高琳 虞永峰 陸舜

作者單位：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科，上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心（上海市 200030）

肺癌已經(jīng)成為腫瘤死亡的第一大原因[1]。2000年以來，DNA 測序技術(shù)的進步提高了人們對肺癌的認識。肺腺癌中最常見的驅(qū)動基因是KRAS（32%）和EGFR（11%）[2]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是酪氨酸激酶受體家族，表達于包括肺癌在內(nèi)的多種類型的腫瘤。EGFR 通過激活關(guān)鍵的致癌信號通路，包括Ras-Raf-Mek 和PI3KAkt-mTOR，參與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成[3]。EGFR 抑制劑的應(yīng)用明顯改善了晚期肺癌患者的生存，并開啟了肺癌個體化治療時代。本文旨在對EGFR抑制治療藥物進行綜述。

1 現(xiàn)狀

1.1 第一代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑

1.1.1 吉非替尼 在一線治療中，3 項研究（IPASS，WJTOG3405 和NEJ002）結(jié)果顯示：在晚期EGFR 突變非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中，與化療相比，吉非替尼明顯改善無進展生存（progression-free survival,PFS）和客觀緩解率（objective response rate，ORR），然而總生存（overall survival,OS）無明顯差異[2]。一項Ⅳ期研究顯示，吉非替尼一線治療晚期EGFR 突變NSCLC 患者的中位無進展生存（median PFS,mPFS）為9.7 個月，ORR 為50.0%[2]。CTONG1304 研究[4]針對既往接受吉非替尼和化療進展后的NSCLC 患者，結(jié)果提示再次給予吉非替尼仍然有效。

1.1.2 厄洛替尼 厄洛替尼用于NSCLC 一線治療的主要證據(jù)來自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG 0802 和EURTAC 研究。與含鉑雙藥化療相比，厄洛替尼顯示出更好的mPFS 和ORR，但未顯示OS 獲益[2]。

1.1.3 埃可替尼 ?？商婺崾菄a(chǎn)的第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs），僅在中國人群中進行了研究。CONVINCE 研究證實了在EGFR 突變晚期NSCLC 患者的一線治療中，?？商婺嵯啾然煾纳屏嘶颊叩膍PFS[2]。ICOGEN 研究發(fā)現(xiàn)在二線治療中，?？商婺嵯啾燃翘婺嵩赑FS 上顯示出非劣效性[2]。

1.2 第二代EGFR-TKIs

1.2.1 阿法替尼 阿法替尼在NSCLC 領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)主要來自于LUX 系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等[2]。在一線治療中，阿法替尼顯示出優(yōu)于化療的PFS 獲益，改善ORR，提高患者的生存質(zhì)量，且對EGFR 罕見突變（如G719X、S7681、L861Q）效果顯著。與吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延長了患者的PFS 和OS。LUX-Lung 8 研究奠定了阿法替尼在肺鱗癌中的二線治療地位。而且在對第一、二代EGFR-TKIs 耐藥的無T790M 突變患者中，應(yīng)用阿法替尼仍能取得臨床獲益。

1.2.2 達克替尼 達克替尼一線治療晚期NSCLC 的療效明顯優(yōu)于吉非替尼，患者mPFS 為14.7 個月，中位生存期（median OS，mOS）為34.1 個月，30 個月OS 率為56.2%[5]。在二線及以上治療，ARCHER 1 009 和BR.26研究均發(fā)現(xiàn)達克替尼與厄洛替尼具有相似療效[2]。

1.3 第三代EGFR-TKIs

1.3.1 奧希替尼 奧希替尼是一種不可逆的抑制劑，通過位于ATP 位點的Cys797 殘基與EGFR 結(jié)合。

一線治療中，F(xiàn)LAURA 研究[6]發(fā)現(xiàn)奧希替尼明顯改善患者生存，對比第一代TKIs，奧希替尼組的mPFS 為18.9 個月；兩組ORR 相似，奧希替尼組中位緩解持續(xù)時間（median duration of response,mDoR）為17.2 個月mOS 為38.6 個月。治療EGFR 罕見突變患者的mOS 為8.9 個月，其中L861Q 患者的mOS為19.3 個月，1 例19 號外顯子插入（19 exon ins）患者治療后出現(xiàn)長達16.8 個月的部分緩解（partial response，PR）。該研究中EGFR 罕見突變?nèi)巳旱呐R床獲益低于敏感突變患者，還需通過進一步前瞻性研究確認。

