast，Southeast為美籍非裔聚集地，而黑種人具有相對更高的兒童室管膜瘤死亡風(fēng)險[26-27]，但我們的分析結(jié)果僅顯示了更高的死亡風(fēng)險但無統(tǒng)計學(xué)意義。

室管膜瘤的原發(fā)部位和治療方式，尤其是手術(shù)切除方式被認為是影響腫瘤預(yù)后的指標[2,16]。盡管有研究質(zhì)疑，但手術(shù)全切輔助放療仍是兒童室管膜瘤的首選治療方案[11,28]。部分切除術(shù)后放療患者的總生存率為22%～52%，而全切術(shù)后放療的患者總生存率可達67%～93%[1]。然而，如今大規(guī)模的基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)研究揭示了不同室管膜瘤分子亞組預(yù)后的差異性[29-30]。因此，當(dāng)前和未來應(yīng)全面評估不斷發(fā)展的分子事件并開發(fā)合理有效的治療靶標。良好的預(yù)后評估對室管膜瘤患者的治療隨訪及后續(xù)治療均有重要意義。Nomogram圖能夠直觀地顯示個體化風(fēng)險評估。本研究利用常見臨床病理變量建立了用于評估兒童青少年室管膜瘤5年和10年總生存率的預(yù)后模型Nomogram圖，模型一致性和凈受益尚可，對患者預(yù)后的個體化的預(yù)估有應(yīng)用價值。

本研究也具有一定局限性。SEER數(shù)據(jù)庫作為美國主要的腫瘤臨床數(shù)據(jù)庫，涉及人種多樣，但主要為白種人和黑種人，亞洲人種的臨床數(shù)據(jù)記錄較少，除此之外，為減少經(jīng)濟因素對腫瘤預(yù)后的影響，利用了地理位置“登記地點”來代替原數(shù)據(jù)庫中缺少的經(jīng)濟信息，因此該模型更適用于在美國居住的人群。SEER作為一個回顧性研究，具有無法避免的潛在選擇偏倚，結(jié)果的普及性不理想。數(shù)據(jù)庫中放療和化療信息不完整，也缺少腫瘤復(fù)發(fā)、臨床癥狀、合并癥和神經(jīng)系統(tǒng)狀況的相關(guān)記錄。最后，根據(jù)美國對兒童青少年室管膜瘤人群的定義，我們納入的研究對象為19歲以下人群，室管膜瘤低齡化患者預(yù)后差，因此可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，年齡、性別、種族、原發(fā)部位、組織學(xué)分級、手術(shù)方式及登記地點是兒童青少年室管膜瘤的預(yù)后影響因素，基于這些指標建立的風(fēng)險預(yù)測模型準確性及臨床應(yīng)用性尚可，對醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中進行直觀的、個體化的風(fēng)險分析具有一定的參考價值，但本研究樣本資料來源于美國癌癥數(shù)據(jù)庫，而種族易感性和地域差異對腫瘤發(fā)生率和生存率具有影響，在我國兒童青少年室管膜瘤的指導(dǎo)應(yīng)用中需謹慎。未來仍需要加大兒童室管膜瘤研究工作的投入，建立大樣本、多中心的研究對預(yù)后治療提供更好的指導(dǎo)。