于海洋 王志勇 汪海燕 曹盼舉 張曉剛 張虎林 郭成龍 蔣宜偉 徐克武

1.甘肅中醫(yī)藥大學 中醫(yī)臨床學院，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學 附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 3.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 4.成都中醫(yī)藥大學 四川 成都 610000 5.寶雞市中醫(yī)院，陜西 寶雞 721000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以全身性的骨量降低，致骨的脆性增加，骨的微觀結構改變，使得骨折風險增高的代謝性骨病[1]，其可分為原發(fā)性、繼發(fā)性及特發(fā)性三大類。據(jù)統(tǒng)計不完全統(tǒng)計，在我國，截止2016年，就50歲以上的人群，此病的患病率已近40 %，疾病譜中緊隨心血管發(fā)病率之后，位于第二位[2-3]。目前，隨著世界范圍內(nèi)人口壽命的增加，以及我國老齡化社會進程的加快，其已嚴重威脅老年群體的生活質量，有學者[4]預測，至2050年，用于治療此病的醫(yī)療費用將達到1 600億元左右，毋庸置疑，這將給家庭乃至社會帶來沉重的經(jīng)濟及心理負擔，因此，OP的預防及治療對于當今社會而言尤為重要。中醫(yī)學認為，腎為先天之本，而脾乃后天之本，為人體氣血生化之源。人體臟腑百骸皆賴于脾之后天之精微的濡養(yǎng)。故而其與骨質疏松癥的發(fā)生密切相關。在當今臨床，臨床醫(yī)師對于骨質疏松癥的治療亦多從腎、脾、肝三臟論治，但其多圍繞中醫(yī)學經(jīng)典理論進行闡述說明，有關現(xiàn)代研究從此三臟論治的研究較少，近年來，隨著分子生物學的快速發(fā)展，腸道微生態(tài)與骨質疏松癥的研究已成為一個新的熱點。在本文中，筆者將基于腸道微生態(tài)理論，談論中醫(yī)學從“脾”論治骨質疏松癥的現(xiàn)代科學內(nèi)涵，以期為中醫(yī)學從“脾”論治骨質疏松癥提供現(xiàn)代科學依據(jù)。

1 中醫(yī)學“脾”與“腸”相關

《素問·藏氣法時論》載：“脾病者，身重，……虛則腹?jié)M，腸鳴飧泄，食不化?！贝搜哉f明，脾虛則會導致腹脹、腸鳴泄瀉等腸道疾病的產(chǎn)生。其具體病機當為脾虛則中焦運化失常，失于和降，則會出現(xiàn)氣滯腹脹之癥，而至于泄瀉，若脾虛脾失健運，小腸無以分清泌濁，大腸無以傳化，水反為濕，谷反為滯，混合而下，則生泄瀉?！毒霸廊珪ば篂a》又載：“泄瀉之本，無不由于脾胃。蓋胃為水谷之海，而脾主運化?！睆埦霸烂鞔_提出，腸道泄瀉之病，其病本不在腸，而在脾也，蓋因脾主運化之故也。反之，倘若脾胃運化功能正常，人體康健，則腸道功能亦趨于正常?！毒霸廊珪ち〖病酚州d：“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸，而在脾腎”，張氏又指出，痢疾之病，其病雖在腸，但其病本在脾以及腎”，故其治療當從脾腎入手?？梢?，在中醫(yī)學理論當中，腸道生理功能的發(fā)生與病理現(xiàn)象的呈現(xiàn)均與中醫(yī)脾的功能密切相關。

