楊園，王治鴻

甲狀腺自身性免疫（thyroid autoimmunity，TAI）即單純甲狀腺自身抗體陽性，不伴有血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高和游離甲狀腺素（freethyroxine，F(xiàn)T4）降低。TAI是育齡期婦女甲狀腺功能減退最常見的原因，其患病率與種族、年齡、肥胖等有關(guān)，全球發(fā)病率為8%～14%，不孕女性TAI發(fā)病率高達(dá)20%，尤其是子宮內(nèi)膜異位癥和排卵障礙所致的不孕女性[1]。現(xiàn)對(duì)甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）的產(chǎn)生及臨床意義，以及TAI婦女的輔助生殖結(jié)局及干預(yù)措施進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生及臨床意義

甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）都參與甲狀腺激素的合成。TPO是甲狀腺微粒體抗原，位于甲狀腺濾泡內(nèi)側(cè)的細(xì)胞頂膜上，一般不接觸人體免疫系統(tǒng)。TPOAb的產(chǎn)生可能是由于TPO蛋白在基底膜上表達(dá)，或在甲狀腺破壞性損傷的前一階段，位于頂膜上的TPO蛋白暴露于母體免疫系統(tǒng)。大多數(shù)TPOAb由浸潤甲狀腺的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，少量由骨髓和區(qū)域淋巴結(jié)產(chǎn)生。TgAb可能是甲狀腺細(xì)胞破壞后釋放大量抗原而刺激產(chǎn)生的，也可能是高碘含量的Tg分子的免疫原構(gòu)象發(fā)生改變而產(chǎn)生新的表位，血液中高Tg水平本身不會(huì)誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。TPOAb通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞毒性引起甲狀腺細(xì)胞損傷，而TgAb無固定補(bǔ)體的作用，在甲狀腺損傷過程中不占主導(dǎo)地位，其功能有待進(jìn)一步研究。TPOAb的效價(jià)比TgAb高得多，更具有提示甲狀腺疾病的意義。

甲狀腺自身抗體與不良妊娠有關(guān)，但是否存在因果關(guān)系及機(jī)制尚不明確。目前有3種假說：一是甲狀腺自身抗體是潛在的自身免疫失衡的標(biāo)志，TAI婦女的自然殺傷（NK）細(xì)胞和自然殺傷樣（NK樣）T細(xì)胞比例升高，細(xì)胞毒性增強(qiáng)[2]；二是慢性甲狀腺炎導(dǎo)致甲狀腺功能儲(chǔ)備降低，甲狀腺對(duì)正常妊娠的適應(yīng)性改變能力下降，同時(shí)TPOAb陽性可能影響甲狀腺對(duì)人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）的反應(yīng)[3]；三是TAI患病率隨年齡的增長而增加，而高齡婦女非整倍體胚胎形成率高，不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，認(rèn)為年齡本身是危險(xiǎn)因素，而非甲狀腺自身抗體，但最近一項(xiàng)Meta分析顯示TAI婦女的妊娠結(jié)局與甲狀腺自身抗體陽性及母體年齡無關(guān)[1]。

2 TAI對(duì)卵巢刺激、受精及胚胎質(zhì)量的影響

Negro[4]研究發(fā)現(xiàn)在控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）過程中，甲狀腺功能正常、TPOAb陰性患者的TSH值降低、FT4成比例增加，而TAI患者的TSH和FT4反應(yīng)遲鈍，上述趨勢不明顯。TAI患者更易受到COH的影響而發(fā)生甲狀腺功能不全。同時(shí)有研究指出高濃度的hCG或TSH可刺激卵泡刺激素受體（follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR），特定FSHR基因的突變導(dǎo)致患卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的易感性增加，而TSH正常高值（2.5～4.0mIU/L）、TPOAb陽性是OHSS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。路鴻艷等[6]研究發(fā)現(xiàn)，TAI婦女體外受精（in vitro fertilization，IVF）優(yōu)胚率、卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmicsperm injection，ICSI）優(yōu)胚數(shù)顯著下降，IVF受精率與血清TPOAb、TgAb水平呈負(fù)相關(guān)。另一研究顯示在TAI婦女的卵泡液中可檢測到TPOAb，并與血清抗體水平相關(guān)，TAI婦女的卵母細(xì)胞受精率和A級(jí)胚胎百分比顯著降低[7]。2016年的一項(xiàng)Meta分析則顯示TAI對(duì)獲卵數(shù)、受精率無明顯影響[8]。TAI可能對(duì)卵巢刺激、卵母細(xì)胞受精和胚胎發(fā)育產(chǎn)生一定負(fù)面影響，其與子宮內(nèi)膜的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3 TAI對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響

