吳廣博 綜述 羅蒙 審校

惡性腫瘤是全世界的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，極大地危害人類(lèi)的生命健康。放療是惡性腫瘤治療的重要方法之一，但存在放射抵抗、不良反應(yīng)較多和治療效果較差等問(wèn)題［1］。現(xiàn)有的放療增敏藥物僅能部分改善放療敏感性，且伴隨著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性［2］。近年來(lái)，糖尿病治療藥物二甲雙胍（C4H11N5）不僅在降糖、心血管保護(hù)和抗炎等方面展現(xiàn)出眾多的潛能，而且在惡性腫瘤治療相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，特別在惡性腫瘤放療中表現(xiàn)出一定的療效［3-4］。本文就二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的潛在作用機(jī)制及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 二甲雙胍

自1957年法國(guó)醫(yī)生Jean Sterne 首次將二甲雙胍應(yīng)用到臨床至今，二甲雙胍因其可以改善胰島素抵抗、降糖效果好和不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，成為治療非胰島素依賴型糖尿病或2 型糖尿病最常用的降糖藥物［5］。在人體內(nèi)，二甲雙胍主要在小腸上端和十二指腸部位被吸收，之后迅速分布到胃腸道、肝臟、腎臟和胰腺等組織中，其轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞均需要有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的參與。二甲雙胍不同于其他藥物，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，也無(wú)法通過(guò)肝組織或膽汁進(jìn)行排泄，主要以原始形式從腎臟消除［6］。二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度到中度的胃腸道不適，且常具有自限性，二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為乳酸中毒，但治療人群中罕有發(fā)生［7］。60 多年的臨床經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍是一種不良反應(yīng)少、臨床安全風(fēng)險(xiǎn)低的藥物。

2005年，Evans 等［8］通過(guò)評(píng)估二甲雙胍與糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤發(fā)病率。隨后，二甲雙胍在惡性腫瘤治療中的價(jià)值越來(lái)越受到人們的關(guān)注。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了300 多項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍對(duì)腫瘤治療影響的臨床試驗(yàn)［9］。二甲雙胍在抗腫瘤方面的證據(jù)越來(lái)越多，已有研究表明在確診肺癌前和早期肺癌時(shí)服用二甲雙胍可顯著降低患者的死亡率，且二甲雙胍的服用時(shí)間與患者的生存率呈正相關(guān)［10］。此外，二甲雙胍的輔助治療可促進(jìn)不典型子宮內(nèi)膜增生組織向正?；D(zhuǎn)變，降低與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的生物標(biāo)志物的水平，同時(shí)可提高子宮內(nèi)膜癌患者的整體生存率［11］。在探究二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放療的敏感性，從而改善患者預(yù)后，具有潛在的抗腫瘤價(jià)值。臨床回顧性研究也顯示，接受放療的糖尿病腫瘤患者若服用二甲雙胍臨床獲益更為顯著［12-13］。

2 二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的作用機(jī)制

2.1 抑制DNA損傷修復(fù)

DNA 的損傷修復(fù)機(jī)制是放療抵抗的直接原因。放射線可以導(dǎo)致DNA 分子的損傷斷裂，而二甲雙胍可以抑制DNA 的損傷修復(fù)，從而令DNA 在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生持續(xù)性損傷［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以抑制胰腺癌細(xì)胞DNA 同源重組修復(fù)蛋白R(shí)ad51 的表達(dá)，延緩輻射誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［15］。在對(duì)鼻咽癌細(xì)胞射線照射的基礎(chǔ)上增加二甲雙胍治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中DNA 損傷相關(guān)蛋白（p-ATM、p-ATR和γ-H2AX）的表達(dá)顯著增加；而且DNA修復(fù)信號(hào)通路被抑制，斷裂雙鏈DNA的修復(fù)過(guò)程受阻，鼻咽癌細(xì)胞的放射敏感性增強(qiáng)［16］。