二線治療中，AURA 研究[7]顯示，奧希替尼對EGFR-TKIs 治療后進展的T790M 突變患者顯著優(yōu)于化療，奧希替尼組ORR 為62%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為90%，mPFS 為12.3 個月。

奧西替尼三線治療NSCLC 患者同樣具有優(yōu)勢，其mPFS 和ORR 顯著優(yōu)于多西他賽+貝伐珠單抗[8]。

1.3.2 阿美替尼 阿美替尼是唯一一個已上市的國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs。本研究組開展的一項Ⅱ期臨床研究[9]，阿美替尼治療經(jīng)治EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，結(jié)果顯示了較佳的臨床獲益，ORR 為52%，DCR 為92%，mPFS 為11個月。

1.3.3 其他第三代EGFR-TKIs 伏美替尼和abiv ertinib 是國產(chǎn)的第三代EGFR TKIs，治療T790M 突變患者療效較好，其中abivertinib 對無癥狀的腦轉(zhuǎn)移（brain metastasis,BM）NSCLC 也可以達到良好的效果[10]。其他高效、選擇性第三代EGFR 抑制劑（如AZD3759、TAS-121、ASP8273 等）正在研發(fā)中。

1.4 第一、二、三代EGFR TKIs 比較

在療效方面，不同的第一代藥物之間療效無顯著性差異，第二代比第一代藥物療效更佳。與吉非替尼相比，阿法替尼降低了腫瘤進展風(fēng)險并顯著改善了ORR。第三代藥物相對于第一、二代藥物顯示出更強大的抗腫瘤活性，且對T790M 突變和BM 治療效果更好。

在安全性方面，EGFR-TKIs 的安全性和耐受性均良好。最常見的不良反應(yīng)（adverse events，AEs）是皮膚和胃腸道反應(yīng)。第二代藥物的AEs 較第一、三代嚴重，第三代TKIs 的AEs 最少。因此，在臨床中除了考慮TKIs 的療效外，還需要根據(jù)不同藥物的AEs 特征選擇TKIs。

1.5 第四代EGFR TKIs

EAI045 是首個第四代EGFR 抑制劑，與ATP 位點的結(jié)合不依賴于Cys 797，從而克服了T790M /C797S 突變患者的耐藥問題。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，EAI045 與西妥昔單抗治療EGFR 三重突變（L858R /T790M C797S）NSCLC 具有明顯的協(xié)同作用[11]。

JBJ-04-125-02 是在EAI045 基礎(chǔ)上開發(fā)的小分子變構(gòu)抑制劑，抑制活性更強。臨床前研究表明，JBJ-04-125-02 單藥顯示較好的腫瘤抑制效果。與EAI045+西妥昔單抗相比，奧希替尼+JBJ-04-125-02毒性更低，抗腫瘤活性更強[12]。

布加替尼（brigatinib）是一種選擇性的雙靶點（ALK/EGFR）抑制劑，對T790M 獲得性耐藥突變患者的ORR 為25%[2]。布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗在EGFR/C797S/T790M 三重突變NSCLC 患者中顯示出不俗效果，因此布加替尼有望克服C797S 耐藥，成為第四代EGFR-TKIs[13]。

1.6 EGFR 單克隆抗體

EGFR-TKIs 靶向于EGFR 受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，而EGFR 單抗則結(jié)合EGFR 受體的胞外結(jié)構(gòu)域阻斷該信號通路，EGFR 單抗通常與化療聯(lián)用。

1.6.1 西妥昔單抗 一線治療中，LUCAS、SWOG S0342 和FLEX 等研究顯示西妥昔單抗+化療較單純化療或放化療明顯改善患者的PFS 和OS[14]。但在二線及以上治療中，西妥昔單抗+化療并未改善生存，且明顯增加AEs[15]。

1.6.2 necitumumab INSPIRE 研究[16]發(fā)現(xiàn)，化療+necitumumab 與單化療在NSCLC 患者中無明顯生存差異。SQUIRE 研究[17]顯示與化療相比，一線使用昔妥珠單抗+化療明顯改善Ⅳ期肺鱗癌患者的生存。

1.6.3 panitumumab 對于晚期NSCLC 患者，與化療相比，一線使用panitumumab 聯(lián)合化療并不能提高療效，反而增加了AEs[18]。

1.6.4 matuzumab 在晚期NSCLC 患者中，二線使用matuzumab+化療對比單純化療，能夠改善ORR和mOS，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。

