趙健蓉綜述，張獻全審校

0 引言

據(jù)CA2018統(tǒng)計，全球每年約有1 800萬新增癌癥病例及960萬例癌癥死亡病例[1]，因早期腫瘤缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是失去手術(shù)根治機會的晚期惡性腫瘤，放化療療效有限，近年來腫瘤免疫治療的出現(xiàn)顯著改善了晚期癌癥患者的生存期。針對腫瘤的特異性免疫逃避機制，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）通過阻斷腫瘤細胞及免疫細胞上的負性T細胞調(diào)節(jié)因子（檢查點）來恢復T細胞介導的免疫反應發(fā)揮抗腫瘤作用，但同時也可能導致反應性T細胞和自身免疫間的耐受失衡，從而出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應（immune-related adverse events,irAEs）[2]。嚴重的irAEs常導致免疫治療的終止，甚至危及患者生命，極大限制了ICIs的應用及療效。

根據(jù)CSCO及NCCN指南推薦，目前臨床出現(xiàn)的大多數(shù)irAEs可通過糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）治療得到改善，但對于部分重癥及類固醇難治病例需應用額外的免疫抑制劑。長療程的激素治療可引發(fā)感染、高血糖、肌萎縮等多種并發(fā)癥[3]，并且對于激素是否會影響ICIs的抗腫瘤療效目前也仍存在爭議。目前，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制劑作為臨床治療irAEs應用最廣泛的免疫抑制劑具有較大的研究價值。許多研究表明TNF-α抑制劑治療irAEs有效，甚至TNF-α抑制劑與ICIs同步聯(lián)合用藥可能存在協(xié)同作用[4]。本文針對目前TNF-α抑制劑在免疫檢查點治療中的臨床應用情況及最新研究進展進行了總結(jié)。

1 TNF-α抑制劑在irAEs中的治療應用

TNF-α作為巨噬細胞分泌的多功能細胞因子，在本身具有系統(tǒng)炎性反應作用的同時，還可作為調(diào)節(jié)免疫細胞誘導其他炎性細胞因子的表達（如白介素-1等）[5]。臨床上常見的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗（Infliximab,IFX）、阿達木單抗、依那西普和戈利木單抗，它們通過與TNF-α的高親和力來阻斷其與受體的相互作用，進而達到抑制炎性反應的作用[6]，被廣泛應用于多種irAEs的治療中。

1.1 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎

免疫相關(guān)的結(jié)腸炎（immune-related enterocolitis,irEC）是臨床最常見的irAE，以英夫利昔單抗為代表的TNF-α抑制劑可作為治療類固醇難治性結(jié)腸炎的首選[7]，CSCO指南推薦2級及以上的irEC在類固醇治療48 h無改善者可加用IFX。劑量參照克羅恩病的應用，單次給予5 mg/kg，通常可在1～3天內(nèi)快速起效，部分無效及復發(fā)患者可在2周及6周后給予后續(xù)劑量[8]。

除此之外，近期多項研究表明，以IFX治療irEC具有多方面的優(yōu)勢。Johnson等[9]于2018年的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用GC相比，IFX與GC聯(lián)合治療結(jié)腸炎可以顯著縮短癥狀消退的時間。而Abu-Sbeih等[10]研究提示，與等待GC治療irEC無效后再使用IFX相比，早期引入IFX治療可以減少對GC的依賴性并降低irEC復發(fā)的風險，而且具有相對較低的感染率[11]。以上結(jié)果均提示對irEC早期進行聯(lián)合治療可能取得更好療效，但此結(jié)論仍需更多的前瞻性研究證實。

1.2 免疫相關(guān)性肺炎

免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP）的治療基礎是全身性類固醇，在GC治療后48～72 h，評估療效為激素不敏感的CIP可考慮應用包括IFX在內(nèi)的額外免疫抑制劑（另有丙種球蛋白、L-6受體抑制劑等）[12-13]。目前英夫利昔治療CIP僅有小樣本病例報道，總體療效為可見臨床改善[14]。由于CIP常需要應用長療程的激素治療，易出現(xiàn)激素依賴及繼發(fā)感染等問題而不得不停用ICIs，IFX作為可能的替代或聯(lián)合治療仍有廣泛的研究前景。但值得注意的是，臨床上CIP常合并感染，而IFX存在加重感染及結(jié)核活化的風險[15]，故擬選擇時需嚴格排除感染及結(jié)核。

