金迪 王玉偉 安穎 劉建忠 王小磊

1.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 青州 262500 2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青州 262500 3.濰坊護(hù)理職業(yè)學(xué)院，山東 青州 262500

近年來，研究發(fā)現(xiàn)SLE患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率升高[1]，SLE繼發(fā)骨質(zhì)疏松的傳統(tǒng)危險因素有高齡、女性、絕經(jīng)及低體重等[2]。1999年至2012年，英國Rees等[3]開展了一項大規(guī)模研究，研究發(fā)現(xiàn)SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率較普通人群增加2.53倍。近期一項Meta分析發(fā)現(xiàn)SLE的骨質(zhì)疏松患病率為16 %[4]，SLE患者骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率是非SLE患者的1.78倍[5]。Tedeschi等[6]最近報道，在47 709例SLE中發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險增加3倍，除外糖皮質(zhì)激素的影響后只降低部分患者骨折風(fēng)險。

SLE患者容易合并骨質(zhì)疏松，除傳統(tǒng)危險因素的作用外，還有多個因素共同參與，本文將從SLE疾病相關(guān)炎癥反應(yīng)、代謝、內(nèi)分泌、自身抗體、遺傳因素以及藥物影響來探討SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松危險因素的研究進(jìn)展。

1 疾病相關(guān)炎癥反應(yīng)

SLE的系統(tǒng)性炎癥會增加骨吸收和減少骨形成，主要由IL-1、IL-6、IL-17和腫瘤壞死因子(TNF)-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化并抑制成骨細(xì)胞活性，從而導(dǎo)致骨量丟失[7-8]。于1999年，Teichmann等[9]開展了一項關(guān)于絕經(jīng)前期女性SLE患者的研究，納入研究對象均為近期診斷且未經(jīng)治療的患者，研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)骨形成的指標(biāo)——血清骨鈣素水平減低，尿液中檢測到骨吸收的代謝產(chǎn)物增多，提示SLE疾病本身會影響骨代謝。Petri[10]研究發(fā)現(xiàn)低C4水平能預(yù)測脊椎的骨量丟失，而低C4水平作為狼瘡活動的一個重要指標(biāo)，這提示系統(tǒng)性炎癥在SLE患者骨質(zhì)病變中的作用。Zhu等[11]開展一項研究，對125名中國女性SLE患者隨訪5年，研究發(fā)現(xiàn)隨訪期間患者髖部出現(xiàn)明顯的骨量丟失，SLE的疾病活動度(SLEDAI評分)與SLE骨量丟失明顯相關(guān)，也支持系統(tǒng)性炎癥促進(jìn)SLE骨量丟失的假說。

免疫系統(tǒng)異常激活改變成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡從而影響骨重建，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。在骨質(zhì)疏松發(fā)病中起主要作用的是骨代謝的信號傳導(dǎo)途徑護(hù)骨素(OPG)、核因子-κβ受體活化因子(RANK)、核因子-κβ 受體活化因子配體(RANKL) 分子及相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路組成的 OPG/RANKL /RANK系統(tǒng)，此信號傳導(dǎo)通路參與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化成熟，是成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互作用的重要途徑。免疫調(diào)節(jié)功能紊亂以及T、B 細(xì)胞功能異常是SLE的重要特征，T、B 細(xì)胞功能異常導(dǎo)致OPG 和RANKL基因的表達(dá)異?？赡苁且餝LE患者骨量減少的原因之一[8]。

SLE血清中炎性因子能誘導(dǎo)并促進(jìn)RANKL表達(dá)，RANK與受體RANKL結(jié)合后，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞，刺激破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收。同時，TNF-α能夠促進(jìn)骨吸收及骨基質(zhì)膠原合成，減弱成骨細(xì)胞對維生素D的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)性，抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積并刺激基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，從而降解有機(jī)骨質(zhì)。另外，SLE患者體內(nèi)氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low-densitylipoprotein，Ox-LDL) 水平升高，Ox-LDL能夠活化T細(xì)胞，誘導(dǎo)RANKL和TNF-α的升高，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在SLE病情活動時，TNF、ox-LDL水平明顯升高，激活T細(xì)胞可誘導(dǎo)RANKL和TNF-α升高，RANKL和TNF進(jìn)一步促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活性[12]。RANKL和OPG比值異常與低骨密度有關(guān)，最近一項關(guān)于SLE兒童的研究發(fā)現(xiàn)血清RANKL/OPG比值升高是導(dǎo)致骨量減少的危險因素[13]。

2 代謝因素

動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松是SLE患者常見的合并癥，盡管動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松病理機(jī)制不同，但它們存在雙向相關(guān)性：一方面，骨量減少的患者發(fā)生心血管事件危險增加，SLE患者骨密度減少是早期冠狀動脈鈣化的獨立危險因素；另一方面，有心血管疾病的女性患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險也升高。