2.2 細(xì)胞周期阻滯

腫瘤細(xì)胞處于G2～M 期時(shí)，對(duì)放療的敏感性較高。有研究表明，放療聯(lián)合二甲雙胍治療可使處于G2～M 期的肝癌細(xì)胞比例增加35%，肝癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性增加［17］。放療聯(lián)合二甲雙胍治療也可導(dǎo)致骨肉瘤細(xì)胞U2OS 和143B 分裂停滯于G2～M 期，抑制細(xì)胞增殖，對(duì)骨肉瘤的生長(zhǎng)起到明顯抑制作用［18］。除此之外，鹽酸二甲雙胍也可以通過(guò)將宮頸癌細(xì)胞HeLa的細(xì)胞周期阻滯于G2～M期，以及下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白的表達(dá)，來(lái)提高細(xì)胞對(duì)放療的敏感性并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡［19］。

2.3 降低細(xì)胞內(nèi)耗氧率

腫瘤內(nèi)的缺氧微環(huán)境是放療耐受的發(fā)生條件之一，也是放療耐受最重要的環(huán)境因素。二甲雙胍和苯甲雙胍被認(rèn)為是線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ的抑制劑，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二者均可以顯著阻斷多種腫瘤細(xì)胞的呼吸過(guò)程，降低細(xì)胞內(nèi)氧耗率，從而對(duì)抗低氧狀態(tài)下的細(xì)胞放療耐受［20-21］。也有研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合二甲雙胍治療可以顯著降低前列腺癌和直腸癌異種移植瘤模型的腫瘤氧耗率，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，且在小鼠放療前給予二甲雙胍治療可以提高放療的療效［22］。

2.4 誘導(dǎo)活性氧的生成

二甲雙胍可以抑制腫瘤細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ，降低細(xì)胞內(nèi)的耗氧量，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平提高，而細(xì)胞內(nèi)增加的ROS會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致DNA 的損傷，最終引起腫瘤細(xì)胞死亡［23］。在骨肉瘤細(xì)胞系中添加ROS清除劑N-乙?；?L-半胱氨酸和c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）抑制劑SP600125 后，二甲雙胍誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡作用明顯減弱；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過(guò)依賴于ROS 的JNK/c-Jun 級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞周期阻滯和程序性細(xì)胞死亡，并且可以在體內(nèi)安全劑量下抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)［18］。也有研究表明，二甲雙胍可以減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的表達(dá)，谷胱甘肽的減少可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS 水平的升高，從而提高腫瘤細(xì)胞的固有輻射敏感性［13］。

2.5 改變腫瘤細(xì)胞代謝

腫瘤細(xì)胞代謝的改變可以影響細(xì)胞的放療敏感性。在存在二甲雙胍的基礎(chǔ)上，照射乳腺癌MCF-7細(xì)胞時(shí)，放射誘導(dǎo)的胞內(nèi)糖原含量顯著減少，二甲雙胍對(duì)糖原的抑制作用可以增加細(xì)胞的放療敏感性［24］。另外，體內(nèi)異種移植瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在低氧和低葡萄糖的條件下，單次大劑量放療和二甲雙胍聯(lián)合治療可以顯著提高腫瘤細(xì)胞的死亡率［25］。

2.6 激活細(xì)胞內(nèi)通路

二甲雙胍聯(lián)合放療可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路，導(dǎo)致哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）失活，并抑制其下游蛋白S6K1 和4EBP1 的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和存活［26］，也可以通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR/p70S6K信號(hào)通路以抑制下游Wee1激酶的表達(dá)，從而發(fā)揮作用［15］。此外，二甲雙胍的放射增敏作用也涉及PI3K/AKT/mTOR通路的失活［27］。