1.3 免疫相關(guān)性心肌炎

ICI相關(guān)性心肌炎總體發(fā)生率估計不超過1%，但一旦發(fā)生病程兇險，致死率高達50%[16]。指南對G4的心臟毒性Ⅱ級推薦，激素治療24 h無效者考慮加用IFX。近期多份報告表明，單獨使用GC可能難以控制ICI相關(guān)心肌炎，對于類固醇難治性心肌炎，部分患者使用IFX后肌鈣蛋白等生化指標正?；?，具有顯著臨床意義[12,17]。提示IFX的早期加入或可改善ICI相關(guān)心肌炎轉(zhuǎn)歸，但此結(jié)論依然需要更多的證據(jù)。另外需特別注意IFX與心力衰竭惡化相關(guān)[18]，故目前只推薦用于保留心臟功能的心肌炎。

1.4 其他少見不良反應

對ICI相關(guān)的G3/G4腎損傷，指南推薦激素治療1周后，若仍＞G2，可考慮加用IFX。對G3的類風濕關(guān)節(jié)炎，Ⅱ級推薦考慮使用IFX。在ICI引起的嚴重皮膚毒性（如急性嚴重銀屑?。┲幸嗫煽紤]IFX。另外，雖指南并未推薦在ICI相關(guān)內(nèi)分泌不良反應中使用免疫抑制劑，但近期有報道使用IFX成功治療了ICI介導的免疫相關(guān)性糖尿病[19]。由于目前以上情況的樣本量過小，目前療效評價尚不確切，具體臨床使用建議在風濕及?？漆t(yī)生的共同指導下進行。

盡管以IFX為代表的TNF-α抑制劑在多種irAEs中體現(xiàn)出明顯療效，但需特別注意的是，抗TNF-α存在潛在的肝毒性，可以誘發(fā)急性肝細胞損傷及膽汁淤積損傷等[20]，故不推薦應用于免疫相關(guān)性肝炎，同時在其他irAEs的應用中也建議積極檢測肝功能。

2 TNF-α抑制劑對ICIs的療效影響

irAEs是ICIs介入人體免疫系統(tǒng)后出現(xiàn)的免疫紊亂表現(xiàn)，此時加入另一種生物免疫調(diào)節(jié)藥物TNF-α抑制劑存在許多潛在問題，例如是否會加劇機體的免疫紊亂、免疫抑制作用是否會影響ICIs的療效以及TNF-α抑制劑的最佳使用時機等，以下是針對此類問題的相關(guān)研究最新進展。

2.1 TNF-α抑制劑對TILs活性的影響

腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）是ICIs治療后發(fā)揮抗腫瘤作用的主體。Draghi等[21]的研究在體外測試了臨床相關(guān)劑量的地塞米松和IFX對TILs活化和殺傷能力的影響，結(jié)果表明無論低或高劑量的地塞米松均會損害TILs的激活（分別為46%和62%）及腫瘤細胞殺傷力（48%和53%），相比之下標準劑量的英夫利昔單抗TILs活化（20%）和腫瘤殺傷（10%）影響輕微。另一研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑不會影響粒酶B（細胞毒性T細胞殺傷腫瘤細胞的主要效應分子）的活性，這表明抗TNF-α不會顯著改變CD8+TILs的細胞毒性潛力[22]。

2.2 TNF-α抑制劑與ICIs的同步應用

目前臨床上TNF-α抑制劑多用于嚴重的類固醇難治性irAEs，而大多數(shù)3/4級irAEs的標準管理需暫時或永久性停用ICIs后進行免疫抑制治療，這極大地限制了免疫治療療效。Badran等[23]最近的小型回顧性研究中描述了5例嚴重類固醇耐藥性結(jié)腸炎患者使用IFX的同時繼續(xù)進行ICIs治療，結(jié)果顯示結(jié)腸炎癥狀均減輕，除1例原發(fā)疾病惡化外，其余患者顯示出總體疾病穩(wěn)定性。這提示TNF-α抑制劑與ICIs的同步治療可能是安全的，可以在達到緩解irAEs的同時繼續(xù)抗腫瘤治療，但此結(jié)果受樣本量及觀察范圍等多種要素限制。對此，一項正在進行中的Ⅰ期臨床試驗（TICIMEL,NCT03293784）首次對晚期黑色素瘤患者同時進行抗TNF-α與ICIs治療，以評估同步治療的安全性和耐受性[24]，其結(jié)果或可給臨床帶來更多價值。

2.3 TNF-α抑制劑的預防性應用

相較于單獨的免疫檢查點治療，抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療的irAEs發(fā)病率更高并且更為廣泛[25]。為進一步探索抗TNF-α對免疫治療的影響，Perez-Ruiz等[26]建立了多個異種移植的小鼠模型，并在抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療前給予TNF-α抑制劑。其中，在炎性腸病的小鼠模型中觀察到預防性抗TNF-α改善了ICIs加劇的結(jié)腸炎，并且研究發(fā)現(xiàn)，對異種移植小鼠預防性TNF-α阻斷后，減少了結(jié)腸炎和肝炎的發(fā)生。重要的是，預防性的抗TNF-α沒有影響甚至增強了ICIs的抗腫瘤功效[27]。因臨床上ICIs的使用常受到irAEs的限制，尤其是在抗CTLA-4治療中，常為減少不良反應而降低劑量，這同時也限制了其療效。若預防性抗TNF-α可減少irAEs的發(fā)生，即可使患者耐受更高劑量的ICIs，在免疫檢查點治療方案中增加安全劑量，從而可能增強其抗腫瘤作用。這項研究對抗TNF-α治療的時機選擇帶來了新的思路。

