中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì)

乳腺癌發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤的第1 位，據(jù)最新的研究報(bào)道，中國(guó)乳腺癌年發(fā)病人數(shù)為42 萬(wàn)例[1]，業(yè)已證實(shí)其中約10%的乳腺癌患者由已知的乳腺癌易感基因致病性胚系突變所致，稱為遺傳性乳腺癌。遺傳性乳腺癌常呈現(xiàn)家族聚集發(fā)生，即家系一級(jí)至三級(jí)親屬中常有多個(gè)（如2 例或2 例以上）原發(fā)性乳腺癌和（或）卵巢癌患者，因此稱之為家族遺傳性乳腺癌。盡管不是所有的遺傳性乳腺癌均有乳腺癌家族史，但乳腺癌家族史對(duì)遺傳性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防干預(yù)以及臨床處理起著重要的作用。

家族遺傳性乳腺癌具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制及臨床病理學(xué)特征，與散發(fā)性乳腺癌相比，家族遺傳性乳腺癌常有家族多個(gè)成員發(fā)病、發(fā)病年齡早、對(duì)側(cè)（或雙側(cè)）乳腺癌發(fā)病率高等臨床特點(diǎn)，個(gè)人或家族成員罹患其他相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也可能升高。因此家族遺傳性乳腺癌的預(yù)防干預(yù)、早診和治療策略不同于散發(fā)性乳腺癌。

迄今業(yè)已證實(shí)，約10 多個(gè)易感基因的致病性胚系突變與乳腺癌遺傳易感相關(guān)[2]。結(jié)合國(guó)外研究及中國(guó)的人群數(shù)據(jù)，目前認(rèn)為BRCA1、BRCA2、TP53和PALB2是高度外顯率的乳腺癌易感基因，攜帶上述基因的突變，增加至少5 倍以上的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)；且攜帶上述基因致病性突變的患者和健康個(gè)體，臨床上可以采用治療和干預(yù)措施。而其他的一些中度外顯率的乳腺癌易感基因，如CHEK2、ATM等，約增加2～4 倍乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)足夠證據(jù)表明攜帶上述中度外顯率的乳腺癌易感基因突變對(duì)臨床治療決策產(chǎn)生影響。因此，本共識(shí)將重點(diǎn)討論高外顯率的乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2、TP53 和PALB2，尤其是高突變頻率的BRCA1和BRCA2基因。

1 BRCA1/2 突變的家族遺傳性乳腺癌

1.1 乳腺癌中BRCA1/2 突變頻率及臨床病理學(xué)特征

國(guó)內(nèi)多個(gè)研究小組的數(shù)據(jù)表明，BRCA1/2在不加選擇的中國(guó)乳腺癌大樣本中的突變頻率約5%～6%[3-5]。在一項(xiàng)連續(xù)不加選擇的8 085 例中國(guó)乳腺癌大樣本中，BRCA1/2致病性胚系突變率為5.3%；其中在家族性乳腺癌患者中為18%，在三陰性乳腺癌中為11%，在早發(fā)性乳腺癌（年齡≤40 歲且無(wú)家族史）中為6%。中國(guó)乳腺癌BRCA1/2整體突變頻率與歐美人群相似，但突變譜存在較大差異。歐美人群中BRCA1突變頻率高于BRCA2；而中國(guó)乳腺癌患者中，BRCA2突變頻率高于BRCA1，是BRCA1的1.8 倍左右。此外中國(guó)人群中約30%～40% 的BRCA1/2突變位點(diǎn)未在歐美人群中發(fā)現(xiàn)，可能是中國(guó)人群特異的位點(diǎn)。

BRCA1突變?nèi)橄侔┲屑s60%表現(xiàn)為三陰性乳腺癌，遠(yuǎn)高于散發(fā)性乳腺癌中15%～20% 的比例。BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊咂毡槌尸F(xiàn)發(fā)病年齡更早的特點(diǎn)，平均發(fā)病年齡較散發(fā)性乳腺癌患者早5～8年。其中BRCA1/2突變的乳腺癌約30%表現(xiàn)為早發(fā)性乳腺癌（發(fā)病年齡≤40 歲）。而無(wú)BRCA1/2突變的乳腺癌，僅17%左右為早發(fā)性乳腺癌。