3.1 TAI對(duì)宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）妊娠結(jié)局的影響IUI是在女方排卵期間，通過導(dǎo)管經(jīng)宮頸將洗滌處理后的精液注入宮腔內(nèi)，其受孕方式相比其他輔助生殖技術(shù)更接近于自然妊娠。TAI對(duì)IUI妊娠結(jié)局影響的相關(guān)研究較少。近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在接受IUI治療的婦女中，流產(chǎn)者TPOAb滴度顯著高于分娩者 （[126.4±156.8）IU/mL vs.（19.9±62.2）IU/mL，P=0.046][9]。2017年的一項(xiàng)大型回顧性研究分析了3 143例甲狀腺功能正常（TSH 0.01～5.00 mIU/L）接受IUI的不孕女性的資料，在妊娠率、流產(chǎn)率和妊娠25周后的活產(chǎn)率方面，TPOAb陽性與陰性組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述指標(biāo)在TSH≥2.5 mIU/L組與TSH＜2.5 mIU/L組之間差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

3.2 TAI對(duì)新鮮胚胎移植妊娠結(jié)局的影響2010年的一項(xiàng)Meta分析顯示，與甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陰性者相比，TAI婦女接受IVF/ICSI后流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更高（RR=1.99，95%CI：1.416～2.793，P＜0.001），而妊娠率、活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。2016年的一項(xiàng)Meta分析顯示，與非TAI婦女相比，TAI婦女流產(chǎn)率高（OR=1.44，95%CI：1.06～1.95，P=0.02）、活產(chǎn)率低（OR=0.73，95%CI：0.54～0.99，P=0.04），而著床率和臨床妊娠率無明顯差異，認(rèn)為甲狀腺自身抗體的存在可能對(duì)妊娠過程產(chǎn)生不利影響，同時(shí)指出年齡和TSH水平在2組之間沒有可比性[8]。與上述2項(xiàng)Meta分析結(jié)果有所不同，2020年發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析則顯示TAI婦女的臨床妊娠率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、平均母親年齡及TSH水平與非TAI婦女相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。同時(shí)有研究表明甲狀腺功能正常（TSH上限為3.5～5.0 mIU/L），無論甲狀腺自身抗體陽性或陰性，TSH≤2.5 mIU/L與TSH＞2.5 mIU/L者均可獲得相似的妊娠結(jié)局[12-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)TSH＜2.5mIU/L者臨床妊娠率更高，但樣本量較小[15]。目前的大多數(shù)研究為定性研究，較少涉及抗體滴度，近期一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告了高TPOAb滴度是流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=11.8，P=0.043）[9]。而Chai等[14]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體滴度對(duì)IVF/ICSI結(jié)局無顯著影響。

需要引起注意的是大多文獻(xiàn)在進(jìn)行分析時(shí)未區(qū)分IVF與ICSI兩種授精方式，有學(xué)者提出ICSI技術(shù)可能會(huì)克服卵泡液中甲狀腺自身抗體對(duì)透明帶的影響[16]。于是Poppe等[17]發(fā)表了一項(xiàng)僅納入ICSI治療研究的Meta分析（TSH上限為2.5 mIU/L或3 mIU/L），結(jié)果顯示TAI婦女接受ICSI治療后妊娠早期的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。同時(shí)，近期一項(xiàng)前瞻性研究顯示，接受IUI和IVF治療后，流產(chǎn)婦女的TPOAb滴度顯著高于分娩者，而在接受ICSI治療的婦女中，TPOAb滴度與妊娠結(jié)局之間沒有明顯關(guān)聯(lián)，該研究結(jié)果支持Poppe等的結(jié)論，并提出將TAI作為ICSI適應(yīng)證的新觀點(diǎn)[9]。

3.3 TAI對(duì)凍融胚胎移植（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）妊娠結(jié)局的影響TAI對(duì)FET結(jié)局影響的相關(guān)研究較少，路鴻艷等[6]研究發(fā)現(xiàn)FET中TAI婦女（31例）的早期流產(chǎn)率顯著高于非TAI婦女（150例）（26.67%vs.1.47%，P＜0.05）。宋瑞芳等[18]發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性且TSH＞2.5 mIU/L對(duì)FET妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。許浩麗等[19]對(duì)新鮮胚胎移植及FET進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TAI患者行FET（69例）后的生化妊娠率、早期流產(chǎn)率較新鮮胚胎移植（84例）顯著下降（4.35%vs.15.48%、2.94%vs.18.18%，P＜0.05），而臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議TAI患者取消新鮮胚胎移植，進(jìn)行FET，但該研究為回顧性研究且樣本量較少，尚不能得到可靠結(jié)論。

