徐文靜 蔡尚 田野

甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）在甲狀腺癌中所占比例不足2%，與分化良好的甲狀腺癌相比更具侵襲性，是造成甲狀腺惡性腫瘤死亡的主要原因。67%的ATC患者年齡>70歲，其中女性占70%，男性占30%。近30年ATC發(fā)病率趨勢(shì)穩(wěn)定，中位生存時(shí)間為3.16個(gè)月，生存率無(wú)明顯改善；患者預(yù)后可能與年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)和化療等有關(guān)［1］。ATC目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本文就目前的診斷、治療方案、近期臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及今后的研究方向進(jìn)行綜述，為ATC的診療決策提供參考。

1 ATC的診斷與分期

1.1 臨床表現(xiàn)

ATC 主要表現(xiàn)為快速增長(zhǎng)的頸部腫塊并伴有呼吸困難、吞咽困難、聲音嘶啞等壓迫癥狀，70%ATC患者伴有甲狀腺外周組織浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦等［2-3］。

1.2 美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)TNM分期

美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）提出ATC 患者一經(jīng)確診，臨床分期即為Ⅳ期：腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)并可行根治性切除即為ⅣA期（cT4a AnyN M0）、腫瘤超出甲狀腺而無(wú)法根治性切除即為ⅣB期（cT4b AnyN M0）、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即為ⅣC期（c AnyT AnyN M1）。

1.3 組織病理學(xué)診斷

Dustin 等［4］研究顯示，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）是診斷ATC 的一種快速有效的方法，具有較高的敏感性（100%）和陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值（89%）。Manjusha等［5］也支持FNAC可作為早期診斷ATC的可靠工具。因活檢組織可能伴有壞死或感染，建議用粗針抽吸或手術(shù)活檢取材。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的活檢，應(yīng)在原發(fā)病灶手術(shù)后進(jìn)行。ATC多來(lái)源于異常的甲狀腺，尤其是侵襲性較高的甲狀腺癌中常伴有ATC 成分［6］。同一甲狀腺癌中同時(shí)存在分化型和未分化型癌成分，該部分患者歸入未分化癌類型，ATC所占比例將影響患者治療和預(yù)后。ATC的組織學(xué)起源尚未明確，一般認(rèn)為可能是分化型甲狀腺癌去分化的終末階段［7］。PI3K 信號(hào)通路、TP53 和TERT啟動(dòng)子是ATC轉(zhuǎn)化所必需的基因改變［8］。ATC的病理組織學(xué)取決于梭形細(xì)胞、巨細(xì)胞、鱗狀或上皮樣細(xì)胞3 種成分，細(xì)胞多形性明顯，核分裂像、壞死、出血、血管浸潤(rùn)多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為肉瘤樣、表皮樣或鱗狀形態(tài)改變。腫瘤細(xì)胞多表達(dá)上皮性標(biāo)記物如細(xì)胞角蛋白、EMA、CEA、PAX-8、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF-1）［9-11］，而甲狀腺球蛋白（Tg）、降鈣素多呈陰性或弱陽(yáng)性［12］。

1.4 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

頸部CT、MRI、B 超和PET-CT 均有助于ATC 診斷。有氣管受壓導(dǎo)致呼吸不暢者可行纖維氣管鏡檢查，聲音嘶啞患者可行電子喉鏡、聲帶功能檢查，疑有食管受侵、可行電子胃鏡檢查。因ATC 常伴甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺及肺轉(zhuǎn)移等，也需檢查血清甲狀腺激素水平、血鈣、血清中CA19-9 和GM-CSF 水平。有報(bào)道［13］ATC 伴有肺和其他器官轉(zhuǎn)移患者血清中CA19-9和GM-CSF水平較高。

2 ATC的治療

對(duì)于ATC患者，尚無(wú)最佳的治療標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床治療方法主要為手術(shù)、放化療等綜合治療，晚期患者以全身治療為主。新的治療策略包括針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變的分子靶向治療、免疫治療等。