1.2 BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┑膶?duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)9 401 例連續(xù)中國(guó)人群樣本研究顯示，攜帶BRCA1和BRCA2突變的乳腺患者的10年對(duì)側(cè)乳腺癌累積風(fēng)險(xiǎn)分別為15.5%和17.5%，是非突變攜帶者的4～5 倍[6]。家族史可顯著增加對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)的數(shù)據(jù)表明，有乳腺癌家族史的BRCA1/2突變?nèi)橄倩颊叩?0年對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約27%。

1.3 攜帶BRCA1/2 突變健康女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

歐美的一項(xiàng)前瞻性研究表明，攜帶BRCA1 和BRCA2突變的歐美健康女性年齡80 歲累積乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為72% 和69%，且家系中有2 例及以上乳腺癌患者的健康攜帶者其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)家族史攜帶者的2 倍左右[7]。來(lái)自中國(guó)的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1和BRCA2突變的中國(guó)健康女性年齡70 歲累積乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%，是普通中國(guó)健康女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（3.6%）的10 倍左右[8]。

1.4 BRCA1/2 基因檢測(cè)

1.4.1BRCA1/2適檢人群 1）有乳腺癌病史的個(gè)體且具備下列任意條件：

①發(fā)病年齡≤50 歲*（*中國(guó)人群數(shù)據(jù)提示[3]，該年齡段的乳腺癌患者BRCA1/2基因突變頻率＞5%）。

②三陰性乳腺癌。

③男性乳腺癌。

④發(fā)病年齡＞50 歲，且家系中另有≥1 例乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

⑤高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER-2 陰性的可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌患者*，無(wú)論是否有乳腺癌或其他腫瘤家族史（*相關(guān)定義參考OlympiA 臨床試驗(yàn)）。

⑥HER-2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

2）不考慮是否有乳腺癌病史的個(gè)體且具備下列任意條件：

①家系中直系親屬攜帶已知的BRCA1/2基因致病性或可能致病性突變。

②家系中有男性乳腺癌患者。

③健康個(gè)體若家系中具備以下條件可進(jìn)行基因檢測(cè)*：家系中有≥2 例乳腺癌；或≥2 種包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的腫瘤類型且其中至少有1 例乳腺癌（*但仍建議家系中已患癌的個(gè)體優(yōu)先進(jìn)行檢測(cè)，尤其是發(fā)病年齡早、多原發(fā)腫瘤的個(gè)體；只有患者不可及，才考慮檢測(cè)家系中健康個(gè)體）。

1.4.2BRCA1/2基因檢測(cè)方法 盡管長(zhǎng)期以來(lái)Sanger 測(cè)序結(jié)合多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）是檢測(cè)BRCA1/2基因突變的金標(biāo)準(zhǔn)。近十年來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和成熟，二代測(cè)序技術(shù)因其便捷高效，逐漸取代了Sanger 測(cè)序，成為目前檢測(cè)BRCA1/2基因突變的常規(guī)方法。BRCA1/2基因突變常規(guī)采用BRCA1/2的panel 或包含BRCA1/2在內(nèi)的乳腺癌易感基因（10～20 個(gè)基因）的panel 檢測(cè)。BRCA1/2基因大片段重排在中國(guó)家族遺傳性乳腺癌中突變頻率為2.4%，在三陰性乳腺癌中為1.1%[9]。常規(guī)的panel測(cè)序檢測(cè)有可能漏檢大片段重排的突變。

專家組意見：建議BRCA1/2基因突變采用BRCA1/2或包含BRCA1/2基因panel 的二代測(cè)序方法檢測(cè)。Sanger 測(cè)序可用于二代測(cè)序的補(bǔ)充，如二代測(cè)序結(jié)果的驗(yàn)證或家系中已知突變的定點(diǎn)檢測(cè)。在二代測(cè)序結(jié)果陰性但仍高度懷疑存在乳腺癌遺傳易感突變的情況下增加進(jìn)行MLPA 檢測(cè)BRCA1/2大片段重排突變。

1.5 BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委煵呗?/h3>

1.5.1BRCA1/2突變?nèi)橄侔┦中g(shù)治療 1）BRCA1/2突變?nèi)橄侔┍Ｈ橹委煟簩?duì)于BRCA1/2是否能進(jìn)行保留乳房治療有兩個(gè)核心問(wèn)題：①BRCA1/2突變的乳腺癌患者如進(jìn)行保乳手術(shù)是否增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；②BRCA1/2突變?nèi)橄侔┍Ｈ橄鄬?duì)全切是否影響患者預(yù)后。

