施濤 魏嘉

2020年全世界范圍內(nèi)的新發(fā)癌癥超過1 800 萬例，其中約50%的原發(fā)腫瘤會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)移[1]。骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤比較常見的轉(zhuǎn)移方式，來源于乳腺癌、肺癌、前列腺癌和骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移患者占據(jù)80% 以上[2]。此外，既往被認(rèn)為較少發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的癌種如胃癌等，近年來骨轉(zhuǎn)移率也呈上升的趨勢(shì)[3]。骨轉(zhuǎn)移常常會(huì)導(dǎo)致骨骼相關(guān)疾病，稱為骨相關(guān)不良事件（skeletal-related events，SREs），其主要并發(fā)癥包括病理性骨折、骨痛、活動(dòng)受限、脊髓受壓和高鈣血癥等[4]。SREs 導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移患者的行動(dòng)能力喪失以及生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降，并對(duì)晚期癌癥患者的生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。目前乳腺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者確診骨轉(zhuǎn)移后的中位生存期為3～5年，而肺癌患者只有大約1年[2]。

根據(jù)骨骼病變的影像學(xué)表現(xiàn)以骨溶解或骨硬化為主，可將骨轉(zhuǎn)移分為溶骨性、成骨性以及混合型三類[5]。溶骨性骨轉(zhuǎn)移通常來源于乳腺癌、肺癌和腎細(xì)胞癌。這些類型的腫瘤細(xì)胞可以分泌一系列骨溶解因子來加速轉(zhuǎn)移灶的骨破壞，例如白介素11（IL-11）[6]、核因子κ-B 受體活化因子配體（RNAKL）[7]、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）[8]和WNT 通路拮抗蛋白DKK1[9]等。繼而腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞激活可導(dǎo)致促腫瘤因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）[10]、胰島素樣生長因子1（IGF1）[11]及Ca2+[12]的釋放，促進(jìn)腫瘤增殖而進(jìn)一步加重骨破壞，最終形成骨轉(zhuǎn)移過程的惡性循環(huán)。成骨性骨轉(zhuǎn)移主要發(fā)生于前列腺癌患者中，其位于骨轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞可以分泌成骨相關(guān)因子例如類皮素-1（endothelin1）[13]、生長分化因子15（GDF15）以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）等[14]來抑制破骨細(xì)胞的分化和增強(qiáng)成骨細(xì)胞的功能，最終導(dǎo)致異常新骨形成和腫瘤生長。此外，骨溶解和骨硬化成分均存在的混合性病變可見于乳腺癌等多個(gè)癌種，后繼形成復(fù)雜的骨轉(zhuǎn)移過程。

不同癌種骨轉(zhuǎn)移的復(fù)雜機(jī)制給骨轉(zhuǎn)移患者的治療帶來巨大挑戰(zhàn)。常規(guī)的腫瘤治療方法如放射治療、化療和內(nèi)分泌治療等對(duì)于骨轉(zhuǎn)移灶的療效均十分有限，僅能起到局部病灶的控制與癥狀緩解作用。因此，骨轉(zhuǎn)移患者迫切需要更加有效的針對(duì)性治療策略。近年來,人們對(duì)于傳統(tǒng)骨靶向藥物（bone-targeted agents，BTA）雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）的全新認(rèn)識(shí)以及新一代BTA 地諾單抗的研究給骨轉(zhuǎn)移患者的治療帶來新的希望[15-16]。不僅如此，隨著以免疫檢查點(diǎn)阻斷為代表的腫瘤免疫療法的突破，將免疫治療應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移患者也展現(xiàn)出非常積極的潛在價(jià)值。本文將針對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的靶向治療進(jìn)展，以及免疫療法的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移靶向治療進(jìn)展

從上世紀(jì)90年代開始，以雙膦酸鹽類藥物為代表的BTA 便開始得到不斷發(fā)展與更新。BTA 已被證明可降低骨髓瘤及多種實(shí)體腫瘤的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并且其所發(fā)揮的骨保護(hù)作用可有效緩解骨痛等SREs[15]。近年來，對(duì)于地諾單抗治療價(jià)值的關(guān)注以及對(duì)于BTA腫瘤免疫調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)給骨轉(zhuǎn)移患者的靶向治療帶來全新思路。