研究發(fā)現(xiàn)男性、絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性患者中均發(fā)現(xiàn)血清LDL和三酰甘油水平與腰椎和髖部的骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)[14]。血清LDL是動脈粥樣硬化性疾病的傳統(tǒng)危險因素，在動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的病程中發(fā)揮重要作用。動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松具有潛在聯(lián)系，血清LDL水平可能作為兩者共同的危險因素。健康女性患者減少脂肪攝入、控制血清LDL水平可維持較高的骨密度[15]。之后，于2015年我國發(fā)表一項研究納入119名未經(jīng)治療的女性SLE患者，并測定脊柱和髖部的骨密度，該研究也發(fā)現(xiàn)患者骨密度與血清LDL水平呈負(fù)相關(guān)[16]。此項研究認(rèn)為未經(jīng)治療的女性SLE患者血清LDL水平越高，其脊柱和髖部的骨密度越低。

此外，SLE患者普遍存在維生素D缺乏，是引起SLE骨量丟失的重要代謝因素[17]。荷蘭SLE患者的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清25-羥基維生素D水平減低與脊柱骨密度低明顯相關(guān)[18]。荷蘭開展一項6年的前瞻性研究，納入126例SLE患者，發(fā)現(xiàn)血清25-羥基維生素D水平減低是脊柱和髖關(guān)節(jié)的骨質(zhì)疏松的獨立危險因素[19]。SLE患者對紫外線不耐受，避免陽光照射并使用防曬霜[20]，進(jìn)而會減少皮膚中維生素D的合成。深膚色的SLE患者黑色素較多，更大程度上阻礙紫外線吸收導(dǎo)致維生素D產(chǎn)生進(jìn)一步減少。SLE患者中，非洲裔美國人比白種人血清維生素D水平低[21]。另外，SLE患者發(fā)生腎衰竭后會導(dǎo)致1,25-二羥基維生素D水平減低，有研究發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平高與1,25-二羥基維生素D水平減低相關(guān)[22]。有高達(dá)60 %的SLE患者在病程中可能合并狼瘡腎炎，甚至發(fā)生腎功能不全。嚴(yán)重的腎衰竭患者會出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞增多、骨質(zhì)溶解，也會出現(xiàn)血清1,25-二羥維生素D水平下降，影響腸道鈣吸收，最終引起骨量丟失。此外，長期糖皮質(zhì)激素治療可以影響維生素D的代謝。近期一項研究納入43名維生素D缺乏的SLE患者并隨訪12周，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，每天補充2 000～4 000 IU維生素D的患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)無明顯變化，此研究提示SLE患者額外補充維生素D對骨代謝的短期影響可能并不顯著[23]。

3 內(nèi)分泌因素

絕經(jīng)是骨質(zhì)疏松和脆性骨折的危險因素，性激素對骨質(zhì)代謝有保護(hù)作用，絕經(jīng)后SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松和相關(guān)骨折的風(fēng)險增加[24]。與同性別、同年齡段健康人群相比，SLE患者雌激素水平較高，雄激素水平減低，脫氫表雄酮(DHEA)的水平也減低。而且，在SLE疾病活動時，DHEA較緩解期更低。隨著年齡增加，大多數(shù)人DHEA水平逐漸減低會引起骨量丟失，這也是老年人發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因之一。SLE患者雄激素水平減低要比雌激素升高對骨代謝的作用更加明顯，所以會出現(xiàn)骨量丟失甚至骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)后SLE患者比絕經(jīng)前更容易發(fā)生椎體壓縮性骨折。Formiga 等[25]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前女性SLE患者骨量丟失與DHEA水平減低相關(guān)，這也為應(yīng)用DHEA治療SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松提供依據(jù)[26]。選擇性雌激素受體激動劑如雷洛昔芬常用于絕經(jīng)后SLE患者維持骨密度治療。

4 自身抗體

Mok等[27]開展了一項關(guān)于中國絕經(jīng)后女性SLE患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)抗Ro抗體陽性患者髖部骨量減低，抗Sm抗體陽性的患者髖部骨量相對較高，考慮其原因可能是抗Ro抗體陽性患者往往被建議在日常生活中避免日曬，從而導(dǎo)致骨量減少，該研究還發(fā)現(xiàn)抗dsDNA抗體與SLE骨質(zhì)改變關(guān)系不大。另外，4 %的SLE患者體內(nèi)檢測到抗維生素D的自身抗體，但是它們的臨床意義尚不清楚[28]。目前有關(guān)SLE患者自身抗體對骨代謝的研究較少，SLE骨質(zhì)疏松與其他自身抗體之間的相關(guān)性仍需要深入研究。

5 遺傳因素

研究已發(fā)現(xiàn)攜帶FOK-1 維生素D受體(VDR)ff基因型的SLE患者血清維生素D水平要高于攜帶FF基因型的患者[29]。2015年，荷蘭Jacobs等[30]發(fā)現(xiàn)FOK-1 VDR ff基因型SLE患者脊椎骨密度要高于攜帶FF和Ff基因型。此外，我國也開展一項研究測量74例女性SLE患者腰椎、股骨上端的骨密度,并檢測61例女性SLE患者的維生素D受體基因型，研究發(fā)現(xiàn)SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率較正常人群明顯增高,但其骨質(zhì)疏松的發(fā)生與維生素D受體基因型關(guān)系不明顯[31]。