一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究表明，BRCA1/2突變患者接受保乳治療相比較于非突變患者接受保乳治療，增加約2 倍的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.99）[10]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)單中心回顧性研究納入了1 947 例乳腺癌保乳患者，其中BRCA1/2突變的乳腺癌患者103 例，中位隨訪6.7年。盡管同側(cè)局部復(fù)發(fā)在突變患者和非突變患者上無(wú)顯著性差異（3.9%vs.2.0%，P=0.16），但BRCA1/2突變患者的同側(cè)新發(fā)原發(fā)癌的概率顯著高于非突變患者[11]?，F(xiàn)有的回顧性研究提示，攜帶BRCA1/2突變患者的保乳相對(duì)非突變患者增加約2倍的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是同側(cè)新發(fā)原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

BRCA1/2突變的患者接受保乳手術(shù)和全切手術(shù)的生存比較。來(lái)自于荷蘭的研究納入了6 081 例樣本，BRCA1/2突變261 例，中位隨訪14.8年。多因素分析顯示，與全切手術(shù)相比，BRCA1/2 突變患者保乳手術(shù)和全切手術(shù)的生存無(wú)顯著性差異[12]。一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的單中心乳腺癌大樣本（8 396 例）探索BRCA1/2保乳手術(shù)和全切手術(shù)生存的回顧性隊(duì)列研究，納入BRCA1/2突變患者491 例（BRCA1187 例，BRCA2304 例），中位隨訪7.5年，多因素生存分析顯示，BRCA1/2突變患者進(jìn)行保乳手術(shù)與進(jìn)行全切手術(shù)的生存無(wú)顯著性差異[13]。

專家組意見：保留乳房手術(shù)可以作為BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊叩倪x項(xiàng)。若BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊卟∽冞m合保乳手術(shù)，且患者有保乳意愿，在告知同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)/新發(fā)原發(fā)癌風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可以慎重選擇保乳手術(shù)。

2）BRCA1/2突變?nèi)橄侔?duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除手術(shù)：國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)表明，攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌有較高的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有乳腺癌家族史的患者，其10年對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)接近30%[6]。研究表明，對(duì)側(cè)預(yù)防切除能顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（≥90%）。盡管BRCA1/2突變患者的對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除是否能提高乳腺癌患者的總體生存率尚存在爭(zhēng)論，但現(xiàn)有的回顧性研究表明，臨床分期較早、病變預(yù)后較好且年輕的患者，更能從對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除中獲益[14]。

專家組意見：BRCA1/2突變的乳腺癌患者手術(shù)時(shí)需充分告知其對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有乳腺癌家族史的患者。對(duì)于乳腺癌預(yù)后較好且預(yù)期壽命至少10年以上的患者，若患者選擇患側(cè)進(jìn)行全切手術(shù)，更應(yīng)與其討論對(duì)側(cè)乳腺預(yù)防性切除和（或）Ⅰ期雙側(cè)重建。

1.5.2 新輔助化療和解救治療 臨床前實(shí)驗(yàn)提示，BRCA突變的乳腺癌細(xì)胞系對(duì)導(dǎo)致DNA 損傷的蒽環(huán)類藥物和引起DNA 交聯(lián)的鉑類藥物敏感，而對(duì)紫杉類不敏感。在新輔助化療研究方面，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究顯示BRCA1突變的三陰性乳腺癌相比較于無(wú)突變患者對(duì)含蒽環(huán)類的新輔助化療更敏感[15]。來(lái)自于德國(guó)的GeparSixto Ⅱ期新輔助化療研究顯示，在三陰性乳腺癌亞組中（291 例），無(wú)BRCA1/2突變患者治療時(shí)含卡鉑組的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）為67%，不含卡鉑組的pCR 率為36%，加入卡鉑能顯著提高非突變患者的生存率；BRCA1/2突變患者含卡鉑組的pCR 率為65%，不含卡鉑組的pCR 率為50%，但含卡鉑組和不含卡鉑組生存無(wú)差異。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入1 585 例新輔助化療乳腺癌患者的回顧性隊(duì)列研究，患者接受蒽環(huán)序貫紫杉或蒽環(huán)序貫紫杉加卡鉑兩組隊(duì)列，在三陰性乳腺癌亞組中，BRCA1/2突變患者接受蒽環(huán)序貫紫杉加卡鉑治療，生存顯著優(yōu)于接受蒽環(huán)序貫紫杉治療的患者[16]。針對(duì)BRCA1/2突變的晚期三陰性乳腺癌的解救治療，Ⅲ期臨床TNT試驗(yàn)表明，卡鉑相比多西他賽能夠顯著提高客觀有效率及無(wú)進(jìn)展生存期，而在無(wú)突變組兩者無(wú)顯著性差異。