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療包括甲狀腺全切或次全切手術(shù)、減瘤術(shù)、活檢術(shù)和氣管切開術(shù)。甲狀腺全切術(shù)優(yōu)于其他方法，有利于延長(zhǎng)患者生存期，提高總生存率（中位生存期10 個(gè)月，6 個(gè)月生存率達(dá)59.26%。由于ATC患者常伴廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)通常被排除，然而對(duì)于局限性病灶，建議完整手術(shù)切除。當(dāng)腫瘤局限于腺體內(nèi)、未侵及包膜，應(yīng)行根治性甲狀腺切除術(shù)。但僅約10%ATC患者可行根治性切除術(shù)，大部分患者仍不能完全切除，或行減瘤術(shù)連同全部或部分甲狀腺切除。手術(shù)是ⅣA、ⅣB期可切除患者治療的基礎(chǔ)，術(shù)后可輔以放療和（或）化療。根據(jù)手術(shù)范圍可分為單純?cè)l(fā)灶切除術(shù)和甲狀腺切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，伴有淋巴結(jié)清掃術(shù)者預(yù)后較好。手術(shù)切緣R0、R1 較R2 可明顯提高生存率。ATC確診時(shí)常伴氣管、食管等周圍組織器官受侵，甚至出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于手術(shù)無(wú)法完整切除的ⅣB、ⅣC期ATC患者，可行新輔助放化療使得部分患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療模式可在一定程度上提高療效，延長(zhǎng)患者生存期［14］。當(dāng)腫瘤侵及氣管、食管導(dǎo)致呼吸困難、進(jìn)食梗阻時(shí)，可行氣管切開術(shù)或行手術(shù)解除壓迫。

2.2 放療

因缺乏鈉碘共體，放射性碘（131I）消融術(shù)治療ATC效果不佳。ⅣA期和ⅣB期ATC患者，術(shù)后放療可生存獲益，而對(duì)于ⅣC期患者意義不大。放療聯(lián)合手術(shù)和（或）化療可改善局部控制率，還可延長(zhǎng)總生存時(shí)間、提高總生存率。目前，適形放療技術(shù)尤其調(diào)強(qiáng)放療，可同時(shí)保證腫瘤區(qū)域高劑量，鄰近正常組織器官低劑量，從而減少了嚴(yán)重放療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。放療的范圍因手術(shù)瘤床、雙側(cè)頸部淋巴結(jié)和前縱隔等的定位不同而有所不同。在局部晚期ATC患者中，放療似乎顯示出劑量依賴性，可能使部分ATC 患者獲得持續(xù)的局部無(wú)進(jìn)展生存（locoregional progression-free survival，LPFS）和總生存（overall sur?vival，OS）獲益，多因素分析顯示放療劑量≥60 Gy 可改善患者預(yù)后［15］。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）1 288例ATC患者的Meta分析顯示，不可切除ATC 患者可能受益于較高照射劑量［（60～75 Gy）vs.（45～59.9 Gy）］的多模式局部治療［16］。術(shù)后輔助放化療且放療劑量>40 Gy 是重要的預(yù)后因素［17］。亦有研究顯示放療方式采用常規(guī)分割（1.5～2 Gy/次，1次/天）或加速超分割（1～2 Gy/次，2次/天）且總放療劑量≥45 Gy 的ATC 患者總生存期更長(zhǎng)［18］。而一項(xiàng)研究在多變量分析中顯示，接受2 Gy 分量（EQD2）≥50 Gy 等效劑量的患者OS顯著改善（P=0.016），并且大分割放療（≥5 Gy）降低了局部復(fù)發(fā)的死亡率（P=0.025）［19］。大分割放療ATC可能優(yōu)于常規(guī)分割放療。