2 脾與腸相關的現(xiàn)代研究

提及脾與腸的現(xiàn)代研究，就必須區(qū)分中西醫(yī)對兩者認識的區(qū)別，因為中西醫(yī)有關脾與腸都有著自己不同的定義，兩者在解剖層面的認識大致相同，但相比中醫(yī)學，西醫(yī)學在解剖上的認識則更加具體細致。兩者在功能上，由于中醫(yī)學自身的特點，中醫(yī)學對脾與腸兩者的定義都更傾向于其功能上的定義，較之西醫(yī)學，中醫(yī)學對其功能的認識則更加寬泛，加之中醫(yī)學理論是建立在中國古代哲學的基礎之上，故其對功能的闡釋與西醫(yī)學相異。所以兩者對功能的認識處于一個不同的意識形態(tài)當中，因此，就無法對兩者功能的認識進行直接對比。故而，在下文敘述當中，應將兩者區(qū)別對待，不能混淆為一。

研究證明，中醫(yī)脾虛證與結、直腸癌的發(fā)生有著密切的相關性，換言之，在結、直腸癌疾病的發(fā)生、發(fā)展的始終，中醫(yī)脾虛證始終貫穿于其中，故而，在結、直腸癌的治療過程當中，在中醫(yī)治法中，健脾療法是其治療的基本法則[5-6]，張偉戈等[7]研究發(fā)現(xiàn)，脾胃虛弱可以間接導致腸細胞能量代謝障礙，減少腸上皮黏液層的蛋白，導致腸壁的通透性增高，腸黏膜損傷。邵鐵娟等[8]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證與腸道微生態(tài)的失衡有著明確的相關性。同時，在腸道疾病的治療層面上，嚴梅楨等[9]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛濕盛型小鼠腸道微生態(tài)系統(tǒng)顯著紊亂，這表現(xiàn)為腸道內(nèi)的雙歧桿菌等有益菌數(shù)量及菌群明顯減少，同時，嚴梅楨等設計實驗研究發(fā)現(xiàn)，健脾化濕法可以有效地糾正腸道菌群的這種紊亂狀態(tài)，如四君子湯可有效地調(diào)整脾虛小鼠的腸道菌群的紊亂，增加雙歧桿菌、乳酸菌等腸道有益菌的數(shù)量，并最終恢復腸道菌群對營養(yǎng)物質的吸收以及代謝功能。陳彬等[10]通過實驗觀察發(fā)現(xiàn)，脾氣虧虛證的晚期結、直腸癌化療患者，其腸道內(nèi)的乳酸菌等有益菌群明顯減少，同時，致病菌大腸桿菌的數(shù)量明顯上升，而使用健脾解毒方加減治療后的脾氣虧虛證的晚期結、直腸癌化療患者，其腸道益生菌明顯上升，而其致病菌大腸桿菌的數(shù)量明顯下降。同時，使用健脾解毒方加減治療后的患者，其不但反應腸黏膜功能的sIgA水平明顯上升，并且，患者的生存質量以及其反映其免疫狀態(tài)的指標(如CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 細胞)也明顯上升。這說明，健脾解毒方在結直腸癌化療過程中對腸道微生態(tài)具有明顯的調(diào)節(jié)作用，并可以有效減輕其化療反應。