專家組意見：針對(duì)BRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者是否在新輔助化療方案中加入卡鉑尚存在爭(zhēng)議，綜合現(xiàn)有的研究，卡鉑可以作為一個(gè)選項(xiàng)或鼓勵(lì)納入臨床試驗(yàn)。針對(duì)BRCA1/2突變的晚期三陰性乳腺癌患者，建議使用卡鉑。

1.5.3BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑陌邢蛑委?1）早期乳腺癌的靶向治療：PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑是治療攜帶BRCA致病性突變腫瘤的有效靶向藥物，其作用是通過(guò)合成致死效應(yīng)，特異的導(dǎo)致有BRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞死亡[17]。2021年公布的OlympiA 臨床研究證實(shí)了PARP 抑制劑在早期乳腺癌輔助治療中的作用[18]。該研究中位隨訪2.5年的中期分析結(jié)果顯示，1 836 例BRCA1/2胚系突變的HER-2陰性高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者（其中82%是三陰性乳腺癌），在完成局部治療和（新）輔助化療后，口服1年奧拉帕利與安慰劑相比，無(wú)浸潤(rùn)病變生存和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變生存均得到顯著改善，其中主要研究終點(diǎn)3年無(wú)浸潤(rùn)病變生存提高了8.8%（85.9%vs.77.1%，P＜0.001）。

專家組意見：建議針對(duì)HER-2 陰性的原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行BRCA1/2胚系突變檢測(cè)，尤其是三陰性乳腺癌或HER-2 陰性&激素受體陽(yáng)性的高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌。若上述攜帶BRCA1/2基因胚系突變的患者在完成新輔助化療后仍有殘留病灶，或完成輔助化療后，建議術(shù)后給予1年的奧拉帕利靶向治療。

2）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向治療：多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了PARP 抑制劑在BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效。2017年ASCO 公布的OlympiAD研究納入302 例BRCA1/2胚系突變的HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示單藥奧拉帕利組與標(biāo)準(zhǔn)單藥化療組相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)2.8 個(gè)月（P＜0.001），且客觀有效率高于化療組2 倍。另一項(xiàng)開放、隨機(jī)、全球Ⅲ期研究EMBRACA 同樣證實(shí)了另一種PARP 抑制劑talazoparib 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用?；谏鲜鰞身?xiàng)研究結(jié)果，相關(guān)國(guó)際指南均建議用奧拉帕利和talazoparib 治療BRCA1/2胚系突變的HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

專家組意見：基于上述兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，建議對(duì)所有HER-2 陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行BRCA1/2胚系突變檢測(cè)，對(duì)于BRCA1/2胚系突變患者，建議選擇PARP 抑制劑治療。

1.6 攜帶BRCA1/2 突變的健康人群的風(fēng)險(xiǎn)管理

1.6.1 攜帶BRCA1/2突變的健康女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)管理 1）嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和早診：攜帶BRCA1/2突變的健康女性從18 歲開始乳房自檢；25 歲開始每半年或1年進(jìn)行1 次乳腺臨床檢查；25～30 歲期間每年1 次乳腺M(fèi)RI 篩查（優(yōu)先）或者乳腺X 線攝影篩查；30～75 歲期間每年1 次乳腺X 線攝影和MRI 篩查。相比于歐美女性，中國(guó)女性（尤其是年輕女性）乳腺致密度較高，有研究提示乳腺X 線攝影對(duì)致密乳腺篩查靈敏度降低[19]。研究提示乳腺超聲在中國(guó)女性乳腺癌的早診方面起著非常重要的作用，聯(lián)合乳腺X 線攝影能提高篩查靈敏度[20]，因此乳腺超聲可作為中國(guó)BRCA1/2突變女性健康攜帶者乳腺癌篩查的有效補(bǔ)充。