1.1 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物可被破骨細(xì)胞內(nèi)化，從而抑制其骨破壞功能。第一代雙膦酸鹽類藥物主要為非含氮雙膦酸鹽如氯膦酸鹽，第二、三代藥物為含氮雙膦酸鹽，包括帕米膦酸鹽（第二代）和唑來膦酸鹽（第三代）等。具體來說，帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽等含氮雙膦酸鹽可損害甲戊酸途徑，進(jìn)一步抑制小GTPase 信號(hào)蛋白的丙烯酰化，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞的骨破壞能力喪失[17]。而氯膦酸鹽等非含氮雙膦酸鹽可導(dǎo)致具有細(xì)胞毒性的非水解性ATP 積累而損害破骨細(xì)胞，同樣起到骨保護(hù)作用[18]。自上世紀(jì)90年代以來，多項(xiàng)對(duì)于雙膦酸鹽類藥物的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）積累了大量臨床數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)[19-24]。2015年一項(xiàng)Meta 分析介紹18 766 例參與雙膦酸鹽RCT 試驗(yàn)的乳腺癌患者，輔助膦酸鹽用藥（靜滴唑來膦酸、每日口服氯膦酸鹽或伊班磷酸鹽）可有效降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)以及死亡率,但只有在絕經(jīng)后婦女中有確定獲益（RR=0.72，P=0.000 2）[25]。而對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration- resistant prostate cancer，CRPC）以及其他來自于肺癌、腎癌和膀胱癌等實(shí)體性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移患者，唑來膦酸鹽仍然是目前唯一的臨床批準(zhǔn)用藥[22,26-27]。但是對(duì)于去勢(shì)敏感性前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移患者（castration- sensitive prostate cancer, CSPC），2014年的CALGB 90 202 研究和2016年一項(xiàng)納入包括CHAARTED、GETUG-15、STAMPEDE 研究在內(nèi)的Meta 分析均報(bào)道早期的雙膦酸鹽用藥對(duì)于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的CSPC 患者并不能夠改善生存或者降低SREs 的發(fā)生率[28,29]。因此，目前針對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者的雙膦酸鹽用藥仍然需要進(jìn)一步篩選獲益人群和用藥范圍。

此外，近年來多項(xiàng)臨床前研究報(bào)道了雙膦酸鹽（尤其是唑來膦酸）對(duì)于腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）具有免疫調(diào)控作用，更新了人們對(duì)其作用原理的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步突顯出雙膦酸鹽類藥物在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的防治價(jià)值。2010 和2014年兩項(xiàng)臨床前研究報(bào)道了唑來膦酸可有效清除轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌及卵巢癌中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophages，TAMs），從而增強(qiáng)唑來膦酸單藥或者聯(lián)合使用索拉非尼的抗腫瘤效果[30-31]。隨后Fowler 等[32]發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可以促使TAM 對(duì)于γδ T細(xì)胞的毒性更加敏感，進(jìn)而減少TME 的免疫抑制。不僅如此，2020年一項(xiàng)臨床前研究報(bào)道了對(duì)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的小鼠模型，采用納米微粒包裹的唑來膦酸藥物可以有效減少骨轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境中破骨細(xì)胞的骨破壞以及誘導(dǎo)腫瘤駐留的巨噬細(xì)胞向M1（促炎性）表型分化，進(jìn)而顯著提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠的生存獲益[33]。除了對(duì)于巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用，近些年來人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽類藥物對(duì)于TME 中的γδ T 細(xì)胞和NK細(xì)胞同樣具有免疫激活作用，并且可逆轉(zhuǎn)由髓系來源的免疫抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）介導(dǎo)的免疫抑制來增強(qiáng)抗腫瘤治療效果[34-36]。因此，未來的臨床研究可進(jìn)一步探索雙膦酸鹽類藥物在免疫調(diào)控中所發(fā)揮的作用，以優(yōu)化其對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者的治療效果。