2.4 抗TNF-α治療增強ICIs療效

自1975年發(fā)現(xiàn)TNF可使腫瘤細胞發(fā)生出血性壞死而命名后，許多學者為探索其抗腫瘤能力作出了研究，但結(jié)果表明腫瘤內(nèi)的TNF水平不足以殺傷腫瘤細胞，而大劑量的TNF因缺少靶向性及嚴重不良反應使其難以成為合格的抗腫瘤藥物[28]。并且后續(xù)的實驗發(fā)現(xiàn)低水平的TNF-α反而構(gòu)成了一種腫瘤微環(huán)境信號，可促進腫瘤血管形成和腫瘤進展[29]，提示與提升TNF水平相比，阻斷微環(huán)境中的TNF-α更可能達到抗癌效果。

基于TNF-α抑制劑本身在irAEs中的應用，近期已有多個動物實驗研究TNF-α抑制劑與ICIs聯(lián)用的療效，結(jié)果均表明抗TNF-α治療增強了ICIs療效[21,26,30]。其中Bertrand等[22]的研究結(jié)果尤為顯著，在具有免疫原性的黑色素瘤小鼠中，單獨抗PD-1治療使20%的腫瘤消退，而抗PD-1和抗TNF的聯(lián)合治療可促使75%的腫瘤消退。綜合上述動物實驗結(jié)果，抗TNF-α與ICIs治療的協(xié)同作用可能來源于以下機制：首先，TNF-α阻斷減少了ICIs治療后CD8+T細胞活化誘導的細胞死亡（activation induced cell death,AICD），而AICD限制了低腫瘤負荷患者的免疫治療療效，抗TNF-α治療后使腫瘤浸潤CD8+T細胞增多，以此增強了對腫瘤細胞的免疫殺傷力。其次，免疫治療后TNF可觸發(fā)TIM-3的表達，TIM-3是TILs以及樹突狀細胞表面的次要免疫檢查點分子，與腫瘤逃逸及ICIs治療后復發(fā)關(guān)系密切，而抗TNF-α與ICIs的聯(lián)合治療則可減少這種現(xiàn)象。最后，TNF-α阻斷后可觀察到PD-1表達的下調(diào)，而高水平的PD-1與CD8+T細胞功能易損為特征的疲勞表型相關(guān)，故抗TNF-α后T細胞活性增強。總之，TNF-α阻滯劑可增強ICIs后的特異性免疫反應，但此結(jié)果目前僅限于動物實驗，見圖1。

圖1 TNF-α抑制劑增強ICIs療效的可能機制Figure 1 Possible mechanisms of TNF-α inhibitors promoting efficacy of ICIs

3 總結(jié)與展望

免疫檢查點治療顯著改善了晚期惡性腫瘤的總體預后，在臨床應用中日漸廣泛，其所致各類irAEs的出現(xiàn)也逐漸增多。盡管最近有研究提示irAEs的出現(xiàn)與有效的免疫應答和更好的預后相關(guān)[31]，但嚴重的irAEs將導致免疫治療終止甚至威脅患者生命。目前irAEs首選GC治療，TNF-α抑制劑作為臨床應用最廣泛的二線免疫抑制劑主要被推薦用于類固醇難治的結(jié)腸炎、肺炎、心肌炎、腎炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等的治療中，最近在指南未推薦的免疫相關(guān)性糖尿病中也有成功使用IFX的報道。目前對GC是否會減弱ICIs療效尚存在爭議，而近期研究表明TNF-α抑制劑對ICIs療效影響相對較小，并且在某些irAEs中TNF-α抑制劑具有快速消退癥狀、降低感染風險等多種優(yōu)勢。另外，動物實驗結(jié)果表明抗TNF-α可與ICIs同步治療，并且這種聯(lián)合治療存在協(xié)同作用。

雖然抗TNF-α治療在防治免疫檢查點抑制劑的不良反應和增效作用來源于小樣本、單中心等，證據(jù)級別偏低，但也確實給克服免疫治療不良反應提供了新的思路和方法，同時不良反應和增效作用之間的劑量區(qū)別以及最大、最小劑量閾值等問題也值得進一步探索。隨著大量雙盲對照前瞻性的系統(tǒng)研究，TNF-α抑制劑與免疫檢查點抑制劑相互關(guān)系等將進一步得到闡明。