專家組意見：推薦中國(guó)攜帶BRCA1/2突變的健康女性從25 歲開始每年1 次乳腺M(fèi)RI 檢查聯(lián)合每半年1 次乳腺超聲檢查，從30 歲開始在此基礎(chǔ)上增加每年1 次乳腺X 線攝影的檢查。若不具備MRI 條件，建議從25 歲開始每年1 次乳腺X 線攝影聯(lián)合每半年1 次乳腺超聲檢查。

2）攜帶BRCA1/2突變的健康女性的藥物預(yù)防：關(guān)于藥物預(yù)防，目前僅有小樣本回顧性研究表明他莫昔芬能降低BRCA2突變健康攜帶者62% 的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（288 例，11 例BRCA2），對(duì)BRCA1突變健康攜帶者是否有預(yù)防作用尚不明確[21]。

專家組意見：基于目前的證據(jù)，他莫昔芬尚不足以作為BRCA1/2突變健康攜帶者的常規(guī)預(yù)防用藥，但可以納入臨床研究。

3）攜帶BRCA1/2突變的健康女性的預(yù)防性切除手術(shù)：多項(xiàng)前瞻性研究表明預(yù)防性雙乳切除術(shù)（bilateral risk-reducing mastectomy，BRRM）可以降低BRCA1/2突變健康攜帶者90%以上的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但BRRM 是否能為健康攜帶者帶來(lái)生存獲益目前尚有爭(zhēng)議[22]。保留乳頭-乳暈皮下腺體切除術(shù)（nipplesparing mastectomy，NSM）聯(lián)合乳房重建能很大程度上保留乳房外形和女性特征，且回顧性研究表明BRCA1/2突變攜帶者NSM 術(shù)后殘留乳頭導(dǎo)管組織發(fā)生乳腺癌的概率非常低[23]。國(guó)內(nèi)已開展了BRCA1/2突變健康女性的雙側(cè)乳腺預(yù)防性切除及Ⅰ期重建的臨床實(shí)踐[24]，對(duì)3 例有明確乳腺癌家族史，年齡34～36歲的BRCA1/2突變的健康女性進(jìn)行了預(yù)防性NSM手術(shù)和Ⅰ期假體重建術(shù)，中位隨訪時(shí)間18 個(gè)月后無(wú)乳腺癌發(fā)生，且心理狀態(tài)良好。

專家組意見：針對(duì)BRCA1/2突變健康攜帶者開展預(yù)防性雙乳切除，建議患者優(yōu)先選擇雙乳切除及Ⅰ期乳房重建術(shù)。相關(guān)手術(shù)需要慎重對(duì)待，嚴(yán)格選擇患者。結(jié)合中國(guó)的國(guó)情和文化，應(yīng)綜合考慮下列因素：1）患者有強(qiáng)烈的預(yù)防切除的愿望，且獲得家庭成員的支持；2）患者必須是攜帶BRCA1/2致病性突變，突變經(jīng)過(guò)兩個(gè)獨(dú)立檢測(cè)機(jī)構(gòu)驗(yàn)證；3）患者有明確的乳腺癌家族史；4）應(yīng)與患者及家庭成員進(jìn)行多輪討論，充分告知手術(shù)的獲益、潛在的局限性和風(fēng)險(xiǎn)，給予患者充分的考慮時(shí)間；5）選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)，結(jié)合家族中最早發(fā)生乳腺癌患者的年齡，盡量選擇30 歲以后；6）若患者選擇Ⅰ期重建，可以采用保留乳頭-乳暈皮下腺體切除術(shù)及Ⅰ期重建。

1.6.2BRCA1/2突變攜帶者的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)管理BRCA1/2突變攜帶者有較高的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中中國(guó)香港人群數(shù)據(jù)顯示BRCA1突變攜帶者70 歲累積卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為21.5%，BRCA2的風(fēng)險(xiǎn)為7.3%，BRCA1的風(fēng)險(xiǎn)較BRCA2高[25]。