1.2 地諾單抗

腫瘤細(xì)胞通過自身分泌或者誘導(dǎo)成骨細(xì)胞等分泌核因子-κB 配體受體激活因子（receptor activator of nuclear factor- κB ligand，RANKL），與破骨細(xì)胞上RANK 受體結(jié)合導(dǎo)致破骨細(xì)胞形成與活化，并導(dǎo)致溶骨性病變[37]。新一代骨靶向藥物地諾單抗可以選擇性與RANKL 結(jié)合的人源化單克隆抗體，通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收來起到骨保護(hù)作用。近十年來多項(xiàng)大型RCT 試驗(yàn)在乳腺癌、CRPC、肺癌等其他惡性實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者以及骨髓瘤患者中對(duì)于地諾單抗的骨保護(hù)作用和患者的生存獲益進(jìn)行了觀察和評(píng)估[38-46]。對(duì)于乳腺癌患者，2010年一項(xiàng)納入2 046 例患者的RCT 試驗(yàn)結(jié)果顯示，與唑來膦酸相比，盡管兩組間OS 與DFS 并無顯著差異，地諾單抗可以更好地延緩患者首次及后續(xù)SREs（82%，P=0.01；77%，P=0.001）的發(fā)生時(shí)間[38]。但是在2019 與2020年的兩項(xiàng)納入包括絕經(jīng)前與絕經(jīng)后早期高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者的大型RCT 研究報(bào)道，在乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入輔助地諾單抗并不能夠降低患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率及無骨轉(zhuǎn)移生存時(shí)間[44-45]。此外，對(duì)于前列腺癌患者，多項(xiàng)大型三期RCT 研究表明,與唑來膦酸相比，地諾單抗同樣可以延緩CRPC 患者的首次SREs 時(shí)間（20.7 個(gè)月vs.17.1 個(gè)月,P=0.008）[39]，并且可以有效延長原發(fā)CRPC 患者的首次骨轉(zhuǎn)移時(shí)間以及改善患者的無骨轉(zhuǎn)移生存率[42-43]。對(duì)于肺癌等其他惡性實(shí)體瘤以及骨髓瘤患者，地諾單抗對(duì)于患者的SREs 的緩解率也展現(xiàn)出一定的優(yōu)越性，但是對(duì)于OS 與DFS 并沒有起到很好的改善作用[40,46]?？傮w而言，地諾單抗對(duì)SREs 的預(yù)防和緩解作用優(yōu)于唑來膦酸等雙膦酸鹽藥物，但是如何切實(shí)降低高風(fēng)險(xiǎn)患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率以及提高骨轉(zhuǎn)移患者的生存獲益依舊是亟需解決的臨床問題。

不僅如此，地諾單抗除了骨保護(hù)作用，近年來逐漸發(fā)現(xiàn)地諾單抗的腫瘤免疫調(diào)控作用，反映其可通過多種途徑發(fā)揮對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的治療效果。此前有多項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)RANKL 廣泛表達(dá)于髓系（包括TAM、DC、MDSC 等）及淋巴系（包括NK、Treg 等）免疫細(xì)胞中[47]。高表達(dá)RANKL 的腫瘤細(xì)胞系可以誘導(dǎo)DC表面的PD-L1 與ILT3 上調(diào)以及免疫抑制性細(xì)胞因子如IL-10 的分泌增多，同時(shí)下調(diào)MHCⅡ類分子的表達(dá)，從而使得DC 轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖吣褪鼙硇蚚48-49]。在人類乳腺Paget 病中，RANK 與巨噬細(xì)胞的M2 型分子如CD163 和CD206 處于共表達(dá)狀態(tài)，提示RNAK+的巨噬細(xì)胞往往是免疫抑制表型，并且可進(jìn)一步分泌CCL17 招募Treg 細(xì)胞至腫瘤微環(huán)境中[50]。對(duì)于MDSC，同樣有研究表明RANK 信號(hào)可以促使小鼠MDA-MB-231 骨轉(zhuǎn)移灶中的MDSC 向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且產(chǎn)生免疫抑制效果[51]。除了髓系免疫細(xì)胞，效應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞同樣表達(dá)RANK，并且最近有研究報(bào)道腫瘤細(xì)胞分泌的RNAKL 可以阻礙效應(yīng)性T 細(xì)胞與NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性[52-53]。鑒于RANK/RANKL 對(duì)于腫瘤免疫微環(huán)境的廣泛抑制作用，根據(jù)迄今為止的多項(xiàng)臨床前研究報(bào)道，盡管地諾單抗對(duì)于黑色素瘤、結(jié)腸癌及前列腺癌等小鼠模型的單藥抑瘤效果不佳，但是聯(lián)合PD-1 阻斷能起到很好的抗腫瘤效果[53-54]，并且地諾單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抗體的多項(xiàng)實(shí)體腫瘤臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中（NCT03280667、NCT03161756）。因此，未來進(jìn)一步探索地諾單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷等策略有望為骨轉(zhuǎn)移患者帶來更好的治療效果。