3 二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的研究進(jìn)展

3.1 肺癌

在放療前，有研究者［28］用二甲雙胍、順鉑或二甲雙胍聯(lián)合順鉑對(duì)順鉑耐藥的人非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）A549 細(xì)胞和對(duì)順鉑敏感的人NSCLC H460細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著增加細(xì)胞的放射敏感性。進(jìn)一步的機(jī)制研究證明，二甲雙胍可以增加順鉑與DNA的交叉聯(lián)合，進(jìn)而破壞DNA的功能，并伴隨著切除修復(fù)交叉互補(bǔ)1蛋白的表達(dá)減少。二甲雙胍聯(lián)合順鉑可使細(xì)胞內(nèi)放療誘導(dǎo)的DNA同源重組修復(fù)蛋白R(shí)ad51表達(dá)顯著降低?？傊?，二甲雙胍可以增強(qiáng)順鉑聯(lián)合放療治療對(duì)NSCLC 的治療效果，尤其增加對(duì)順鉑耐藥的肺癌細(xì)胞的放射敏感性。

一項(xiàng)共納入682 例局部晚期NSCLC 患者的回顧性臨床研究中［29］，所有患者均接受放化療，其中59例在放化療的同時(shí)接受二甲雙胍治療，623例未接受二甲雙胍治療。5年隨訪研究顯示，相比于未使用二甲雙胍的患者，在放化療期間使用二甲雙胍的患者雖然在無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總體生存期方面無(wú)顯著性差異，但二甲雙胍治療組患者的2年無(wú)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期和無(wú)腫瘤進(jìn)展期明顯好轉(zhuǎn)，其中無(wú)腫瘤進(jìn)展期平均增加26個(gè)月。這一研究與越來(lái)越多的二甲雙胍對(duì)NSCLC 療效的臨床證據(jù)相結(jié)合，二甲雙胍可能作為一種抗癌藥物加入現(xiàn)有的治療方案。此外，有研究［30］將120例NSCLC 患者隨機(jī)分為放化療組（60例）和二甲雙胍聯(lián)合同步放化療組（60例），該研究顯示，使用二甲雙胍聯(lián)合同步放化療的患者臨床療效更好，不良反應(yīng)更輕，患者生存時(shí)間更長(zhǎng)。

3.2 結(jié)直腸癌

孫玉成等［31］研究發(fā)現(xiàn)，相比于放療組和二甲雙胍組，二甲雙胍聯(lián)合放療組的直腸癌SW1463細(xì)胞的存活率更低、細(xì)胞凋亡率更高，體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合放療組的裸鼠移植瘤體積更小、質(zhì)量更輕。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)直腸癌SW1463細(xì)胞及其裸鼠移植瘤的放療增敏作用可能與抑制細(xì)胞DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期阻滯相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中［27］，與單獨(dú)的放療組細(xì)胞相比，放療聯(lián)合二甲雙胍治療后的結(jié)直腸癌細(xì)胞SW480、HT29 和HCT116 的細(xì)胞活力均明顯降低；體內(nèi)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合二甲雙胍治療組和放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶組的裸鼠瘤體體積無(wú)顯著性差異，并且在標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶組中添加二甲雙胍不能改善腫瘤反應(yīng)。由此可見(jiàn)，二甲雙胍可以增強(qiáng)體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的反應(yīng)，是一種潛在的放射增敏劑。

在一項(xiàng)納入543 例接受根治性手術(shù)和新輔助放化療的直腸癌患者的回顧性研究中［32］，通過(guò)4年隨訪證實(shí)，盡管服用二甲雙胍的糖尿病患者的總生存期、無(wú)復(fù)發(fā)生存期和病理完全緩解等方面未改善，但二甲雙胍組的降期率（85.7%）明顯高于非二甲雙胍組（51.7%）和非糖尿病組（73.1%），并且放療后腫瘤消退分級(jí)（tumor regression grading，TRG）升高。該研究的多因素分析證明，二甲雙胍與腫瘤分期降低和TRG 升高相關(guān)，可以增強(qiáng)直腸癌合并糖尿病患者放療的臨床療效。

