樊慧守 嚴(yán)文強(qiáng) 劉佳慧 杜辰星 徐燕 鄧書會(huì) 隋偉薇 邱錄貴 安剛

POEMS 綜合征（POEMS syndrome）是一類罕見的漿細(xì)胞病，以周圍神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病變、M 蛋白以及皮膚改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。由于其較為罕見、臨床表現(xiàn)多樣，臨床誤診漏診普遍存在。本文旨在通過(guò)回顧性分析患者病歷資料，總結(jié)POEMS 綜合征患者就診行為特征，分析POEMS 綜合征臨床誤診漏診原因，以提高廣大醫(yī)師對(duì)POEMS 綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 病例收集

對(duì)2013年8月至2020年8月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院就診的30 例POEMS 綜合征患者進(jìn)行回顧性分析，患者均符合POEMS 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法

通過(guò)查閱患者病歷資料及電話隨訪收集患者初診時(shí)年齡、性別、首發(fā)癥狀、首診科室、確診科室、發(fā)病至診斷的就診次數(shù)和時(shí)間、誤診疾病名稱及相應(yīng)治療方案、誤診及漏診原因等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量采用中位數(shù)（范圍）表示。

2 結(jié)果

2.1 POEMS 綜合征患者的一般臨床特征

30 例患者中男性16 例（53%），女性14 例（47%），男女比例為 1.1 : 1。中位發(fā)病年齡為51（26～67）歲。常見首發(fā)癥狀依次為肢端麻木無(wú)力（28/30），血管外容量超負(fù)荷（14/30），此外還有皮膚色素沉著（4/30）、腹脹（2/30）、血細(xì)胞升高（1/30）、淺表包塊（1/30）及視物模糊 （1/30）。多數(shù)患者在就診時(shí)除主要發(fā)病表現(xiàn)外，常合并一些與POEMS 綜合征診斷相關(guān)的其他臨床表現(xiàn)，如內(nèi)分泌功能異常（如男性乳腺發(fā)育和陽(yáng)痿）、器官腫大、硬化性骨病、除色素沉著以外的皮膚改變（血管瘤、白甲、毳毛增多等）、血栓性疾病等。

2.2 POEMS 綜合征患者就診行為特征

由于POEMS 綜合征的癥狀/體征與受累器官相關(guān)，患者常見的就診科室有神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、消化科、內(nèi)分泌科等。在輾轉(zhuǎn)多個(gè)科室多次就診后，90%（27/30）的患者最終在血液內(nèi)科確診，僅2 例在神經(jīng)內(nèi)科確診，1 例在心內(nèi)科確診。患者自發(fā)病至明確診斷期間的中位就診次數(shù)為3（1～6）次，自發(fā)病至確診的中位時(shí)長(zhǎng)為13（1.5～132）個(gè)月，診斷的延誤對(duì)患者的生存質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)成本造成了一定的負(fù)擔(dān)。

2.3 POEMS 綜合征患者的誤診及漏診情況

26 例患者有臨床誤診、漏診的經(jīng)歷，誤診及漏診率高達(dá)87%。常見診斷依次為格林巴利綜合征6 例（23%），周圍神經(jīng)病6 例（23%），診斷不明6 例（23%），甲狀腺或腎上腺功能減退2 例（8%），慢性腎小球腎炎2 例（8%），糖尿病周圍神經(jīng)病、真性紅細(xì)胞增多癥、腰間盤突出癥、Castleman ?。–astleman disease，CD）各1 例。42%（11/26）的患者在就診過(guò)程中疾病診斷發(fā)生了更改，診斷包括：慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)、骨髓增殖性腫瘤（未進(jìn)一步明確疾病類型）、原發(fā)性血小板增多癥、慢性腎炎、腦梗塞等。有15%（4/26）的患者在就診過(guò)程中疑診POEMS 綜合征，但均未得到進(jìn)一步檢查。

