彭洋洋,謝青貞
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種育齡期婦女常見(jiàn)的生殖及內(nèi)分泌紊亂性疾病,其臨床表現(xiàn)多樣且充滿異質(zhì)性,包括閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、多囊樣卵巢、多毛、痤瘡、不孕及內(nèi)分泌代謝異常,發(fā)病率在育齡期女性中約為8%~13%[1]。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)作為一種非酒精引起的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的獲得性代謝應(yīng)激肝損傷,其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化及肝細(xì)胞癌等。近年來(lái)多項(xiàng)流行病學(xué)研究證實(shí)PCOS患者NAFLD患病率高于正常人群。且近年來(lái)NAFLD在全球范圍內(nèi)的患病率急劇上升,最近一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示NAFLD在我國(guó)普通人群中發(fā)病率約為29.2%,并成為我國(guó)富裕地區(qū)一種常見(jiàn)的肝臟疾病,且呈逐年增加的趨勢(shì)[2]。PCOS伴NAFLD的病理生理學(xué)與代謝紊亂有關(guān),如胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、肥胖和血脂異常等,然而目前為止可獲得的證據(jù)表明,PCOS另一內(nèi)分泌特征即高雄激素血癥 (hyperandrogenemia,HA) 在促進(jìn)PCOS患者NAFLD發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用[3]。目前,PCOS合并NAFLD的情況逐漸受到重視,為進(jìn)一步加深對(duì)這兩種疾病的認(rèn)識(shí),現(xiàn)對(duì)近年來(lái)兩種疾病的相關(guān)性及雄激素在PCOS伴發(fā)NAFLD中的相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。
Brown等[4]于2005年首次報(bào)道了1例經(jīng)肝臟活檢證實(shí)罹患NASH的年輕PCOS患者,提示兩者間存在相關(guān)性。近年來(lái)眾多臨床研究和薈萃分析顯示PCOS患者中NAFLD的患病率高于普通人群(34%~70%vs.14%~34%)[5]。并有研究發(fā)現(xiàn)在校正年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)后,PCOS患者中肝臟脂肪含量(liver fat contenet,LFC)增加與游離雄激素指數(shù)(free androgen index,F(xiàn)AI)相關(guān),提示兩者的聯(lián)系不僅與BMI相關(guān),HA在促進(jìn)肝臟脂質(zhì)沉積中也發(fā)揮一定作用[6]。Wu等[7]納入了17項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),伴有HA的PCOS患者比不伴HA的PCOS患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,證實(shí)血清雄激素水平升高與PCOS伴NAFLD獨(dú)立相關(guān)。由于患有PCOS的瘦女性比肥胖女性表現(xiàn)出IR的情況要少得多,有理由認(rèn)為HA是導(dǎo)致正常體質(zhì)量PCOS患者NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加的主要因素。為進(jìn)一步評(píng)估女性血清睪酮與NAFLD間的相關(guān)性,Wang等[8]納入2 117名成年女性進(jìn)行橫斷面研究,在調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、BMI、疾病史和生活方式等相關(guān)變量后,總睪酮(TT)、游離睪酮(cFT)和生物可利用睪酮(BioT)仍與肝脂肪變性程度呈正相關(guān),經(jīng)過(guò)受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析顯示,在預(yù)測(cè)NAFLD患病率方面,cFT和BioT比TT更準(zhǔn)確。
以上流行病學(xué)研究提示PCOS患者罹患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加,且HA可獨(dú)立于肥胖和IR促進(jìn)NAFLD發(fā)生發(fā)展,提示PCOS患者NAFLD發(fā)生發(fā)展并不僅僅依賴于BMI和IR,還可能由雄激素過(guò)多引起。因此在對(duì)PCOS患者進(jìn)行診治時(shí),應(yīng)考慮到患者合并NAFLD的可能性。
PCOS病因多而復(fù)雜,至今尚未完全闡明,涉及環(huán)境、遺傳、內(nèi)分泌等多種因素的共同調(diào)節(jié),高雄激素作為PCOS核心病理生理機(jī)制之一,主要表現(xiàn)為卵巢局部和循環(huán)高雄激素水平狀態(tài),阻礙優(yōu)勢(shì)卵泡正常發(fā)育,促進(jìn)卵泡停育及閉鎖,同時(shí)還可引起多毛、痤瘡、脫發(fā)等臨床癥狀。正常女性體內(nèi)雄激素種類(lèi)繁多,包括睪酮、雙氫睪酮(DHT)、雄烯二酮(A4)、脫氫表雄酮(DHEA)及硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)等,主要在卵巢卵泡膜細(xì)胞及腎上腺網(wǎng)狀帶細(xì)胞中由一系列類(lèi)固醇生成酶催化合成,其中A4、DHEA及DHEAS都是DHT和T的前體,但只有T和DHT能直接與靶器官上的雄激素受體(androgen receptor,AR)相互作用發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。