3.3 肝癌

二甲雙胍聯(lián)合放療可以顯著增強(qiáng)細(xì)胞的放療敏感性，增強(qiáng)對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷作用。一方面，二甲雙胍可通過(guò)抑制放療引起的DNA損傷修復(fù)以增強(qiáng)細(xì)胞的放射敏感性，另一方面可通過(guò)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期阻滯并提高細(xì)胞內(nèi)ROS 水平，從而導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡［33］。Kim等［34］研究發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，可以增加輻射誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的DNA 損傷和細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)γ射線的放射敏感性。

在一項(xiàng)納入了217例無(wú)法手術(shù)、接受立體定向放療或超常規(guī)放療的肝癌患者的回顧性研究中［35］，患者分為二甲雙胍組（19例）和非二甲雙胍組（198例），其中包括29 例糖尿病患者和169 例非糖尿病患者。2年的隨訪研究顯示，與未使用二甲雙胍的患者相比，使用二甲雙胍的患者總生存率高出39%，而且調(diào)整后的比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示二甲雙胍的使用是影響死亡率的重要因素。

3.4 前列腺癌

Hedgehog 信號(hào)通路是與腫瘤細(xì)胞輻射敏感性相關(guān)的重要靶點(diǎn)。有研究［14］發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌中二甲雙胍可以抑制膠質(zhì)瘤相關(guān)腫瘤基因同源物1（Gli1）而與Hedgehog 信號(hào)通路相互作用。與單藥相比，二甲雙胍和Hedgehog 信號(hào)通路抑制劑GANT61 聯(lián)合使用可顯著降低前列腺癌細(xì)胞的存活率，抑制其生長(zhǎng)，并且可以增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的放射敏感性。然而，在體內(nèi)未觀察到聯(lián)合治療的生長(zhǎng)抑制作用或放射增敏作用，因此還需要更多的研究。

近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床回顧性分析提示，合并糖尿病的前列腺腫瘤患者放療同期服用二甲雙胍，其療效明顯提高。一項(xiàng)包含2 441例前列腺癌患者的臨床研究［36］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍使用者腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，生化復(fù)發(fā)率降低50%，同時(shí)生存期更長(zhǎng)。該研究在多變量分析中顯示，糖尿病患者的總生存期相較非糖尿病患者更短，但是服用二甲雙胍的糖尿病患者比不服用的糖尿病患者總體生存率更高。Spratt等［37］分析了1992年至2008年間接受放療的2 901例局限性前列腺癌患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以改善前列腺癌患者的前列腺特異性抗原無(wú)復(fù)發(fā)生存率、遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存期、前列腺癌特異性死亡率和總生存期，并降低去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)展。

3.5 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

放化療期間，二甲雙胍能夠延長(zhǎng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期。此外，二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合放療的治療方式對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有協(xié)同作用。Adeberg 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合替莫唑胺和放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞可出現(xiàn)G2～M 期阻滯，該治療方法可以增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的放射敏感性。另有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與雙硫氰酸銅的協(xié)同應(yīng)用增加了對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞毒性作用，兩種藥物聯(lián)合使用可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，改善腫瘤細(xì)胞的放射敏感性［39］。

3.6 乳腺癌

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，二甲雙胍對(duì)乳腺癌具有抑制作用，同時(shí)在新輔助化療以及放療中可發(fā)揮重要的協(xié)同作用。有研究［40］發(fā)現(xiàn)，2 mmol/L二甲雙胍和20 mmol/L 2-脫氧葡萄糖與2 Gy 放療聯(lián)合使用，乳腺癌細(xì)胞中與放療相關(guān)的γH2AX 蛋白表達(dá)量顯著增加，對(duì)乳腺癌細(xì)胞的放射增敏效果可有助于減少60Co 的輻射暴露，同時(shí)也有利于鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體陽(yáng)性的乳腺癌患者接受靶向放射性碘治療。二甲雙胍對(duì)不同雌激素受體狀態(tài)乳腺癌細(xì)胞（MCF-7 和MDA-MB-231）均有放射增敏作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)激活A(yù)MPK 或非AMPK 依賴的途徑，抑制mTOR 信號(hào)級(jí)聯(lián)通路，以及增加細(xì)胞G2～M 期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑實(shí)現(xiàn)的［41］。