2.4 誤診及漏診原因分析

為了深入了解POEMS 綜合征患者臨床誤診及漏診的原因，我們就每例患者的就診歷程進(jìn)行了回顧性分析，并將誤診漏診的原因歸納總結(jié)為以下兩個(gè)方面：

與疾病特征相關(guān)的因素：1）當(dāng)患者以非周圍神經(jīng)病變（如血管外容量超負(fù)荷、皮膚改變等）作為主要臨床表現(xiàn)時(shí)，往往就診于非血液?？频目剖??；颊咴诮邮芾蛳[、激素替代等治療后可出現(xiàn)短暫性、一過(guò)性癥狀減輕；2）POEMS 綜合征多發(fā)于中老年，部分患者在就診前已有糖尿病、腰椎間盤突出癥、腦梗塞等病史，這些疾病也可部分解釋患者肢體感覺異常和運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀體征，導(dǎo)致患者拖延就診，掩蓋真實(shí)病因。3）格林巴利綜合征與POEMS 綜合征均可出現(xiàn)始于下肢的對(duì)稱性、進(jìn)展性的神經(jīng)病變，兩類疾病中患者肌電圖檢查可有神經(jīng)脫髓鞘病變的表現(xiàn)，腦脊液檢查常見CSF 蛋白升高而白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常即“蛋白-細(xì)胞分離”現(xiàn)象[2]，多有POEMS 綜合征患者被診斷為格林巴利綜合征的情況；4）相較于多發(fā)性骨髓瘤，POEMS 綜合征的單克隆漿細(xì)胞負(fù)荷量較低，M 蛋白相關(guān)的初篩檢查未必能夠發(fā)現(xiàn)單克隆漿細(xì)胞病的證據(jù)。

與醫(yī)師診療相關(guān)的因素：1）未從“一元論”角度出發(fā)考慮患者多種癥狀體征之間的聯(lián)系，重視所在?？萍膊”憩F(xiàn)而忽略其專科外的癥狀和體征；2）在未明確診斷的情況下即針對(duì)患者周圍神經(jīng)病變予以丙種球蛋白、大劑量激素沖擊等治療，影響后續(xù)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、M 蛋白等化驗(yàn)檢查結(jié)果；3）診療過(guò)程中出現(xiàn)如疾病進(jìn)行性加重或病情反復(fù)等不能解釋的情況下，接診醫(yī)師仍未考慮初始診斷有誤；4）根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)疑診POEMS 綜合征但未進(jìn)一步完善檢查明確診斷。上述兩類情況在本研究中所占比例分別為30%和70%。

2.5 POEMS 綜合征確診前患者治療情況

根據(jù)患者接受治療方式的不同，26 例被誤診患者中對(duì)癥支持治療11 例（42%），丙種球蛋白+糖皮質(zhì)激素沖擊治療7 例（27%），糖皮質(zhì)激素治療6 例（23%），觀察隨訪2 例（7%）。盡管少數(shù)患者在接受治療過(guò)程中癥狀有輕微緩解，但73%（19/26）的患者在接受該治療或糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中出現(xiàn)原有癥狀加重或反復(fù)、并發(fā)感染。

3 討論

POEMS 綜合征是一種罕見的單克隆漿細(xì)胞病。由于其發(fā)病率低且臨床表現(xiàn)缺少特異性，導(dǎo)致該病常常被延誤診斷，對(duì)患者的生存質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)成本造成了一定的負(fù)擔(dān)。因此，本文著重分析POEMS 綜合征患者的就診行為特征和臨床誤診漏診原因，以引導(dǎo)患者就診、提高廣大醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，從而減少臨床誤診和漏診的發(fā)生。