睪酮作為女性體內(nèi)主要的雄激素,循環(huán)中多數(shù)與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)結(jié)合,約1%~2%為游離睪酮并發(fā)揮生物學(xué)活性,且循環(huán)SHBG水平是調(diào)控血清游離睪酮含量的主要決定因素。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PCOS伴NAFLD患者的血清SHBG水平較正常育齡期婦女降低,SHBG水平下降與肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān),提示SHBG可能在預(yù)防PCOS伴NAFLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,眾多基礎(chǔ)和臨床研究也支持SHBG可作為預(yù)測(cè)PCOS及NAFLD進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物和防治的新靶點(diǎn)[9-10]。此外,肝功能障礙也可通過(guò)調(diào)節(jié)性類(lèi)固醇激素(雄激素、雌激素)代謝和SHBG表達(dá)及轉(zhuǎn)運(yùn)加重HA,進(jìn)一步促進(jìn)生殖與代謝紊亂,形成惡性循環(huán)。
現(xiàn)有的研究表明引起NAFLD的相關(guān)危險(xiǎn)因素很多,包括年齡、性別、種族、IR、肥胖、血脂異常、氧化應(yīng)激、表觀遺傳學(xué)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和雄激素等,這些因素能夠或多或少以直接或間接的方式通過(guò)促進(jìn)肝臟新生脂肪生成、機(jī)體游離脂肪酸(free fatty acid,F(xiàn)FA)入肝等方式促進(jìn)NAFLD發(fā)生發(fā)展。其中PCOS伴HA在NAFLD中的致病作用越來(lái)越被認(rèn)可,由于NAFLD的病理生理學(xué)和機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,因此闡明雄激素在PCOS伴發(fā)NAFLD具體發(fā)病機(jī)制中的作用及意義非常重要。
3.1 雄激素對(duì)肝臟局部的影響
3.1.1 雄激素對(duì)肝臟局部的影響及其機(jī)制NAFLD包括廣泛的組織病理學(xué)特征,并有可能進(jìn)展到肝纖維化、肝硬化和肝癌等。鑒于過(guò)去20年來(lái)生活方式的巨大變化,中國(guó)已成為亞洲NAFLD相關(guān)患病率、發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家[11]。目前為止,多項(xiàng)研究支持雄激素與肝損傷之間的聯(lián)系,雄激素誘導(dǎo)的PCOS動(dòng)物模型出現(xiàn)肝臟脂質(zhì)蓄積及功能障礙,且妊娠期暴露于高雄激素水平會(huì)影響子代肝功能。Risal等[12]發(fā)現(xiàn)妊娠晚期注射DHT可誘導(dǎo)具有PCOS樣特征的雌性小鼠(F0),且無(wú)論F0代小鼠是否伴有肥胖都會(huì)產(chǎn)生具有PCOS樣生殖和代謝表型的雌性F1~F3后代,同時(shí)促進(jìn)肝臟脂質(zhì)蓄積和脂質(zhì)代謝紊亂。Cheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪蓄積進(jìn)一步增加二酰甘油(DAG)含量,并依賴于蛋白激酶B(AKT)介導(dǎo)AR激活,雄激素通過(guò)AR進(jìn)一步發(fā)揮不利作用。
越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),雄激素可能通過(guò)多種不同的信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性和脂肪組織擴(kuò)張的不利影響。其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)作為糖脂代謝重要的調(diào)節(jié)分子,通過(guò)調(diào)節(jié)FFAβ氧化和抑制肝臟脂肪從頭合成參與脂質(zhì)代謝,并改善脂代謝紊亂,可能在PCOS伴發(fā)NAFLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Li等[14]給予SD大鼠芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑)90 d后增加了內(nèi)源性睪酮水平及女性肝細(xì)胞中促進(jìn)脂肪合成相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子(Fasn、Srebf1、Srebf2)的表達(dá),通過(guò)損害AMPK信號(hào)途徑導(dǎo)致肝臟脂肪代謝障礙。Abruzzese等[15]首次表明二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK途徑逆轉(zhuǎn)產(chǎn)前子宮內(nèi)高雄激素誘導(dǎo)的肝功能障礙和代謝紊亂,提示雄激素通過(guò)AMPK途徑影響肝臟脂質(zhì)代謝及功能。