6 藥物影響

糖皮質(zhì)激素在SLE及其并發(fā)癥的治療中應(yīng)用較普遍，對骨質(zhì)的影響具有雙面性：一方面，長期或大量使用糖皮質(zhì)激素會促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生或發(fā)展；另一方面，糖皮質(zhì)激素又能抑制全身炎癥反應(yīng)對骨質(zhì)的破壞作用。糖皮質(zhì)激素治療與骨量變化的縱向隨訪研究相對較少，有兩項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)SLE合并骨質(zhì)疏松多見于潑尼松服用劑量達(dá)7.5 mg/d以上的患者，但是使用低劑量潑尼松治療的患者與骨質(zhì)減少相關(guān)性不大[19,32]。為探討小劑量潑尼松與骨密度之間的關(guān)系，于2017年我國發(fā)表一項研究，為盡可能排除疾病活動對骨密度的影響，研究納入長期服用小劑量激素的緩解期SLE患者。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，潑尼松≤7.5 mg/d者、潑尼松7.5～10 mg/d者骨密度均減低，研究認(rèn)為即使?jié)娔崴伞?.5 mg/d長期服用也會導(dǎo)致骨密度明顯減低，提示長期服用激素對骨密度可能并無安全劑量[33]。

疾病活動會促進(jìn)SLE患者骨量丟失，免疫抑制藥物治療尤為重要。一方面，免疫抑制藥物能夠減少疾病活動；另一方面，對于反復(fù)發(fā)作、慢性活動期需頻繁或長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者來說，免疫抑制藥物的應(yīng)用有助于減少糖皮質(zhì)激素治療的劑量和使用時間[2]。免疫抑制劑的對骨質(zhì)疏松的影響存在爭議，免疫抑制劑的使用通常表明患者存在病情活動或病情較嚴(yán)重，很難清楚地確定其對骨骼的作用。此外，Cramarossa等[1]開展的一項大規(guī)模橫斷面研究未能發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑的使用與骨密度之間的相關(guān)性。

羥氯喹治療SLE對骨質(zhì)的影響尚不統(tǒng)一。有研究認(rèn)為羥氯喹通過抑制25-羥基維生素D向1,25-雙羥維生素D轉(zhuǎn)化，從而干擾骨代謝[34]，另有研究卻認(rèn)為羥氯喹是保護(hù)因素[2]。研究報道環(huán)孢素可能通過多個途徑影響骨代謝，環(huán)孢素和他克莫司等鈣調(diào)酶抑制劑可能導(dǎo)致維生素D抵抗而影響維生素D的正常生理代謝[35]。環(huán)磷酰胺導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能與細(xì)胞DNA的變性與破壞，蛋白質(zhì)的合成代謝減少，導(dǎo)致骨細(xì)胞形成減少，部分骨基質(zhì)合成異常有關(guān)；另外，環(huán)磷酰胺與卵巢功能不全有關(guān)，可引起絕經(jīng)時間提前，間接影響骨代謝[36]。服用嗎替麥考酚酯的SLE患者與未服用此藥患者比較，兩組血清RANKL水平相近，但服用嗎替麥考酚酯組破骨細(xì)胞數(shù)量下降[37]，其臨床意義尚不清楚。

7 總結(jié)

SLE治療主要是抑制疾病活動、防治器官損害。但是，隨著SLE患者骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險增加，我們應(yīng)將骨健康也作為SLE治療的一個目標(biāo)。治療的主要方面是控制病情活動，抑制免疫炎癥反應(yīng)。骨骼和免疫系統(tǒng)由共同的細(xì)胞因子及受體、信號分子和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)，免疫功能紊亂影響骨重建進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。另外，動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松存在雙向相關(guān)性，血脂代謝對骨代謝的影響機(jī)制需深入研究。SLE患者疾病活動度對血清維生素D水平的影響以及抗維生素D的自身抗體對代謝的抑制作用仍需進(jìn)一步研究。絕經(jīng)與SLE多種合并癥有關(guān)，包括動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松，提示性激素在其中發(fā)揮作用，選擇性雌激素受體激動劑可能成為潛在的防治SLE絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松的重要藥物。FOK-1維生素D受體基因多態(tài)性可能與SLE患者合并骨質(zhì)疏松有關(guān)，進(jìn)一步研究有較高的臨床價值，如通過檢測基因分型可對特定人群進(jìn)行針對性預(yù)防和定期評估。各種免疫抑制劑對SLE患者骨代謝的作用仍需進(jìn)一步明確，制定治療方案需兼顧SLE病情活動及骨代謝情況，防治SLE骨質(zhì)疏松的藥物也將成為今后的研究熱點。