吳娜，齊林，成志勇，丁月玲，周小代，謝陽陽，趙亞玲

0 引言

慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）為造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，其發(fā)病及進(jìn)展緩慢，據(jù)病程分為三期：慢性期、加速期和急變期。CML的特征改變是染色體形成9，22號染色體易位，形成BCR-ABL融合基因，其蛋白產(chǎn)物具有酪氨酸激酶活性，從而導(dǎo)致CML的發(fā)生[1]。伊馬替尼（imatinib）為酪氨酸激酶抑制劑，能夠特異性的抑制BCR-ABL蛋白活性，為治療CML的首選靶向藥物[2]。伊馬替尼的應(yīng)用極大改善了CML患者的生存及預(yù)后。

伊馬替尼對其常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、肌痛及肌肉痙攣、水腫、骨髓抑制，心臟毒性，肝臟毒性等。尤其是水腫最為常見，嚴(yán)重水腫時可導(dǎo)致胸水、腹水及肺水腫[3]，但絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，經(jīng)過對癥支持治療后可耐受或減輕不良反應(yīng)，并不影響患者繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼。部分患者可能因嚴(yán)重藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療中斷或更換其他藥物。定州市人民醫(yī)院收治一例CML患者口服伊馬替尼后先后出現(xiàn)眼底出血及玻璃體出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)病例，而國內(nèi)未見相關(guān)報道，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者男，52歲，農(nóng)民，主因確診為慢性粒細(xì)胞性白血病8月，視物不清進(jìn)行性加重4月于2020年6月5日入院。既往8年前出現(xiàn)血壓升高，最高160/100 mmHg，未口服降壓藥物，后血壓持續(xù)恢復(fù)正常。2型糖尿病病史8年，未口服降糖藥物，空腹血糖在7～8 mmol/L之間，餐后血糖在10 mmol/L以內(nèi)?；颊?個月前因左上腹飽脹不適伴有腹痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)WBC 86×109/L，Hb 86g/L，PLT 156×109/L；腹部彩超示：脾大，肋下5 cm；骨髓象示：骨髓增生極度活躍，以粒系細(xì)胞為主，粒細(xì)胞與紅系細(xì)胞比例明顯增高，其中中性中幼粒、晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞明顯增多，原始粒細(xì)胞7%，嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞增多，紅系細(xì)胞減少，巨核細(xì)胞不少，考慮慢性粒細(xì)胞白血病-慢性期。染色體核型分析：46,XY,t（9;22）（q34;q11.2）[6]/46,XY[11]，BCR-ABL1融合基因P210：125.0857%，P190及P230陰性，流式細(xì)胞：髓系原始細(xì)胞比例不高，占1.16%，部分細(xì)胞CD117表達(dá)減弱或缺失，部分表達(dá)CD7表型異常；余表達(dá)未見異常，請結(jié)合BCR-ABL1融合基因查除外CML等骨髓增殖性腫瘤。給予口服甲磺酸伊馬替尼片每日0.4 g，后患者復(fù)查血常規(guī)WBC 3.2×109/L，Hb 89 g/L，PLT 96×109/L，患者曾自行短期停藥1周左右，后改為每日0.3 g，半月后患者外周血逐漸恢復(fù)基本正常，再次恢復(fù)伊馬替尼用量為每日0.4 g，4月前出現(xiàn)雙眼視物模糊，曾于我院眼科就診。眼科檢查：視力：OD:0.15 OS:眼前手動雙眼球結(jié)膜水腫（+），余外眼（-），晶狀體輕度混濁，玻璃體內(nèi)可見較多血性物漂浮，左眼底無法看清，右眼底朦朧：視乳頭界清，呈桔紅色，網(wǎng)膜可見散在片狀黃白色滲出及較多片狀出血，A:V=1:2，黃斑區(qū)中心光反射未見，見圖1。