4 接受輔助生殖助孕的TAI患者的藥物干預(yù)

4.1 左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）治療Wang等[20]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，干預(yù)組（300例）在COH前2～4周開始LT4治療并持續(xù)至妊娠結(jié)束（使TSH在妊娠前3個(gè)月維持在0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期維持在0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期維持在0.3～3.0 mIU/L），對(duì)照組（300例）未給予LT4治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于TAI婦女（TPOAb陽性，無論TSH＜2.50 mIU/L或TSH≥2.50 mIU/L），LT4干預(yù)不會(huì)降低流產(chǎn)率或增加妊娠率及活產(chǎn)率，不能改善IVF妊娠結(jié)局。近期另一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究LT4治療是否會(huì)增加TAI婦女自然受孕或輔助助孕后至少妊娠34周的活產(chǎn)率，共納入952例婦女，將其隨機(jī)分為LT4組（476例）和安慰劑組（476例），治療開始于孕前并一直持續(xù)至妊娠結(jié)束[21]。該研究顯示2組的妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均無明顯差異，無論基礎(chǔ)TSH≤2.50 mIU/L或TSH＞2.50 mIU/L，妊娠34周及以上的活產(chǎn)率相似（LT4組37.4%vs.安慰劑組37.9%）。該研究還發(fā)現(xiàn)低劑量LT4對(duì)發(fā)展為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能減退癥無明顯預(yù)防作用，而LT4組子癇前期、妊娠期糖尿病的發(fā)生率較安慰劑組更高。目前的研究結(jié)果提示，LT4對(duì)改善TAI婦女的輔助生殖妊娠結(jié)局無益，使用LT4反而有增加子癇前期、妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，另有研究提出需注意LT4過度治療對(duì)后代大腦發(fā)育帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)[22]。

4.2 其他藥物治療Litwicka等[23]對(duì)TAI婦女（TSH＜2.5 mIU/L）從取卵當(dāng)天起給予小劑量潑尼松龍（5 mg/d）治療，妊娠者持續(xù)用藥至妊娠3個(gè)月，結(jié)果顯示治療組IVF后的臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著高于未治療組，且未治療組的流產(chǎn)率是治療組的3倍。Turi等[24]研究發(fā)現(xiàn)TAI患者（TSH 0.27～4.20 mU/L）在IUI前4周預(yù)防性口服潑尼松（第1周10 mg/d，第2周5 mg/d，第3周和第4周2.5 mg/d，每周3次）治療，其妊娠率較安慰劑組顯著增高，流產(chǎn)率無明顯差異。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用LT4、乙酰水楊酸和潑尼松龍治療到至少妊娠10周，與未使用任何藥物或僅使用LT4的患者相比，卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性更高，IVF后妊娠率、著床率也更高，流產(chǎn)率未見明顯差異，但均顯著高于抗體陰性者[25]。Sher等[26]的一項(xiàng)研究納入了甲狀腺自身抗體陽性、抗磷脂抗體陰性患者，研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白聯(lián)合肝素/阿司匹林治療較單用肝素/阿司匹林提高了IVF成功率，靜脈注射免疫球蛋白對(duì)于反復(fù)IVF失敗有效，可顯著提高妊娠率及活產(chǎn)率[27]。上述研究雖然表明口服糖皮質(zhì)激素類藥物和靜脈注射免疫球蛋白對(duì)改善TAI患者的輔助生殖結(jié)局有益，但相關(guān)研究少、規(guī)模小，且妊娠早期預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素類藥物仍存在爭議。

5 結(jié)語與展望

TAI對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響尚存爭議。甲狀腺自身抗體與不良妊娠結(jié)局的因果關(guān)系及機(jī)制有待進(jìn)一步研究，且需考慮甲狀腺自身抗體滴度、不同授精方式、新鮮胚胎移植及FET等因素的影響。目前還沒有成熟的治療甲狀腺自身抗體陽性的辦法，需進(jìn)一步研究來幫助規(guī)范和正確使用LT4等藥物，以減少不必要的篩查、治療和費(fèi)用。TAI作為ICSI適應(yīng)證以及進(jìn)行FET的觀點(diǎn)需更多研究來證實(shí)或佐證。