本研究顯示POEMS 綜合征多見于中老年人，中位發(fā)病年齡為51（26～67）歲，男性稍多，與此前國(guó)內(nèi)報(bào)道一致[3-6]，POEMS 綜合征患者的發(fā)病形式主要為周圍神經(jīng)病變與血管外容量超負(fù)荷。多數(shù)患者在首次就診時(shí)除主要癥狀外，常合并其他臨床表現(xiàn)，但往往被患者和接診醫(yī)師忽略。本文前期研究與報(bào)道[6]均顯示POEMS 綜合征患者的中位發(fā)病至診斷時(shí)間為1年以上。患者首診科室主要為神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、消化科、內(nèi)分泌科，確診科室集中在血液內(nèi)科。

患者在明確診斷前往往需要輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院多個(gè)科室，自發(fā)病至診斷的中位就診次數(shù)為3（1～6）次。30 例中87%的患者有臨床誤診、漏診的經(jīng)歷，近半數(shù)患者在就診的過(guò)程中多次被更改診斷。令人遺憾的是，有部分患者在就診過(guò)程中曾疑診POEMS 綜合征但均未得到進(jìn)一步證實(shí)。這反映自Dispenzieri 等[7]提出POEMS 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)以來(lái)，雖然我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)有所提高，但仍存在較大不足。

近年來(lái)，隨著人們對(duì)POEMS 綜合征的了解不斷深入，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也得到了完善[8-10]。目前，POEMS 綜合征的診斷需要符合以下2 條強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)、至少1 條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1 條次要標(biāo)準(zhǔn)。強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)：1）周圍神經(jīng)病變；2）單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病。主要標(biāo)準(zhǔn)：1）Castleman ??；2）硬化性骨病；3）VEGF 水平升高。次要標(biāo)準(zhǔn)：1）器官腫大；2）血管外水負(fù)荷增加；3）內(nèi)分泌病變；4）皮膚改變；5）視乳頭水腫；6）血小板增多癥/紅細(xì)胞增多癥。除診斷標(biāo)準(zhǔn)外尚有其他疾病相關(guān)的癥狀體征，如杵狀指、肺動(dòng)脈高壓/限制性肺病，血栓性疾病等。不難看出，POEMS 綜合征需要綜合患者的病史特點(diǎn)、癥狀體征、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。此外，POEMS 綜合征發(fā)病率低臨床少見，這對(duì)接診醫(yī)師識(shí)別其臨床表現(xiàn)的敏銳性也提出了較高的要求。本文通過(guò)回顧性分析每例患者的就診歷程，將誤診及漏診的主要原因分為疾病本身和醫(yī)師診療兩個(gè)方面，結(jié)果顯示與醫(yī)師診療相關(guān)的因素在 POEMS 綜合征臨床誤診漏診中占比較大。