2.3 化療

ATC確診時(shí)常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，約50%患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；熓侨碇委煹闹匾侄沃唬獳TC對(duì)單純化療敏感性較低。研究顯示［20］，多藥耐藥基因1（multidrug resistance gene1，mdr1）及其基因產(chǎn)物P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-GP）的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是ATC化療耐藥的部分原因。研究表明［21］，腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）表型主要與ATC的侵襲性有關(guān)。另外也有研究推測(cè)目前化療無(wú)法阻止ATC進(jìn)展，可能因?yàn)榛熕幬锊荒苡行п槍?duì)腫瘤干細(xì)胞［22］。有研究表明［23］，KLF5在ATC細(xì)胞中的表達(dá)高于正常甲狀腺細(xì)胞，KLF5沉默導(dǎo)致磷酸化（p）-c-Jun N末端激酶（JNK）表達(dá)下調(diào)，從而可顯著抑制ATC細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，誘導(dǎo)ATC細(xì)胞凋亡，并可增加ATC的化療敏感性。目前，治療ATC常用的化療方案包括多柔比星、順鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱和長(zhǎng)春新堿等單藥或其中兩藥聯(lián)合。ATC患者病情發(fā)展迅速且多為合并其他基礎(chǔ)疾病的老年人，常不可耐受化療藥物的不良反應(yīng)，因此根據(jù)患者身體狀況制定合適的化療方案尤為重要。有研究顯示44例ATC患者（66%患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）接受化療的中位生存期明顯長(zhǎng)于未接受化療者（8.5個(gè)月vs.1.3個(gè)月，P=0.002）?？傊熆赡軐?duì)部分ATC患者有效，單用化療效果可能不佳，與手術(shù)、放療聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)使ATC患者獲益。

2.4 靶向治療

目前，ATC分子靶向治療主要以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成治療為主。截至目前，已被發(fā)現(xiàn)與ATC發(fā)生發(fā)展有關(guān)的突變基因主要包括BRAF、RAS、ALK、PIK3CA、TP53、NF1、ATRX、PTEN、APOBEC、CDKN2A、CDKN2B、CCNE1、KDR、KIT、PDGFRA、CD274、PDCD1LG2、JAK2、RAC1、TERT、NTRK1、DN?MT3A、E1F1AX 等，其中同時(shí)發(fā)生BRAF、RAS、TERT突變的ATC 患者預(yù)后更差［24-26］。涉及ATC 基因突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有PI3K/mTOR/AKT［27］和RAF/RAS/MEK/ERK信號(hào)通路［28］。

小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibi?tor，TKI）已用于治療ATC，如侖伐替尼、索拉非尼、吉非替尼、伊馬替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼等單藥或聯(lián)合紫杉類等化療藥物有望提高ATC患者疾病控制率、延長(zhǎng)生存期。安羅替尼（anlotinib）是中國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)［29］顯示其可抑制ATC 細(xì)胞增殖，并可抑制體外甲狀腺癌細(xì)胞遷移和小鼠移植瘤生長(zhǎng)，其可能會(huì)為ATC患者提供一種有效的治療策略。

BRAF 基因抑制劑如達(dá)拉非尼、維莫非尼可使BRAFV600E突變的ATC 患者獲益。雷帕霉素衍生物依維莫司可通過(guò)阻斷細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在ATC 中具有抗腫瘤活性。依維莫司單藥治療ATC 有效率低，其聯(lián)合周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent kinase，CDK）抑制劑或聯(lián)合ALK 抑制劑克唑替尼可能對(duì)ATC有效［30］。達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療BRAFV600E突變ATC具有良好的臨床療效且耐受性好［31］，二者聯(lián)合新輔助治療初治不可切除的BRAFV600E突變ATC 后，可行完整手術(shù)切除。阿帕替尼是中國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥，是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）抑制劑，其通過(guò)AKT/mTOR 通路下調(diào)p-AKT 和p-mTOR 信號(hào)，可誘導(dǎo)人ATC細(xì)胞自噬和凋亡。組蛋白去乙?；福╤is?tone deacetylase，HDAC）在ATC相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，這使得HDAC 抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）有望用于抗ATC 癌藥物［32］。ATC 分子靶向治療的發(fā)展有賴于在分子和細(xì)胞水平解釋各個(gè)靶點(diǎn)在ATC 發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，從而開發(fā)出針對(duì)各靶點(diǎn)有效的靶向藥物和治療方案。

