梁嘉昱 王 強

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以不完全可逆性的氣流受限為特征的肺部疾病。由于病情易反復(fù)急性發(fā)作，且發(fā)作日久會引發(fā)多種并發(fā)癥，帶給患者較大的生活和經(jīng)濟負擔(dān)。指南GOLD2020預(yù)計，至2060年全世界可能每年會有超過540萬人死于COPD及其并發(fā)癥［1］。COPD急性加重期（AECOPD）多由于感染誘發(fā)，目前大多使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑并配合抗生素進行治療。越來越多的研究表明，常規(guī)應(yīng)用西醫(yī)治療的同時配合使用中藥，可以有效地改善患者的喘憋癥狀，改善肺通氣，對血清內(nèi)炎性指標(biāo)有明顯的降低作用，減少發(fā)作次數(shù)，從而提高生活質(zhì)量［2-4］。

COPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“咳嗽”“喘證”等范疇。痰濕易感受風(fēng)寒、風(fēng)熱，形成寒痰、熱痰，而寒痰又極易郁而化熱，或不感受外邪形成痰濕、痰濁因素體陽盛而熱化，最終多見痰熱壅滯，故而多見痰熱壅肺的表現(xiàn)。許多醫(yī)家都從痰、熱、瘀論治AECOPD，其中以清熱化痰法為主［5］，本法可有效改善患者的癥狀體征，減少多種炎癥因子引起的氣道高分泌，提高臨床總有效率［6-8］，故而清熱化痰法用于治療AECOPD痰熱壅肺證的研究逐年增多。本文就近5年清熱化痰法治療AECOPD的研究做一個綜述。

1 病因及證型研究

肺為嬌臟，又為華蓋，外合皮毛，開竅于鼻，連通外界，故而外邪來犯，常先犯肺，致使肺氣宣降失司，同邪郁而化熱，灼傷肺津，煉液成痰，形成痰熱壅肺之證；或其人體內(nèi)素有痰濕，日久蘊而化熱，阻塞氣道，形成痰熱。《醫(yī)學(xué)正傳》也指出肺病多是由于痰熱引發(fā)。故而AECOPD多是由于痰熱發(fā)病。

蘇瑞銘等［9］統(tǒng)計分析了2000年至2014年文獻后發(fā)現(xiàn)，在COPD急性發(fā)作期，出現(xiàn)頻次前3的證型是痰熱蘊肺、痰濕壅肺、痰瘀阻肺，出現(xiàn)頻率大于10%的病性證候要素為：痰和火（熱）。何?。?0］則通過統(tǒng)計分析了1998年至2018年間與AECOPD相關(guān)文獻，總結(jié)得出，AECOPD常見證型中前3的證型是痰熱郁肺、痰濕阻肺、外寒內(nèi)飲，其中痰熱郁肺證出現(xiàn)頻次高達35.26%，病性證素出現(xiàn)頻率位于前3的是痰、熱、血瘀，分別為73.07%、44.23%、17.30%。綜上所述，痰熱是AECOPD的重要病因，而痰熱壅肺證是AECOPD常見的證型。

2 清熱化痰法的研究

李用粹《證治匯補》提出“降火以清利其痰”，指出肺脹的治療當(dāng)以清熱化痰為法。COPD病機為本虛標(biāo)實、虛實夾雜，但急性加重期多出現(xiàn)痰熱壅肺的大熱之象，且患者多處于十分痛苦的狀態(tài)，故而AECOPD多以清熱化痰法進行治療。許多現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，清熱化痰藥物可以通過調(diào)控多種機體的生理失衡、對血液中多方面的影響來治療AECOPD。

2.1 對炎癥因子的影響 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為炎癥貫穿COPD的始終，持續(xù)的氣道炎癥是COPD發(fā)生發(fā)展的重要因素，相關(guān)的炎癥因子主要包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素（IFN）-γ等。臨床對炎癥因子的研究一直未曾間斷，如張宇等［11］、劉銳等［12］表明清氣化痰湯加減可對AECOPD患者血中的白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、TNF-α有明顯的抑制作用，渠樂等［13］研究止咳散加味方也得到了類似的結(jié)論。張圣浛［14］、段傳榮等［15］在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)清熱化痰中藥的使用對于患者血中IFN-γ的含量也有下調(diào)作用，相反，郭承棟［16］在研究中發(fā)現(xiàn)加服中藥會使患者體內(nèi)IFN-γ的含量有所上升，從而抑制炎癥反應(yīng)，值得我們注意。有動物實驗研究［17］表明，清金化痰顆粒能夠在某種程度上通過下調(diào)肺組織中JAK2 mRNA及蛋白的表達、上調(diào)SOCS3 mRNA及蛋白的表達從而抑制IL-6、TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）等炎癥因子的水平升高。

2.2 調(diào)節(jié)機體氧化/抗氧化失衡 氧化應(yīng)激反應(yīng)會使肺組織發(fā)生不可逆性的病理改變，從而導(dǎo)致COPD慢性炎癥持續(xù)存在。最常見的指標(biāo)是超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx），其中MDA能夠反映機體內(nèi)氧化應(yīng)激程度；SOD、GSH-Px能夠反映機體的抗氧化能。曹校校等［18］通過對30例AECOPD痰熱壅肺證的患者予以西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增服定喘湯的臨床觀察得出，定喘湯的使用使得AECOPD的患者與單純使用西藥治療的對照組相比，體內(nèi)MDA顯著下降，SOD和GSH-Px則明顯增加，提示定喘湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療除了能夠減低AE?COPD（痰熱壅肺證）患者血中炎癥因子的含量外，也能夠明顯減輕患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷。蔣歡歡［19］對清肺化痰湯的臨床研究也得出了相似的結(jié)論。