1.6.5 nimotuzumab JapicCTI-090825 研究[20]中，nimotuzumab+順鉑/長春瑞濱+胸部放療治療局部晚期NSCLC 有效，ORR 為70%，mPFS 為11.1 個月。

目前大部分臨床研究表明，EGFR 單抗聯(lián)合化療是安全的，但生存獲益不明顯。未來的研究重點在于發(fā)掘有效的預(yù)測生物標志物從而選擇可能獲益的人群。

2 機遇

2.1 聯(lián)合治療

2.1.1 與抗血管藥物聯(lián)合 與一線使用厄洛替尼單藥相比，厄洛替尼+貝伐珠單抗可以改善NSCLC 患者的生存，1年P(guān)FS 率為55%，但PFS 獲益并未體現(xiàn)在OS 方面[2]。RELAY 研究[21]顯示，與單藥TKIs 治療相比，厄洛替尼+ramucirumab 明顯改善NSCLC 患者的PFS 和DCR。阿法替尼+貝伐珠單抗治療對EGFR 突變獲得性耐藥NSCLC 患者具有良好的臨床療效，DCR 達90.7%[22]。

2.1.2 與化療聯(lián)合 一線治療中，與化療或單藥吉非替尼相比，化療+吉非替尼明顯改善了NSCLC 患者的PFS 和OS[23]。Xu 等[24]開展的一項針對EGFR 敏感突變肺腺癌研究中，培美曲塞+卡鉑+?？商婺峤M的PFS、ORR 和DCR 均明顯優(yōu)于?？商婺釂嗡?。二線治療中，與單化療相比，吉非替尼+化療并未改善NSCLC 患者的mPFS，且OS 更差，提示在腫瘤進展后繼續(xù)在化療基礎(chǔ)上使用第一代TKIs 可能會導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局[2]。Yang 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對第一代TKIs 耐藥的患者，繼續(xù)使用以往TKIs 藥物聯(lián)合S1化療安全且有效。無論治療的順序如何，厄洛替尼+化療可顯著提高患者的生存獲益[26]。

2.1.3 與免疫治療聯(lián)合 在晚期EGFR 突變NSCLC患者中，納武利尤單抗+厄洛替尼的ORR 為15%，24周PFS 率為48%，DoR 最長者達38.2 個月[27]。雖然免疫治療+EGFR-TKIs 顯示出良好的初步療效，但AEs 發(fā)生率也更高。因此，除程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）之外的其他生物標志物研究可能有助于選擇合適的患者進行聯(lián)合免疫治療。

2.1.4 不同EGFR 抑制劑的聯(lián)合治療 一項Ⅰb 期研究[28]中，阿法替尼+西妥昔單抗對第一代TKIs 獲得性耐藥且阿法替尼治療后再次進展的患者有效，ORR為11%，mPFS 為2.9 個月。

2.1.5 其他聯(lián)合治療 厄洛替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合抗激素藥物福維司群能夠改善患者的PFS 和OS[29]。厄洛替尼聯(lián)合tivantinib（MET 抑制劑）較厄洛替尼單藥相比，改善患者生存，且耐受性更好[30]。ECOG-ACRIN 1 512研究[31]中，與單藥厄洛替尼相比，卡博替尼單藥和厄洛替尼+卡博替尼組的PFS 均顯著提高。

2.2 輔助/新輔助治療

2.2.1 新輔助治療 CTONG1104 研究[32]比較吉非替尼與化療在術(shù)后患者中的療效。吉非替尼組中位無病生存期（disease-free survival，DFS）明顯長于化療，OS 無明顯差異。因此，吉非替尼對DFS 獲益患者的生存優(yōu)勢并未轉(zhuǎn)化為OS 獲益。厄洛替尼將根治性切除率提高至68.4%，病理學(xué)緩解率為21.1%，ORR 為42.1%，mDFS 為10.3 個月，OS 為51.6 個月[33]。INN06 研究[34]中，西妥昔單抗+順鉑+多西他賽治療組中51.3%患者在術(shù)前達到PR，8%患者術(shù)后證實為病理完全緩解，mPFS 為22.5 個月，mOS 未達到，5年OS 率為58%。

2.2.2 術(shù)后輔助治療 EVAN 研究[35]顯示，厄洛替尼相比化療提高了2年DFS 率。SELECT 研究[36]中，厄洛替尼組mDFS 和mOS 均未達到，與歷史數(shù)據(jù)相比，改善了2年DFS 率，降低了復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)后再次接受厄洛替尼治療的患者能夠持久獲益。ADAURA研究[37]最新結(jié)果顯示，奧希替尼1、2、3年DFS 率分別為97%、89%、79%，遠高于安慰劑組；腫瘤復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低79%，OS 結(jié)果值得期待。