針對(duì)上述情況，本文列出幾點(diǎn)注意事項(xiàng)，以供廣大醫(yī)師參考：1）對(duì)于首發(fā)癥狀為非周圍神經(jīng)病變的患者，需要關(guān)注其疾病進(jìn)程。此前報(bào)道[11-12]顯示雖然這類患者并非以周圍神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，但可隨著疾病進(jìn)程而最終發(fā)展為伴有周圍神經(jīng)病變的典型POEMS 綜合征。尤其是當(dāng)接診醫(yī)師針對(duì)患者首發(fā)癥狀進(jìn)行對(duì)癥支持治療效果不佳，或進(jìn)行性出現(xiàn)新的癥狀體征的時(shí)候，應(yīng)慎重考慮原診斷是否能夠解釋病情的變化。2）當(dāng)患者以周圍神經(jīng)病變作為主要臨床表現(xiàn)時(shí)，仔細(xì)的病史詢問和體格檢查，結(jié)合血清學(xué)（如血小板/紅細(xì)胞增多、M 蛋白和VEGF 的檢測(cè)）、影像學(xué)（如骨骼低劑量CT 等）和組織病理檢查是可以將POEMS綜合征與其他可以引起周圍神經(jīng)病變的疾病[如格林巴利綜合征、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）、AL 型淀粉樣變性、糖尿病等]進(jìn)行鑒別的關(guān)鍵。需要注意的是，POEMS 綜合征M 蛋白的輕鏈類型幾乎均為λ 輕鏈[9,13]，M 蛋白的檢測(cè)可因檢測(cè)水平受限、M 蛋白水平低于檢測(cè)閾值等出現(xiàn)假陰性。因此，對(duì)于漿細(xì)胞單克隆性的證據(jù)搜尋不應(yīng)局限于血/尿蛋白電泳或免疫固定電泳這一類檢查，也應(yīng)重視血清游離輕鏈比例、骨髓流式細(xì)胞術(shù)、骨髓或骨骼病灶病理和免疫組織化學(xué)等。此外，北京協(xié)和醫(yī)院血液科報(bào)告了 13 例無(wú) M 蛋白的POEMS 綜合征變異型[6]，在給予標(biāo)準(zhǔn)抗?jié){細(xì)胞治療后均獲得很好的療效。對(duì)于此類非典型的 POEMS 綜合征，還需要廣大醫(yī)師在臨床工作時(shí)留心關(guān)注。3）與多發(fā)性骨髓瘤（MM）引起“CRAB” 癥狀（高鈣血癥、腎功能損傷、貧血、溶骨性骨病變）不同，促炎癥因子和VEGF 等細(xì)胞因子過(guò)度生成導(dǎo)致新生血管形成、血管通透性增加、血管外容量超負(fù)荷、肺動(dòng)脈高壓、血細(xì)胞增多等是POEMS綜合征的主要特征[14-19]。血清VEGF 升高是POEMS綜合征較為特異性的診斷指標(biāo)，但目前VEGF 的測(cè)定方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化且正常值也不統(tǒng)一。曹欣欣等[14]報(bào)道顯示，若以VEGF＞1 200 ng/L 為閾值，其診斷POEMS綜合征的特異性和敏感性分別為90%、84%。此外，與MM 特征性的多發(fā)溶骨性病變不同，POEMS 綜合征的骨骼改變以局部的硬化性骨病為主[20]。因此，醫(yī)師可從多個(gè)方面將POEMS 綜合征和MM 進(jìn)行鑒別。4)CD 是一類罕見的淋巴組織增殖性疾病，臨床上根據(jù)淋巴結(jié)分布和器官受累部位的情況將CD 進(jìn)一步分為單中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD）。POEMS綜合征相關(guān)的MCD 指一些臨床表現(xiàn)有“POEMS-like”但無(wú)單克隆M 蛋白及周圍神經(jīng)病變，診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全符合POEMS 綜合征的一類MCD 患者[21-22]，而對(duì)于能夠確診為CD 但又完全符合POEMS 綜合征診斷的患者而言，CD 應(yīng)該作為POEMS 綜合征主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一而不是單獨(dú)診斷。對(duì)于合并M 蛋白的MCD，需要關(guān)注患者后續(xù)是否在向POEMS 綜合征進(jìn)展。

本研究不足之處在于獲取患者就診信息的方式主要為病史收集及電話隨訪，病史較長(zhǎng)、就診過(guò)程曲折的患者不能完全闡述每一次就診經(jīng)歷，有產(chǎn)生回憶偏倚的可能。另外，本研究樣本量較小，僅選取就診于本院的POEMS 綜合征患者，可能因選擇偏倚不能全面反映中國(guó)整體POEMS 綜合征患者的就診情況，今后需要多中心大樣本的研究以更準(zhǔn)確地了解和分析中國(guó)POEMS 綜合征患者診療現(xiàn)狀和臨床誤診漏診原因[23]。

綜上所述，POEMS 綜合征作為一類較為罕見的漿細(xì)胞病卻有著較高的誤診漏診率，應(yīng)當(dāng)受到醫(yī)學(xué)工作者更多的關(guān)注。探究其發(fā)病機(jī)制、熟知其臨床表現(xiàn)、完善預(yù)后分層體系和積極開展臨床研究將有助于進(jìn)一步提高診療水平，并最終改善POEMS 綜合征患者的預(yù)后。