2 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移免疫治療展望

近年來以免疫檢查點(diǎn)阻斷為代表的腫瘤免疫療法給癌癥患者的治療帶來巨大的突破。自2015年起多項(xiàng)國際權(quán)威臨床研究充分表明派姆單抗、納武單抗（抗PD-1）及伊匹單抗（抗CTLA-4）等對(duì)于包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌在內(nèi)的多個(gè)實(shí)體腫瘤具有良好的客觀應(yīng)答率和總體有效率[55]，因而將其應(yīng)用于惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移灶治療也愈發(fā)受到關(guān)注。此外，近年來多項(xiàng)臨床前研究闡述了TGF-β 和DKK1 等靶點(diǎn)對(duì)于誘導(dǎo)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移以及免疫微環(huán)境的抑制作用，有望成為骨轉(zhuǎn)移患者的免疫治療新靶點(diǎn)[56-57]。

2.1 免疫檢查點(diǎn)阻斷

迄今為止尚無前瞻性臨床研究評(píng)估免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者的治療效果，而2019 和2020年發(fā)表的兩項(xiàng)臨床前研究則在荷瘤小鼠模型中評(píng)價(jià)了CRPC 以及肺癌骨轉(zhuǎn)移灶中程序性死亡受體-1 （programmed cell death-1，PD-1）及細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，CTLA-4）單抗的免疫療效[56,58]。Jiao 等[56]報(bào)道盡管PD-1 及CTLA-4 阻斷對(duì)于CRPC 皮下腫瘤起到很好的控制作用，但是對(duì)于骨轉(zhuǎn)移灶卻沒有顯著抗腫瘤應(yīng)答。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)骨微環(huán)境中的破骨細(xì)胞分泌TGF-β 從而誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞向Th17 分化產(chǎn)生免疫抑制作用，聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）與TGF-β 抑制劑顯著控制了CRPC 骨轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展。2020年Wang 等[58]報(bào)道PD-1 阻斷對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠同樣可以起到改善骨痛的作用，但是并沒有顯著的抗腫瘤效果。因此，考慮到骨轉(zhuǎn)移灶免疫微環(huán)境的特殊性，免疫檢查點(diǎn)阻斷應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移患者能否起到期望的效果仍然需要更多的科學(xué)證據(jù)。探索ICI 與其他免疫微環(huán)境靶點(diǎn)阻斷聯(lián)用或許能夠起到更好的治療效果。

2.2 TGF-β

TGF-β 在惡性腫瘤的進(jìn)展及骨轉(zhuǎn)移過程中均起到關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞釋放的TGF-β 進(jìn)入TME 中可以抑制CD8+T 及NK 細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，并且促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞及MDSC 等細(xì)胞的免疫抑制作用，進(jìn)而嚴(yán)重阻礙抗腫瘤免疫治療效果[59]。在骨轉(zhuǎn)移過程中，破骨細(xì)胞激活后可分泌大量TGF-β 促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶腫瘤進(jìn)展并且介導(dǎo)免疫抑制，從而形成惡性循環(huán)[60]。此外，目前已經(jīng)有多項(xiàng)臨床前研究報(bào)道腫瘤細(xì)胞中TGF-β 信號(hào)通路的激活可以介導(dǎo)小鼠乳腺癌及前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移，使用TGF-β 抑制劑可顯著降低骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[60-62]。而Jiao 等[56]報(bào)道在CRPC 骨轉(zhuǎn)移灶中由破骨細(xì)胞分泌的TGF-β 可以誘導(dǎo)骨微環(huán)境中CD4+T 細(xì)胞向Th17 分化進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制，阻礙ICI 對(duì)于骨轉(zhuǎn)移灶的治療作用。因此，多項(xiàng)臨床前研究報(bào)道TGF-β 可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的有效免疫治療靶點(diǎn)，未來需要在前瞻性臨床研究中進(jìn)一步評(píng)估。