3 腸道微生態(tài)與骨質疏松癥的相關性

腸道微生物與人體是一個共生的關系，因此，自人出生后即有腸道微生物的伴生。其種類越1 000余種，數(shù)量比人類的基因數(shù)還多出150倍，更是人體細胞數(shù)目的10倍左右[11-13]。因此，腸道微生態(tài)系統(tǒng)也被稱為人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)。目前，已有許多研究證明，倘腸道微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生紊亂，其不但可以導致腸炎等一系列腸道病變的發(fā)生，其與骨質疏松癥的發(fā)病也密切相關。Sjogren等[14]研究指出，腸道微生物對人體的骨量具有明顯的調(diào)控作用，他們通過造模發(fā)現(xiàn)，模型中腸道菌群缺乏(無菌組)的小鼠脛骨骨量相比普通小鼠明顯要高，同時，普通小鼠體內(nèi)的CD4+T細胞、TNF-α和破骨細胞前體細胞 (CD4/GR1)水平明顯高于無菌小鼠，這表明，菌群缺乏組的小鼠骨量增加與破骨細胞數(shù)量減少具有相關性。而后期，實驗對無菌組小鼠進行微生物移植后，檢測其骨髓CD4+T細胞及破骨細胞前體明顯增加，而骨量比之前面有所下降，這顯著說明腸道菌群對骨量具有明顯的調(diào)控作用。胡期文等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失調(diào)可以直接影響腸道內(nèi)代謝產(chǎn)物的形成與吸收，從而間接影響骨骼的代謝活動，其主要機制有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、短鏈脂肪酸、植酸酶、維生素等。另外，鈣、磷等離子作為骨骼的重要組成部分，Scholz-Ahrens等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌、雙歧桿菌等腸道益生菌,可產(chǎn)生短鏈脂肪酸,可以有效地促進鈣、磷等離子在腸道內(nèi)就可以發(fā)生溶解,以利機體吸收，從而提高骨的強度。反之，倘腸道內(nèi)的益生菌數(shù)量減少，將會導致短鏈脂肪酸的缺乏，最終會導致腸道對鈣、磷等離子的吸收障礙，最終導致OP的發(fā)生。同時，Ito等[17-18]研究發(fā)現(xiàn)，相對穩(wěn)定的微生態(tài)則可以有效預防腸道細胞氧化損傷以及感染，更有利于鈣離子的吸收，從而防治骨質疏松癥的發(fā)生。Mutu等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，喂食普通食物的雞比之喂食含有地衣芽孢桿菌益生菌食物的雞其脛骨骨密度顯著低下，這說明，喂食腸道益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)從而影響骨量的變化。陳晨等[20]研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸不但具有明顯的抗炎作用，同時也可有效地增加小鼠的骨密度。可見，腸道微生態(tài)對骨代謝具有明顯的調(diào)控作用，大致可以看出，其主要是通過調(diào)節(jié)免疫、影響代謝產(chǎn)物的吸收與代謝以及影響鈣的吸收與代謝等方面發(fā)生作用的。

4 基于“腸道微生態(tài)”的中醫(yī)學從“脾”論治骨質疏松癥的科學內(nèi)涵

4.1 脾與骨質疏松癥的相關性

《素問·靈蘭秘典論篇第八》載：“脾胃者，倉廩之官，氣血出焉”?！端貑枴ぬ庩柮髡撈诙拧份d“脾病……，四肢不得稟水谷氣，……脈道不利，筋骨肌內(nèi)，皆無氣以生，故不用焉?！庇帧啊K腑各因其經(jīng)而受氣于陽明，故為胃行其津液……筋骨肌肉……故不用焉。”《素問·痿論第四十四》又載：“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關也。”中醫(yī)學認為，脾為后天之本，后天人體的水谷精微皆賴于胃的腐熟，脾的運化與輸布，而人體百骸賴于精微物質的濡養(yǎng)，故而脾氣得運，則氣血化生有源，人體骨骸得以濡養(yǎng)，反之，若脾病，則人體氣血化生不足，經(jīng)肉、骨骼無以濡養(yǎng)，筋脈不潤、機關不利，最終則可導致骨痿不用之骨質疏松癥的發(fā)生。誠如金·李東垣《脾胃論·脾胃盛衰論》所載“脾病……則骨乏無力，……令人骨髓空虛，足不能履地?！绷砥楹筇熘?，腎為先天之本，而腎先天之資待脾后天之精微的沖養(yǎng)，若脾之運化失常，后天不足，以致先天之腎無以濡養(yǎng)，腎之藏精、主骨、生髓之功無失常，亦可導致骨質疏松癥的發(fā)生。由此可見，在中醫(yī)學理論當中，脾與骨質疏松癥的發(fā)生密切相關。在現(xiàn)代臨床當中，張瑤等[21]應用補腎健脾湯去干預去勢骨質疏松大鼠模型發(fā)現(xiàn)，健脾補腎方藥可有效地改善骨吸收，促進骨的生成。王翔等[22]使用健脾方去干預骨質疏松大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其對模型組大鼠的骨代謝指標有著非常明顯的調(diào)節(jié)作用，可有效地預防骨質疏松癥的發(fā)生。