2.5 免疫治療

利用熒光多重免疫組織化學(xué)（multiplex fluorescence immunohistochemistry，F(xiàn)-MIHC）和多光譜成像（multi?spectral imaging，MSI）來(lái)檢測(cè)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）和ATC的免疫概況，結(jié)果顯示ATC中程序死亡配體-1（PD-L1）陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞明顯多于DTC樣本，且與DTC相比，ATC的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，ATC中PD-L1或PD-L1同源受體PD-1陽(yáng)性淋巴細(xì)胞明顯多于DTC樣本，PD-L1的TPS和CPS在所有的DTC樣本中均為陰性，在ATC樣本中多為陽(yáng)性。腫瘤細(xì)胞以PD-1/PD-L1相互作用為機(jī)制而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，PD-1/PD-L1 通路抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，使得細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡和清除。上述研究均表明免疫治療可作為ATC治療選擇之一。高PD-1表達(dá)（>40%炎癥細(xì)胞染色）整體OS下降（P<0.05）并具有較差的無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS），而高PD-L1表達(dá)（>33%腫瘤細(xì)胞染色）具有更差的PFS和OS，表明PD-1/PD-L1在ATC中起到關(guān)鍵作用［33］。

免疫治療單獨(dú)或聯(lián)合BRAF 抑制劑在治療ATC中顯示出良好的前景。ATC 中BRAFV600E突變與PD-1/PD-L1表達(dá)有強(qiáng)相關(guān)性，在原位ATC免疫小鼠模型中，BRAF 抑制劑和抗PD-L1 或抗PD-1 抗體聯(lián)合可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)［34-35］。納武利尤單抗（一種針對(duì)PD-1受體的人源化IgG4亞型單克隆抗體）聯(lián)合維莫非尼對(duì)于BRAF 突變和PD-L1 陽(yáng)性的ATC 效果明顯［36］。有研究顯示［37］，抗PD-1/PD-L1治療可通過(guò)改變ATC 小鼠的免疫微環(huán)境，從而增強(qiáng)侖伐替尼的療效，提示抗PD-1/PD-L1治療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑可能同樣是提高ATC 療效、減少耐藥的潛在手段。在激酶抑制劑治療ATC 耐藥時(shí)，帕博利珠單抗可能是一種有效的挽救治療。一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來(lái)證明免疫治療對(duì)部分ATC患者是一種選擇。

2.6 姑息治療

2012年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)抗ATC 指南提出，在ATC 確診后應(yīng)在患者及其家屬共同參與下決定治療目標(biāo)，若考慮姑息治療，包括姑息性減瘤術(shù)、解除腫瘤壓迫所致的呼吸困難、進(jìn)食梗阻，或者針對(duì)頸部或其他轉(zhuǎn)移病灶低劑量姑息性放和（或）化療、營(yíng)養(yǎng)支持治療等，以緩解病痛、延長(zhǎng)無(wú)癥狀生存時(shí)間、提高患者生存質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療ATC 的方法。根治性手術(shù)可明顯改善預(yù)后，適形放療優(yōu)于常規(guī)放療，而手術(shù)、放療、化療、分子靶向、生物免疫等綜合應(yīng)用可能提高治療療效。腫瘤局限于甲狀腺體內(nèi)或部分腺體局限性浸潤(rùn)患者，可先行手術(shù)，術(shù)后輔助放化療；對(duì)于腺體外浸潤(rùn)明顯而無(wú)法手術(shù)者，可先行放化療或靶向治療，再評(píng)估手術(shù)可行性；對(duì)于局部浸潤(rùn)廣泛且常規(guī)治療無(wú)效或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，結(jié)合患者及其家屬意愿，給予姑息性治療或系統(tǒng)性藥物治療。當(dāng)腫瘤侵及氣管、食管導(dǎo)致呼吸困難、進(jìn)食梗阻時(shí)，可行氣管切開術(shù)或行手術(shù)解除壓迫，后再行系統(tǒng)性治療。靶向治療、免疫治療可單藥或聯(lián)合治療作為難治性ATC患者的選擇方案之一。