降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)最有效的方法是預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)（risk-reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）?；趪?guó)際指南和國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)，對(duì)于愿意接受預(yù)防性手術(shù)的人群，推薦攜帶BRCA1突變的健康女性在40 歲進(jìn)行RRSO 手術(shù)。BRCA2突變攜帶者卵巢癌發(fā)病年齡顯著晚于BRCA1攜帶者，因此攜帶BRCA2突變的健康女性進(jìn)行RRSO 手術(shù)的年齡可推遲至45 歲。對(duì)于不愿意采用手術(shù)方式干預(yù)的人群，可以采用每半年進(jìn)行1 次經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVUS）聯(lián)合血清CA-125 進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.6.3 攜帶BRCA1/2突變男性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)管理 歐美BRCA1和BRCA2突變男性攜帶者乳腺癌70 歲累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.2%和6.8%～7.1%，遠(yuǎn)高于一般男性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（0.1%）[26]。但相比于女性攜帶者，男性攜帶者發(fā)生乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值較低，并且容易通過(guò)體檢及時(shí)檢出。因此對(duì)男性攜帶者而言，乳腺癌早篩方式主要是乳腺自查和臨床體檢。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦男性攜帶者從35 歲開始每月1 次乳腺自查，每年進(jìn)行1 次乳腺臨床檢查。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）遺傳性乳腺癌篩查指南推薦男性攜帶者從30 歲開始每年1 次乳腺臨床檢查。

1.7 BRCA1/2 突變攜帶者的優(yōu)生優(yōu)育

對(duì)于BRCA1/2胚系突變的健康育齡期攜帶者（無(wú)論男性、女性），若有優(yōu)生優(yōu)育的意愿，不愿將致病性突變遺傳給下一代，可借助胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）技術(shù)，生產(chǎn)無(wú)BRCA突變的下一代。PGD 技術(shù)是將攜帶者夫婦體外受精后篩選的無(wú)BRCA1/2致病性突變的胚胎植入子宮。2021年美國(guó)NCCN 指南及2016年ESMO遺傳性乳腺癌篩查指南均建議BRCA1/2突變健康攜帶者在生育前考慮PGD。

專家組意見：在遺傳咨詢中，針對(duì)健康的BRCA1/2突變攜帶者，若其有愿望生產(chǎn)無(wú)BRCA 1/2致病性突變的下一代，應(yīng)充分告知PGD 相關(guān)知識(shí)及相關(guān)的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，讓其決策是否采取上述措施。

2 TP53 基因突變?nèi)橄侔?/h2>

TP53致病性胚系突變可導(dǎo)致罕見的Li-Fraumeni 綜合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）。LFS 的臨床特征是各種早發(fā)性腫瘤，包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、早發(fā)性乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌和腦瘤等。國(guó)內(nèi)單中心不加選擇大樣本的數(shù)據(jù)（10 053 例）顯示TP53在所有乳腺癌中的突變率約0.5%，但是在早發(fā)性乳腺癌（首診年齡≤30 歲）中的突變率可達(dá)3.8%[27]。上述突變患者中僅有少數(shù)屬于LFS，絕大多無(wú)LFS。攜帶TP53突變的乳腺癌相比較無(wú)突變患者，具有發(fā)病早、雙側(cè)乳腺癌比例高、預(yù)后更差的特點(diǎn)。

TP53突變攜帶者乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，且TP53突變的乳腺癌發(fā)病年齡非常早（≤30 歲），應(yīng)該更早開始篩查。建議女性TP53攜帶者從18 歲開始每月1次乳腺自查；從20 歲開始每年1 次乳腺M(fèi)RI 檢查和每半年1 次乳腺超聲；30 歲開始每年1 次乳腺M(fèi)RI、乳腺X 線攝影和每半年1 次乳腺超聲檢查。若家族中最早的乳腺癌患者發(fā)病年齡＜20 歲，則攜帶者應(yīng)酌情提前開始臨床體檢及影像學(xué)檢查。有明確乳腺癌家族史且預(yù)期壽命較長(zhǎng)的女性健康攜帶者可考慮預(yù)防性雙乳切除術(shù)。

專家組意見：建議對(duì)發(fā)病年齡≤30 歲的乳腺癌患者或來(lái)自LFS 家系的女性需要進(jìn)行TP53基因檢測(cè)。不推薦攜帶TP53突變的乳腺癌患者進(jìn)行保乳手術(shù)，對(duì)于預(yù)期壽命比較長(zhǎng)的女性，可考慮對(duì)側(cè)預(yù)防性切除和Ⅰ期重建。TP53健康攜帶者可以考慮進(jìn)行雙側(cè)乳腺預(yù)防性切除和Ⅰ期重建。對(duì)于不愿意手術(shù)干預(yù)的健康攜帶者，從20 歲開始乳腺癌的早診篩查。