2.3 DKK1

DKK1(dickkopf1)是WNT 通路的經(jīng)典拮抗劑，在骨髓微環(huán)境中扮演著重要角色。具體來說，DKK1可以抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,并且抑制骨保護(hù)素（OPG）的分泌而提高RANKL/OPG 的比例，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化，產(chǎn)生骨破壞作用[63]。近年來已有多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道在乳腺癌、肺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清及骨轉(zhuǎn)移灶中檢測(cè)到高水平的DKK1 表達(dá)，提示DKK1 可促進(jìn)多種惡性實(shí)體腫瘤的骨轉(zhuǎn)移[64-66]。此外，2017年Zhuang 等[57]也證實(shí)DKK1 可以誘導(dǎo)乳腺癌荷瘤小鼠的定向骨轉(zhuǎn)移。不僅如此，最近幾年DKK1 在腫瘤免疫調(diào)控中的作用也逐漸受到關(guān)注。在黑色素瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種荷瘤小鼠模型中，DKK1 可以促進(jìn)MDSC 等免疫抑制細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境積聚，并且顯著降低CD8+T 和NK 等腫瘤殺傷性細(xì)胞的浸潤和功能，從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸[67-69]。因此，結(jié)合DKK1 對(duì)骨轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用及對(duì)抗腫瘤免疫的抑制作用，其有望成為惡性實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶免疫治療靶點(diǎn)，相關(guān)的臨床前研究也正在開展中。

2.4 靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用

骨轉(zhuǎn)移的復(fù)雜過程以及骨轉(zhuǎn)移灶免疫微環(huán)境的特殊性均可能導(dǎo)致針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療效果不夠理想，因而探索合適的靶向與免疫治療聯(lián)用方案十分必要。地諾單抗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用已被多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí)可對(duì)原發(fā)實(shí)體腫瘤起到很好的治療效果，相關(guān)聯(lián)用的臨床試驗(yàn)也正在開展中[47]。而2019年一項(xiàng)納入29 例黑色素瘤骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究報(bào)道聯(lián)合使用地諾單抗與PD-1 阻斷達(dá)到了50% 的ORR，并且在62%的患者中觀察到骨轉(zhuǎn)移灶的鈣化，提示該聯(lián)用方案可起到良好的骨轉(zhuǎn)移控制效果[70]。因此，未來可進(jìn)一步在更大規(guī)模的臨床研究中探索地諾單抗與免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)用對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者的治療效果。除此之外，將雙膦酸鹽類藥物及地諾單抗與TGF-β 和DKK1等潛在骨轉(zhuǎn)移灶免疫治療靶點(diǎn)聯(lián)用也值得進(jìn)一步評(píng)估，以使其效果最大化。

3 總結(jié)

多項(xiàng)大型RCT 揭示雙膦酸鹽類藥物及地諾單抗等BTA 可有效降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SREs 發(fā)生率，但是僅對(duì)部分患者可以帶來更好的生存獲益。近年來BTA 的腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用逐漸被認(rèn)識(shí)，有利于進(jìn)一步優(yōu)化其骨保護(hù)及骨轉(zhuǎn)移治療效果。以ICI 為代表的免疫療法以及潛在免疫治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)均給骨轉(zhuǎn)移灶的治療帶來新的希望，未來需要進(jìn)一步探索其應(yīng)用價(jià)值，實(shí)現(xiàn)與BTA 聯(lián)用以發(fā)揮最佳療效。