然而在男性中雄激素和NAFLD的關(guān)系被證明是相反的,男性血清低睪酮水平與NAFLD獨(dú)立相關(guān),正常水平的雄激素可預(yù)防男性內(nèi)臟脂肪積累,促進(jìn)脂質(zhì)代謝平衡,維持胰島素敏感性,說(shuō)明男女之間雄激素在代謝性疾病中的相關(guān)作用存在二相性,女性雄激素過(guò)多和男性雄激素不足被認(rèn)為是代謝穩(wěn)態(tài)的不利因素,可能與靶組織中不同的信號(hào)通路激活有關(guān)。與男性相比,女性NAFLD的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加,且絕經(jīng)后婦女NAFLD發(fā)生率較絕經(jīng)前更高,而低劑量激素替代療法(HRT)顯著降低血清中相關(guān)肝酶[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)],表明內(nèi)源性雌激素對(duì)女性NAFLD疾病進(jìn)展起到保護(hù)作用[16-17]。Meda等[18]通過(guò)建立兩性雌激素受體α敲除(ERαKO)小鼠高脂飲食模型,發(fā)現(xiàn)肝雌激素受體α(ERα)在雄性小鼠中通過(guò)刺激肝脂質(zhì)攝取和合成促進(jìn)肝臟脂質(zhì)積累,在雌性小鼠中發(fā)揮相反作用,提示ERα在兩性肝臟處理過(guò)量脂質(zhì)能力的差異性中發(fā)揮作用。
3.1.2 雄激素促進(jìn)NAFLD/NASH進(jìn)展Sarkar等[19]對(duì)經(jīng)活檢確診為NAFLD的102例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者中NASH的患病率高于非PCOS患者(76%vs.66%),并具有更嚴(yán)重的纖維化風(fēng)險(xiǎn)。Sarkar等[20]進(jìn)一步開(kāi)展睪酮水平與組織病理學(xué)評(píng)估NAFLD嚴(yán)重程度關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)NAFLD組織病理學(xué)嚴(yán)重程度隨睪酮水平增加而增加,在患有NAFLD的年輕女性中,較高的睪酮水平使NASH和NASH纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。然而,Park等[21]開(kāi)展了一項(xiàng)評(píng)估睪酮與絕經(jīng)前及絕經(jīng)后婦女患NAFLD關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前婦女的血清睪酮水平與NAFLD呈正相關(guān),而絕經(jīng)后婦女體內(nèi)睪酮水平與NAFLD無(wú)明顯關(guān)系,提示睪酮在絕經(jīng)前婦女患NAFLD中發(fā)揮重要作用。鑒于年輕女性患NAFLD/NASH的風(fēng)險(xiǎn)日益增加,推測(cè)睪酮可能是年輕女性NAFLD/NASH疾病進(jìn)展的早期關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。肝細(xì)胞凋亡是NASH的主要組織學(xué)特征之一,被認(rèn)為是NAFLD向NASH進(jìn)展的機(jī)制之一,研究發(fā)現(xiàn)雄激素可通過(guò)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及誘導(dǎo)程序性細(xì)胞凋亡因子4(programed cell death factor 4,PDCD4)表達(dá)上調(diào)及其啟動(dòng)子去甲基化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,PCOS伴NAFLD患者更容易發(fā)展為NASH可能依賴于雄激素的促凋亡環(huán)境[22-23]。
3.1.3 抗雄激素治療對(duì)PCOS伴NAFLD的影響目前相關(guān)研究提出抗雄激素治療可能成為一種新的治療PCOS伴NAFLD的方法。氟他胺是一種非甾體類(lèi)AR拮抗劑,Kupreeva等[24]發(fā)現(xiàn)其可改善空腹血漿三酰甘油(TG)、載脂蛋白B(ApoB)水平,降低肝臟參與脂肪合成基因的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子——固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)的表達(dá),并上調(diào)肝臟胰島素信號(hào)通路相關(guān)分子[胰島素受體、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、AKT2]表達(dá)。此外,螺內(nèi)酯作為一種利尿劑,除了利尿作用外,還能通過(guò)抑制5α還原酶活性、減少T向DHT轉(zhuǎn)化、阻止雄激素與AR結(jié)合等途徑發(fā)揮抗雄激素作用。研究發(fā)現(xiàn)在NAFLD小鼠模型中,螺內(nèi)酯可降低肝臟TG、血脂水平,并改善肝臟組織病理學(xué),此外,在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,維生素E與螺內(nèi)酯聯(lián)合使用12個(gè)月相比單獨(dú)服用維生素E更能改善肝臟脂肪變性和IR[25-26]。Olaniyi等[27]也發(fā)現(xiàn)低劑量螺內(nèi)酯可降低PCOS大鼠模型循環(huán)炎癥因子[白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]及血脂(膽固醇、TG)水平,提高脂聯(lián)素水平,增加胰島素敏感性。上述研究表明抗雄激素治療可能有助于改善NAFLD,但相關(guān)藥物對(duì)PCOS伴NAFLD的療效仍需進(jìn)一步探索。