3 PALB2 基因突變?nèi)橄侔?/h2>

研究表明PALB2基因是乳腺癌高外顯率的易感基因。PALB2基因胚系突變攜帶者的乳腺癌終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為35%[28]。來(lái)自國(guó)內(nèi)兩個(gè)中心的獨(dú)立大樣本研究表明，中國(guó)健康人群中PALB2致病性胚系突變頻率為0.19%[29-30]。中國(guó)PALB2胚系突變女性攜帶者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為一般女性的5 倍[30]，其他腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)鮮見報(bào)道。

健康PALB2突變攜帶者的乳腺癌早診篩查可以從30 歲開始每年1 次乳腺X 線攝影和每半年1 次乳腺超聲檢測(cè)，可考慮增加乳腺M(fèi)RI 檢測(cè)。

專家組意見：建議早發(fā)性、三陰性乳腺癌和有乳腺癌家族史的乳腺癌患者進(jìn)行PALB2基因檢測(cè)。目前的證據(jù)提示保乳術(shù)不是PALB2突變?nèi)橄侔┗颊叩慕勺C。針對(duì)PALB2的健康攜帶者，建議進(jìn)行早診篩查。

專家共識(shí)委員會(huì)

名譽(yù)組長(zhǎng)

季加孚 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組組長(zhǎng)

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組副組長(zhǎng)

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性乳腺癌執(zhí)筆專家

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組成員（按姓名拼音排序）

步召德 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

蔡得勝 北京大學(xué)第一醫(yī)院

蔡紅兵 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

曹文明 浙江省腫瘤醫(yī)院

陳益定 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

程 勇 重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

丁培榮 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

高 陽(yáng) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

高雨農(nóng) 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

龔 侃 北京大學(xué)第一醫(yī)院

關(guān)海霞 廣東省人民醫(yī)院

郭永軍 河南省腫瘤醫(yī)院

胡 震 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

季加孚 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京市腫瘤防治研究所

賈永寧 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

姜 武 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

鞠海星 浙江省腫瘤醫(yī)院

康 山 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

冷家驊 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

李 雷 北京協(xié)和醫(yī)院

李 寧 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

李 藝 北京大學(xué)人民醫(yī)院

李文亮 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

李文濤 河南省人民醫(yī)院

李子禹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

劉方奇 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

劉雅萍 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

婁 閣 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

陸勁松 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

羅定遠(yuǎn) 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

呂 青 四川大學(xué)華西醫(yī)院

馬 飛 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

輦偉奇 重慶市腫瘤醫(yī)院

歐陽(yáng)能太 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

齊曉偉 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

曲芃芃 天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

蘇麗婭 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

孫 輝 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院

孫圣榮 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

陶厚權(quán) 浙江省人民醫(yī)院

田小飛 陜西省腫瘤醫(yī)院

王 冬 重慶市腫瘤醫(yī)院

王 靜 湖南省腫瘤醫(yī)院

王 珂 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王 權(quán) 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院

王 昕 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

王朝陽(yáng) 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

王丹波 遼寧省腫瘤醫(yī)院

王晰程 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王曉彬 遼寧省腫瘤醫(yī)院

韋 煜 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

魏 璽 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

吳 畏 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

武愛文 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

謝 菲 北京大學(xué)人民醫(yī)院

邢加迪 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

邢曉芳 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

徐 棟 浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

徐 燁 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

徐 曄 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

楊 升 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

楊雪松 北京大學(xué)第三醫(yī)院

姚 璐 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

葉定偉 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

尹如鐵 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

于津浦 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

袁 瑛 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

張 彬 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 春 北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院

張 娟 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 凱 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

張 晟 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張 毅 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

張海梁 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

張京偉 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

張連海 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

張學(xué)斌 北京協(xié)和醫(yī)院

張?jiān)?武漢大學(xué)中南醫(yī)院

趙 任 上海瑞金醫(yī)院

趙敬柱 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

趙衛(wèi)東 安徽省腫瘤醫(yī)院

鄭 虹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

鄭 鴻 四川大學(xué)華西醫(yī)院

鄭向前 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

周靖程 北京大學(xué)第一醫(yī)院

周曉燕 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

朱 耀 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

秘書組

組長(zhǎng) 徐 曄 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

秘書 孫 潔 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

馮 懿 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

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