3月前復(fù)查BCR-ABL1融合基因3.1861%，期間多次復(fù)查血常規(guī)WBC 2.5～4.2×109/L，Hb 90～110 g/L，PLT 80～130×109/L，20天前患者雙眼視物不清加重，就診眼科考慮眼底出血加重，建議手術(shù)治療，但考慮到復(fù)發(fā)率極高，未手術(shù)。后患者視物不清進(jìn)行性加重，僅余光感，同時伴有輕度頭暈、胸悶、惡心、乏力及雙下肢麻木，再次就診我院，門診以慢性粒細(xì)胞性白血病、眼底出血入院。T：36.4℃、BP：144/90 mmHg，神清，輕度貧血貌。全身皮膚黏膜無黃染及出血點，周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。眼瞼輕度水腫，雙眼視物模糊，僅有光感，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率92次/分，律齊，無病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。查胸部CT：（1）雙肺鈣化結(jié)節(jié)；（2）心包少量積液；（3）符合貧血改變；（4）主動脈及冠狀動脈硬化。血常規(guī)（我院2020-06-05）：WBC：2.77×109/L；Hg：109 g/L；PLT：110×109/L；免疫球蛋白A：3.88 g/L，免疫球蛋白G：12.59 g/L；免疫球蛋白M：1.03 g/L，肝功能：ALT：154 U/L；AST：113 U/L；TP：61.2 g/L；ALB：39.2 g/L；TBIL：19.6 μmol/L，DBIL：10 μmol/L，GLU：7.7 mmol/L，糖化血紅蛋白5.8 mmol/L，餐后2 h血糖7.5 mmol/L，腎功能正常，心肌酶及LDH正常。甲狀腺功能正常，凝血功能：纖維蛋白原1.64 g/L，凝血酶原時間、部分凝血酶原時間、D-二聚體及纖維蛋白降解產(chǎn)物均正常。腫瘤標(biāo)志物未見異常，抗核抗體譜未見異常，葉酸及維生素B12正常。尿常規(guī)：紅細(xì)胞（+），尿蛋白（2+），24 h尿蛋白定量0.96 g。頭顱MRI：考慮左側(cè)額葉、右側(cè)放射冠、左側(cè)基底節(jié)缺血灶。顱腦MRA：輕度動脈硬化表現(xiàn)。心臟彩超：二、三尖瓣少量返流，左室舒張功能減低，EF 72%。腹部彩超：脾厚4.6 cm，脾大，雙腎大。再次骨髓象檢測考慮CML慢性期。骨髓流式：可見髓系原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞0.35%，表型未見明顯異常。BCR-ABL1融合基因定量：0.0203%。ABL激酶區(qū)突變陰性、染色體核型46，XY[20]。腦脊液壓力正常，腦脊液常規(guī)：無色、透明、無凝塊、潘氏試驗陰性，白細(xì)胞計數(shù)：4×106/L，腦脊液生化：葡萄糖：3.30 mmol/L，腦脊液，氯化物：126 mmol/L，腦脊液蛋白：0.7 g/L腦脊液，細(xì)胞分類：未找見幼稚細(xì)胞，腦脊液流式未發(fā)現(xiàn)異常原始細(xì)胞。眼科會診并雙眼B型超聲檢查提示玻璃體的液性暗區(qū)內(nèi)可見團(tuán)狀和條索狀強回聲，球后壁欠光滑，考慮玻璃體出血，見圖2，未能看到眼底，考慮：（1）雙眼虹膜新生血管；（2）雙眼玻璃體積血。建議若全身情況允許，應(yīng)盡快行雙眼玻璃體切除術(shù)，但考慮到患者患有慢性粒細(xì)胞白血病，術(shù)后再次出血的可能性很大。綜上診斷：（1）慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期；（2）藥物性肝損害；（3）周圍神經(jīng)??；（4）玻璃體積血；（5）虹膜新生血管；（6）高血壓2級；（7）2型糖尿病。給予還原型谷胱甘肽保肝，利可君片提升白細(xì)胞、血小板?？紤]患者眼底出血及玻璃體出血為伊馬替尼不良反應(yīng)，給予更換氟馬替尼每日600 mg治療，同時應(yīng)用維生素B1及B12治療后，患者自覺雙眼光感增強，能看到模糊影子，治療半月后復(fù)查血常規(guī)WBC 3.57×109/L、Hg98 g/L，血小板110×109/L。肝功能：ALT:87U/L;AST:44U/L;TP:50.7 g/L;ALB:33.1 g/L,TBIL:14.3 μmol/L,DBIL:3.3 μmol/L,GLU:6.1 mmol/L，病情平穩(wěn)出院。