3.2 雄激素對(duì)IR的影響IR作為PCOS的重要發(fā)病機(jī)制和特征,在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中同樣起核心作用,其中關(guān)于NAFLD發(fā)病經(jīng)典的“雙重打擊學(xué)說(shuō)”中認(rèn)為IR和肥胖造成肝臟脂毒性物質(zhì)在肝內(nèi)蓄積即為“第一次打擊”。研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中TG的脂解受胰島素的調(diào)節(jié),IR可通過(guò)抑制脂肪組織脂解、增加FFA肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及阻斷線粒體脂肪酸β氧化等途徑導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪蓄積,促進(jìn)脂毒性物質(zhì)(如神經(jīng)酰胺、DAG和溶血磷脂酰膽堿)產(chǎn)生,并通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等導(dǎo)致肝臟壞死性炎癥,促進(jìn)NAFLD進(jìn)展為NASH[28-29]。
HA與IR作為PCOS最主要的兩個(gè)病理生理特征,相互促進(jìn)并影響,共同參與并促進(jìn)PCOS伴NAFLD進(jìn)展。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)AR在β細(xì)胞中存在表達(dá),且其過(guò)度激活可能會(huì)促進(jìn)線粒體功能亢進(jìn)、氧化損傷和胰島素高分泌,導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭。Andrisse等[30]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低劑量DHT通過(guò)肝臟AR影響胰島素受體后信號(hào),抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性并降低AKT磷酸化水平,增加糖異生相關(guān)分子(Foxo1、Creb)表達(dá),影響肝臟胰島素敏感性。也有研究發(fā)現(xiàn)肝臟及機(jī)體IR可協(xié)同脂肪組織炎癥降低肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor-4α,HNF-4α)表達(dá)從而降低肝臟SHBG表達(dá)水平,提高循環(huán)游離雄激素水平,加重PCOS患者的生殖和代謝紊亂[9]。
3.3 雄激素對(duì)內(nèi)臟脂肪及炎性反應(yīng)的影響PCOS伴NAFLD患者大多肥胖或超重,而肥胖作為一種慢性低度炎癥狀態(tài),表現(xiàn)為全身多種組織及器官中大量白細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),并且循環(huán)中炎性因子和脂肪因子分泌紊亂。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PCOS及NAFLD體內(nèi)均存在炎性小體、C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-1、TNF-α、骨橋蛋白(OPN)等炎癥因子水平升高及脂聯(lián)素、抑制素(INH)等脂肪因子分泌異常的情況,并且與增加NASH疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[28,31]。
3.3.1 雄激素對(duì)內(nèi)臟脂肪的影響內(nèi)臟脂肪是NAFLD/NASH發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,通過(guò)促進(jìn)IR、脂肪因子活性異常、系統(tǒng)性炎癥及脂肪毒性介導(dǎo)肝臟損傷。脂肪組織作為雄激素的靶器官之一可表達(dá)AR,刺激脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制脂肪細(xì)胞分化和脂解,并可直接調(diào)節(jié)女性內(nèi)臟和皮下脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)代謝,且內(nèi)臟脂肪和高三酰甘油血癥可能在雄激素和NAFLD之間發(fā)揮一定的聯(lián)系作用[32]。Cox等[33]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元AR缺失不能完全防止PCOS小鼠模型肝脂肪變性發(fā)展,但在DHT誘導(dǎo)的脂肪和腦特異性AR敲除(AdBARKO)的PCOS小鼠模型中未出現(xiàn)肝臟脂肪變性,進(jìn)一步支持雄激素可能通過(guò)內(nèi)臟脂肪AR作用誘導(dǎo)肝脂肪變性。此外,PCOS患者皮下脂肪組織中局部雄激素產(chǎn)生增加,O′Reilly等[34]發(fā)現(xiàn)醛固酮還原酶家族1成員C3(aldo-ketoreductase type 1C3,AKR1C3)在脂肪組織中含量和活性是脂肪細(xì)胞特異性雄激素過(guò)量的主要驅(qū)動(dòng)因素,局部產(chǎn)生過(guò)多的雄激素抑制脂解并增強(qiáng)女性皮下脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪從頭生成,使循環(huán)中FFA增加,導(dǎo)致全身性脂肪毒性、IR和肝臟脂肪蓄積。