3.7 其他惡性腫瘤

胰腺癌是一種惡性程度高，診斷和治療都很困難的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。研究［15］發(fā)現(xiàn)，5 mmol/L二甲雙胍可以激活上游AMPK/mTOR/p70S6K 信號(hào)通路，抑制Wee1激酶的表達(dá)，阻斷細(xì)胞周期中G2期檢查點(diǎn)和抑制同源重組修復(fù)蛋白R(shí)ad51的表達(dá)，導(dǎo)致放療后胰腺癌細(xì)胞DNA 的持續(xù)損傷，從而使胰腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性增強(qiáng)。由于胰腺癌細(xì)胞自身放射抵抗性較高，而且胰腺周?chē)涨慌K器難以耐受高劑量放療，因此目前與胰腺癌放療相關(guān)的臨床研究較少，但也提示應(yīng)該重視對(duì)胰腺癌細(xì)胞放療增敏的研究，進(jìn)一步改善胰腺癌放療效果。

Rao等［42］薈萃分析并系統(tǒng)評(píng)價(jià)了17項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍在不同種類(lèi)腫瘤中的放療增敏作用的隊(duì)列研究，其中包括4項(xiàng)前列腺癌研究、4項(xiàng)頭頸部腫瘤研究、2項(xiàng)直腸癌研究、3項(xiàng)肺癌研究、3項(xiàng)食管癌研究和1項(xiàng)肝癌研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受二甲雙胍治療的糖尿病腫瘤患者的腫瘤反應(yīng)優(yōu)于未接受二甲雙胍治療的糖尿病腫瘤患者和非糖尿病腫瘤患者。此外，與未接受二甲雙胍治療的患者相比，接受二甲雙胍的患者在2年和5年生存率方面優(yōu)勢(shì)顯著。由此證實(shí)，二甲雙胍可以改善癌癥和糖尿病患者對(duì)放療的治療反應(yīng)，并部分提高患者的生存率，但這些回顧性數(shù)據(jù)存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，仍需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探究二甲雙胍對(duì)接受放療的惡性腫瘤患者的影響，同時(shí)進(jìn)一步闡明二甲雙胍增強(qiáng)放射敏感性的相關(guān)分子機(jī)制。

4 結(jié)語(yǔ)

二甲雙胍在惡性腫瘤放療中可以通過(guò)抑制DNA損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期分布、誘導(dǎo)活性氧的生成以及改變腫瘤細(xì)胞代謝等方面增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，二甲雙胍可以作為一種有效的放射增敏劑，在惡性腫瘤的治療中具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。二甲雙胍具有不良反應(yīng)少、臨床安全風(fēng)險(xiǎn)低和患者耐受性好等治療特性，尤其是對(duì)于2型糖尿病伴惡性腫瘤患者，二甲雙胍可以在控制患者血糖的同時(shí)增加患者在腫瘤治療中的臨床獲益。目前，二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的增敏作用的研究仍存在一些問(wèn)題，如二甲雙胍增強(qiáng)放療敏感性的分子機(jī)制尚未完全闡明，通過(guò)體內(nèi)外研究探究的治療方法還不能直接轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)不足等。因此，應(yīng)積極探究二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的作用及其分子機(jī)制，進(jìn)一步中開(kāi)展多中心、前瞻性臨床研究，為二甲雙胍在惡性腫瘤放療中的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和實(shí)踐指導(dǎo)。