張凝 吉訓琦 符小妹 鐘志娟

患兒男性，發(fā)病年齡7歲，2017年10月因“牙齦腫脹2個月余”就診于海南省人民醫(yī)院，入院時血常規(guī)顯示：白細胞（WBC）5.84×109/L、紅細胞（RBC）5.65×1012/L、血紅蛋白（HGB）118 g/L、血小板（PLT）215×109/L，骨髓形態(tài)：增生明顯活躍，原始單核細胞11%+幼稚單核細胞60%，考慮急性單核細胞白血?。ˋML-M5）骨髓象。流式細胞學顯示：主要表達HLA-DR，CD4，CD11b，CD15，CD33，CD38，CD58，CD64，CD123，MPO，考慮AML-M5?；驒z測：MLL/AF6融合基因和EVI1基因陽性。染色體核型：51，XY，+4，+6，t（6；11）（q27；q23），+8，+15，+19［20］?；純航?jīng)歷2次DA方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）、1次DAE方案（柔紅霉素+阿糖胞苷+足葉乙苷）誘導后達到骨髓形態(tài)緩解，但血液病微小病灶殘留（MRD）流式細胞學顯示：可見原始-前體區(qū)域細胞約占有核細胞的2%，再給予4次大劑量阿糖胞苷，復查骨髓MRD達到完全緩解?；熃Y(jié)束1年內(nèi)患兒處于無病生存狀態(tài)，期間復查骨髓形態(tài)及MRD均完全緩解。1年后因反復發(fā)熱再次入院，復查骨髓形態(tài)及MRD，提示復發(fā)，給予IA 方案（甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）再次誘導后，仍未完全緩解，由于患兒Ara-c化療累計＞48 g/m2，蒽環(huán)類化療累計總量接近400 mg/m2，提示可能存在心臟收縮或舒張功能障礙以及肝腎功能損害，結(jié)合患兒年齡，再次接受強化療過程出現(xiàn)嚴重感染以及藥物性臟器功能損害的可能性較大，最終導致治療失敗。綜上因素，需要選擇新的化療方案，因此本病例中經(jīng)患兒家屬簽字同意后選擇維奈托克（venetoclax）聯(lián)合地西他濱、阿克拉霉素、小劑量阿糖胞苷（LDAC）方案治療。地西他濱靜脈給藥劑量為20 mg/m2/d qd d1～5，阿糖胞苷經(jīng)皮下給藥劑量為10 mg/m2/次q12 h d6～19，阿克拉霉素靜脈給藥劑量為12 mg/m2/d，d6～12，venetoclax給予低劑量10 mg/d開始第1周，第2周增加至20 mg/d，第3周增加至40 mg/d后維持該劑量3 d，化療期間監(jiān)測血常規(guī)，包含白細胞、中性粒細胞數(shù)、血紅蛋白、血小板，結(jié)果提示在化療第10～14天為最低值，為骨髓抑制Ⅳ級，同時監(jiān)測肝腎功能、凝血功能均基本正常。化療結(jié)束后14 d復查骨髓形態(tài)及MRD提示緩解骨髓象。

小結(jié)venetoclax是B細胞淋巴瘤因子-2（B-cell lympho?ma factor-2，Bcl-2）抑制劑，作用于Bcl-2蛋白的新靶向藥物，通過與Bcl-2蛋白特異性結(jié)合，激活線粒體內(nèi)細胞凋亡途徑，包括觸發(fā)細胞色素C 的釋放和半胱氨酸蛋白酶的外化等，從而導致腫瘤細胞的凋亡。venetoclax 已被證明在體外小鼠模型中可誘導急性髓細胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）細胞死亡，同時在多中心研究中已被證實venetoclax 單藥治療復發(fā)或難治AML患者已取得療效［1］。在已接受去甲基化藥物（HMA）方案化療失敗或接受同種異體HSCT后復發(fā)的AML 患者中，采用venetoclax 聯(lián)合地西他濱、低劑量阿糖胞苷在治療復發(fā)AML有接近25%的緩解率［2］。AML發(fā)病機制與細胞遺傳學異常產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導通路改變有直接關(guān)系，經(jīng)典臨床治療方案以DA、DAE 方案誘導，大劑量阿糖胞鞏固治療為主的化療。本例患兒venetoclax 聯(lián)合LDAC方案治療中，vene?toclax、阿克拉霉素的劑量依據(jù)兒童與成人體表面積藥物換算制定初始劑量，低劑量venetoclax聯(lián)合化療過程中無不良反應(yīng)后按每周增加劑量1 次，直至第4 周進入維持劑量，地西他濱及阿糖胞苷則均參照兒童腫瘤治療劑量給予。依據(jù)化療藥物在細胞周期作用的不同特點及化療藥物自身特點采用多種化療藥物低劑量聯(lián)合、分段使用，不僅能夠有效保證化療效果，同時降低化療強度，減少化療期間感染概率，最終保證臨床用藥的治療的安全性與有效性，使復發(fā)患兒能在短期內(nèi)達到骨髓完全緩解，與國內(nèi)成人使用venetoclax 聯(lián)合Ara-C 方案治療結(jié)果相近［3］。本例AML復發(fā)患兒治療后能完全緩解接近1個月，為后期骨髓移植提供新的銜接方法。在聯(lián)合化療期間，隨著venetoclax劑量的增加，患兒化療后骨髓抑制期無明顯延長以及合并嚴重感染，肝腎功能、凝血功能均未見明顯異常，在最大安全性前提下治療復發(fā)AML兒童患者，但仍需要探討下述問題：1）AML 復發(fā)的患兒選用venetoclax 聯(lián)合LDAC 中的最理想的劑量應(yīng)該如何確定；2）AML 復發(fā)患兒如果無法行骨髓移植，能否可以單純長期服用venetoclax 或長期聯(lián)合低劑量化療。