3.3.2 雄激素對(duì)炎性反應(yīng)的影響雄激素能通過(guò)與AR相互作用,在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用,并且調(diào)節(jié)多種炎性因子的表達(dá)和功能,包括TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP等[35]。Moulana等[36]首次提出PCOS伴HA大鼠模型中各組織(血液、脾臟和腎臟)中T淋巴細(xì)胞亞群(Treg、Th17)和不同白細(xì)胞群數(shù)量顯著改變,提示雄激素可能介導(dǎo)PCOS免疫系統(tǒng)失調(diào),并與慢性低度炎癥存在聯(lián)系。Kakino等[37]構(gòu)建核固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(nSREBP-1c)轉(zhuǎn)基因小鼠模擬人類(lèi)NASH相似的肝臟病變,發(fā)現(xiàn)循環(huán)中TNF-α增加,而在Tnf(-/-)nSREBP-1c基因敲除小鼠中糖耐量改善,且顯著降低肝臟脂肪變性,TNF-α通過(guò)上調(diào)與肝臟脂質(zhì)代謝、炎性因子和纖維化有關(guān)的關(guān)鍵分子,在NAFLD向NASH進(jìn)展中發(fā)揮作用。
OPN作為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及炎癥因子,多項(xiàng)研究將OPN描述為組織炎癥、IR的關(guān)鍵調(diào)控因子。Saklamaz等[38]發(fā)現(xiàn)游離睪酮是影響血清OPN水平的獨(dú)立因素,且非肥胖PCOS婦女的循環(huán)OPN水平與FAI相關(guān)。Wang等[39]也發(fā)現(xiàn)OPN是PCOS患者肝臟脂肪含量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,提示雄激素可能通過(guò)調(diào)控OPN表達(dá)及分泌影響肝臟脂肪蓄積和功能。多項(xiàng)動(dòng)物及基礎(chǔ)研究也支持OPN在NAFLD疾病發(fā)生進(jìn)展中的作用。Tang等[40]發(fā)現(xiàn)OPN在NAFLD小鼠模型肝臟中表達(dá)上調(diào),并與其受體整合素αVβ3和αVβ5結(jié)合,抑制自噬小體溶酶體融合,使自噬受損導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)度堆積。Wu等[41]研究發(fā)現(xiàn)肝臟自然殺傷(NK)細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生OPN增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)JNK過(guò)度激活,繼而降低胰島素受體底物1(IRS-1)的酪氨酸磷酸化水平,導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損,從而影響肝臟IR和脂肪變性。此外,研究發(fā)現(xiàn)在肝纖維化期間,OPN可通過(guò)誘導(dǎo)高遷移率族蛋白B1(HMGB1)表達(dá)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞Ⅰ型膠原合成,也可通過(guò)Notch信號(hào)介導(dǎo)的OPN分泌直接激活肝星狀細(xì)胞并導(dǎo)致膠原過(guò)度沉積,抑制OPN表達(dá)可抑制NASH小鼠模型中肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程[42-43]。總結(jié)以上研究,雄激素可能通過(guò)增加肝臟及循環(huán)OPN、TNF-α水平促進(jìn)NAFLD進(jìn)展,涉及肝臟脂肪變性、脂質(zhì)代謝、炎癥、胰島素敏感性及纖維化等。
越來(lái)越多的流行病學(xué)研究證實(shí),PCOS和NAFLD兩者經(jīng)常共存,HA可通過(guò)直接及間接作用促進(jìn)肝臟脂肪生成增加、FFA入肝增加肝臟脂肪蓄積,并增加NASH及肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)PCOS患者NAFLD發(fā)生發(fā)展,而女性體內(nèi)內(nèi)源性雌激素可能在預(yù)防NAFLD中發(fā)揮一定保護(hù)作用。未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究探索不同年齡階段及不同表型PCOS發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn),女性中雄激素通過(guò)哪些途徑及機(jī)制影響NAFLD發(fā)生發(fā)展,相關(guān)抗雄激素藥物(氟他胺、螺內(nèi)酯)對(duì)PCOS伴NAFLD的療效及安全性。另外,TNF-α、OPN作為炎性因子可能在促進(jìn)PCOS伴NAFLD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。鑒于目前對(duì)雄激素在兩者間的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)尚有限,相關(guān)機(jī)制還有待更深入的研究和探索。