圖1 患者眼底視網(wǎng)膜出血圖像Figure 1 Image of retinal hemorrhage in fundus

2 討論

慢性骨髓增殖性腫瘤包括BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤，JAK2抑制劑蘆可替尼為特異性靶向藥物[4]，而BCR-ABL1陽性慢性粒細(xì)胞白血病患者首選靶向藥物為伊馬替尼。

圖2 患者雙眼B型超聲玻璃體出血圖像Figure 2 B-ultrasound images of vitreous hemorrhage in both eyes

大多數(shù)患者在應(yīng)用伊馬替尼后會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，各個系統(tǒng)均可出現(xiàn)，如消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉及肝臟毒性；血液系統(tǒng)：可見一系或多系血細(xì)胞減少；皮膚：常見全身浮腫、各類皮炎及皮疹；肌肉骨骼系統(tǒng)：可有肌肉痙攣、關(guān)節(jié)腫脹及疼痛等。絕大多數(shù)不良反應(yīng)較輕，經(jīng)過對癥支持治療后可耐受或減輕，并可繼續(xù)應(yīng)用[5]。少部分患者需要減量或停用。其對眼部常見不良反應(yīng)包括結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊。不常見不良反應(yīng)包括眼刺激癥狀、結(jié)膜下出血、眼干、眶周浮腫。其中罕見不良反應(yīng)包括黃斑水腫、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、玻璃體出血、青光眼[6]。本例患者應(yīng)用伊馬替尼治療后出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，包括水腫、惡心、心包積液、全血細(xì)胞減少，同時在應(yīng)用伊馬替尼4月時出現(xiàn)玻璃體及眼底視網(wǎng)膜出血，8月時再次加重，但患者同時存在高血壓及糖尿病，而高血壓眼底出血，一般伴有眼底小動脈硬化，出血順小動脈呈火焰狀。糖尿病眼底出血一般血管閉塞后出血，以點片狀為主，同時易反復(fù)發(fā)作，常引起增殖性視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等[7]。該患者平素血糖及血壓控制平穩(wěn)，同時眼底不符合高血壓、糖尿病眼底出血表現(xiàn)。患者頭顱MRI及腦脊液檢查，排除了患者白血病髓外浸潤導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。該患者應(yīng)用伊馬替尼4月時雙眼底可見的片狀出血以周邊為重，而血管迂曲硬化不明顯。結(jié)合患者存在其他多種伊馬替尼不良反應(yīng)，眼底出血及玻璃體出血出現(xiàn)在應(yīng)用伊馬替尼過程中，在停用伊馬替尼同時給予對癥支持治療后有所改善，后換用氟馬替尼后患者視力出現(xiàn)不同程度恢復(fù)，均支持伊馬替尼不良反應(yīng)導(dǎo)致，而伊馬替尼導(dǎo)致眼底出血機制可能包括：（1）血細(xì)胞減少，尤其是血小板減少；（2）肝功能損傷，凝血因子分泌減少，纖維蛋白原減低；（3）藥物導(dǎo)致過敏或免疫反應(yīng)介導(dǎo)的無菌性炎癥所引起的血管損傷[8]。氟馬替尼是國內(nèi)第二代Bcr-Abl1酪氨酸激酶抑制劑藥物。其安全性、耐受性良好，對野生型和伊馬替尼耐藥的患者療效都強于伊馬替尼[9]，其不良反應(yīng)中水腫顯著輕于伊馬替尼，未發(fā)生心臟和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，同時說明書中未提示存在眼部不良反應(yīng)，故給予患者換用氟馬替尼，目前觀察治療中。通過本例患者診治，對于充分了解伊馬替尼常見及罕見不良反應(yīng)提供了新的依據(jù)。