3 挑戰(zhàn)

3.1 EGFR TKIs 耐藥

幾乎所有患者在EGFR-TKIs 治療后24 個月內(nèi)均出現(xiàn)疾病進展。耐藥機制包括EGFR 依賴性和非依賴性耐藥。第三代TKIs 耐藥患者中，約1/3 是EGFR 繼發(fā)性突變，主要發(fā)生在C797、L718 和L792殘基上。

3.1.1 EGFR 依賴性耐藥 超過50%EGFR 依賴性耐藥由T790M 突變引起，奧希替尼是針對T790M 突變的抑制劑，而C797S 點突變是奧希替尼常見耐藥突變。布加替尼+西妥昔單抗在EGFR del19/C797S/T790M 三突變介導(dǎo)的耐藥患者中顯示出協(xié)同作用。EAI045 和JBJ-04-125-02 是專門針對C797S 的第四代EGFR-TKIs。Exon20 ins 是近年來EGFR 耐藥機制的研究熱點，amivantamab 在Exon20 ins 患者中的ORR 為36%，DCR 為67%，mPFS 為8.3 個月[38]。其他有效的藥物包括波齊替尼、TAK-788 和luminespib。

3.1.2 EGFR 非依賴性耐藥 主要機制是MET 和HER2 信號通路的激活，其他耐藥機制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK 信號通路紊亂，上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenehymal transition，EMT）和小細胞表型轉(zhuǎn)化等。

由本研究組牽頭的Ⅰb 期臨床研究表明，奧希替尼+沃利替尼（MET-TKI）對于MET 擴增患者具有強大的抗腫瘤活性，ORR 為64%（均為PR），mPFS 可達9.1 個月[39]。卡馬替尼+吉非替尼對EGFR 突變伴MET 擴增的NSCLC 患者初步有效，整體ORR 為27%，MET 拷貝數(shù)≥6 患者的ORR 為47%[40]。

3.2 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶的治療

與單藥?？颂婺嵯啾?，放療+?？商婺嶂委煾纳骑B內(nèi)PFS。?？商婺岬闹形伙B內(nèi)PFS（intracranial PFS，IPFS）優(yōu)于全腦放療+化療[41]。與其他TKIs 相比，奧希替尼血腦屏障穿透能力更強，抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤活性更高，高劑量（160 mg）對BM 療效增強，顱內(nèi)ORR 為70%，中位IPFS 為11.7 個月[42]。OCEAN 研究[43]首次探索了T790M 伴BM 的患者在接受放療前給予奧希替尼的療效，結(jié)果顯示腦轉(zhuǎn)移病灶緩解率為70%，中位IPFS為7.1 個月，提示該人群在接受腦放療前接受奧希替尼治療效果更佳。此外，lazertinib 和阿美替尼也對BM 顯示出臨床療效。

EGFR-TKIs 治療軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis，LM）患者的數(shù)據(jù)較少。AURA3 研究[42]中，奧希替尼初步顯示出活性，57.1%（4/7）的LM 患者治療有效。

4 結(jié)語

在非鱗癌NSCLC 中，EGFR 突變約占15%～40%。靶向EGFR 的治療包括EGFR-TKIs 和EGFR 單抗。EGFR 單抗有潛力成為放療或化療增敏劑，用于治療EGFR 突變NSCLC。EGFR-TKIs 明顯改善患者PFS，并且較化療更安全。盡管EGFR-TKIs 被批準作為EGFR 突變晚期NSCLC 的首選治療方法，但主要的臨床試驗并未顯示OS 獲益。

對于EGFR 突變患者而言，TKIs 耐藥是一個無法避免的巨大臨床挑戰(zhàn)。CNS 是最常見的進展部位，奧希替尼較其他TKIs 有更好的血腦屏障穿透活性和抗腦轉(zhuǎn)移灶活性。經(jīng)第一、二代TKIs 治療的患者，高達50%會產(chǎn)生T790M 突變耐藥，奧希替尼在隨后的二線治療中顯示出PFS 獲益。除了最常見的T790M耐藥突變，其他耐藥機制仍需繼續(xù)探索。為改善EGFR 突變NSCLC 患者的預(yù)后，需要針對不同耐藥機制研發(fā)新的抑制劑，并探索聯(lián)合治療的效果。