4.2 脾-腸道微生態(tài)-骨質疏松癥

基于以上論述，我們可以看出，中醫(yī)學脾的病變則可引起腸道疾病的發(fā)生，而腸道疾病的發(fā)生又可引起腸道微生態(tài)的紊亂，腸道微生態(tài)的紊亂又與骨質疏松癥的發(fā)生關系密切。同時，中醫(yī)學從脾論治骨質疏松癥從中醫(yī)及西醫(yī)兩方面均有科學性。這說明，由“腸道微生態(tài)”系統(tǒng)很可能是脾病導致骨質疏松癥發(fā)生的一個重要媒介。同時，腸道微生態(tài)系統(tǒng)又是中醫(yī)學從脾論治骨質疏松癥的一個重要的途徑。在現(xiàn)代臨床中，王卓等[23]通過造模脾虛大鼠發(fā)現(xiàn)，脾虛大鼠腸道內(nèi)的菌群顯著紊亂，其中雙歧桿菌以及乳酸菌等有益菌的數(shù)量明顯下降。同時，周光炎等[24]的研究結果可以有效解釋以上現(xiàn)象的發(fā)生，其研究發(fā)現(xiàn)，脾虛可以導致腸道內(nèi)環(huán)境的改變，從而引起腸壁通透性增加，引起腸道內(nèi)菌群的代謝紊亂，導致有益菌大量的排出，最終導致腸道微生態(tài)的平衡現(xiàn)象被打破。而腸道菌群因其與血清素之間的關系，導致其與骨量的變化密切相關，因此腸道菌群的平衡與否，特別是腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量減少與骨質疏松癥的發(fā)生有著千絲萬縷的聯(lián)系[25]。Ohlsson等[26]又通過實驗研究證明，腸道有益菌(如雙歧桿菌、植物乳桿菌、副干酪乳桿菌等)可以顯著地減少去勢大鼠體內(nèi)的炎癥因子，同時增加骨保護素(對成骨細胞具有明顯的促進作用)的表達，最終以防治骨質疏松癥。而筆者在上文已經(jīng)舉例說明，中醫(yī)健脾方藥可有效地調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡狀態(tài)，并可明顯增加腸道內(nèi)的益生菌數(shù)量。由此可見，脾→腸道微生態(tài)→骨質疏松癥的說法是成立的。同時也可說明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)亦是在中醫(yī)學經(jīng)脾治療骨質疏松癥的一條重要途徑。

5 總結

綜上，可見中醫(yī)脾、腸道微生態(tài)、骨質疏松癥三者密切相關。隨著我國老齡化人口數(shù)量的不斷增加，骨質疏松癥的發(fā)病率亦隨之上升，臨床對其發(fā)病機制以及治療方案的研究亦在不斷的完善。而對于中醫(yī)學治療骨質疏松癥而言，從脾論治已在現(xiàn)代臨床廣泛應用。但中醫(yī)從“脾”論治骨質疏松癥只有單純的中醫(yī)學理論以及臨床觀察的結論進行支撐，而缺乏現(xiàn)代科學機制的研究成果進行解釋說明。隨著分子生物學的快速發(fā)展，腸道微生態(tài)與骨質疏松癥之間的關系成為了一個新的研究熱點。無疑，這對骨質疏松癥而言，將又是一個契機。在本文中，筆者結合現(xiàn)代分子生物學的相關知識，解釋了中醫(yī)學脾、腸道微生態(tài)以及骨質疏松癥三者之間的關系，并利用腸道微生態(tài)的知識，從分子生物學的角度說明了中醫(yī)學從“脾”論治骨質疏松癥的科學性。但目前，有關于此項的研究亦是較為少見，故而，在今后的科研工作中，我們應立足于中醫(yī)理論，結合現(xiàn)代研究，進一步的揭開中醫(yī)學治療骨質疏松癥機制的神秘面紗。