2.3 調(diào)節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶失衡 肺組織內(nèi)的蛋白酶過多會導(dǎo)致彈性組織活性降低從而易被破壞，抗蛋白酶可以抑制蛋白酶的作用。中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）是目前已知的黏蛋白MUC5AC最強的促泌因子，而黏蛋白導(dǎo)致的氣道高分泌是增加COPD發(fā)病率和死亡率的重要因素。陳英［20］通過動物實驗得出清金化痰湯可能通過抑制NE降低氣道黏液高分泌。謝泉馨［21］通過臨床研究也得出一致的結(jié)論。有研究［22］表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的高表達可促進COPD炎癥細胞浸潤、加速氣道重構(gòu)，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）則可以抑制其活性。劉銳等［12］經(jīng)過臨床觀察得出清氣化痰丸可以一定程度上抑制MMP-9的高表達。段傳榮等［15］研究發(fā)現(xiàn)千金葦莖湯聯(lián)合小陷胸湯也有類似的效果。侯體保等［23］在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，清氣化痰丸可能通過調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2的動態(tài)平衡來減少肺組織的損傷。

2.4 對血液黏稠度的影響 血液黏稠度過高易引發(fā)血栓形成及氣道重塑，故而對于AECOPD的患者而言，血液黏稠度不宜過高。纖維蛋白原（FIB）是對血液黏稠度最直觀的指標(biāo)。陳衛(wèi)平等［24］研究發(fā)現(xiàn)加味桑白皮湯可有效降低患者FIB水平。黃楚燕等［25］通過臨床132例患者的觀察實驗得出，自擬加味瓜蔞薤白半夏湯可明顯改善患者的凝血功能。也有研究［26］表明，血管性血友病因子（v-WF）是血栓形成的重要標(biāo)志物，纖溶酶原激活劑（t-PA）與纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的比值可作為評估纖溶系統(tǒng)的參考?；诖?，侯體保等［23］研究發(fā)現(xiàn)清肺化痰丸可能通過調(diào)節(jié)t-PA/PAI-1動態(tài)平衡，降低v-WF以防止血液黏稠度過高導(dǎo)致的氣道重塑。

2.5 對機體免疫功能的影響 近年來越來越多的研究者開始關(guān)注COPD與免疫調(diào)節(jié)之間的關(guān)系。郭源慧［27］及郭昉［28］通過72例患者的臨床實驗得出清金化痰湯可能通過TLR4-MyD88/TRIF-NF-κB信號傳導(dǎo)通路干預(yù)AECOPD炎癥反應(yīng)，其中Th17可能是清金化痰湯的作用靶點，為清金化痰湯治療AECOPD的機制提供了新思路。梁佳駒等［29］研究得出清熱化痰止咳方也有類似的作用。閆素芳和巴雪峰［30］觀察了臨床112例患者，得到在使用多索茶堿的基礎(chǔ)上服用清熱解毒軟膠囊的觀察組IgA、IgG與IgM 3項免疫功能指標(biāo)均高于單獨使用多索茶堿的對照組的結(jié)論，說明清熱解毒膠囊對COPD患者的免疫功能有提高作用。連樂燊等［31］研究發(fā)現(xiàn)加味涼膈散也能顯著提高患者的免疫功能。

3 清熱化痰法的應(yīng)用

《醫(yī)方集解》曰“治痰者必先降其火”，提出對于痰熱證的治療當(dāng)以清火熱、化痰為法。以往已經(jīng)由此形成了許多經(jīng)典方劑，且臨床實驗證明AECOPD的患者服用這些方劑對于其臨床癥狀、肺功能、血氧等均有顯著改善，如麻杏石甘湯［32］、定喘湯［33］等。但由于COPD病因復(fù)雜，在此基礎(chǔ)上又衍生出了更加細致的治療方法。

3.1 清熱化痰理氣法 龐安時曰“善治痰者，不治痰而治氣”。江楓然［34］將85例AECOPD患者隨機分為治療組和對照組，對照組予以基礎(chǔ)治療加沐舒坦，治療組予以基礎(chǔ)治療加清熱化痰理氣中藥復(fù)方治療，分析總結(jié)得出治療組總有效率為90.70%，明顯高于對照組的73.81%。黨強［35］通過臨床100例患者的觀察研究得出，清熱化痰理氣湯能夠降低痰液中黏蛋白，改善患者的臨床癥狀。故而在清熱化痰時加入理氣藥物是治療AECOPD的一大重要治法。

3.2 清熱化痰祛瘀法 《血證論》說“但去淤血則痰水自消”，故而加用活血化瘀藥也有利于消除痰熱。陳楠［36］運用滌痰清肺化瘀中藥湯劑聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療90例AECOPD患者，結(jié)果顯示可降低患者IL-6水平，改善癥狀，并改善肺通氣。吳麗嬌［37］則使用自擬清肺化痰祛瘀湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療獲得了較好的臨床療效。林承霞等［38］基于清肺平喘、化痰祛瘀的治法對臨床86例AECOPD患者進行隨機對照試驗后發(fā)現(xiàn)傅氏清肺化痰湯可有效緩解患者癥狀。結(jié)果表明在清熱化痰法的基礎(chǔ)上增加活血祛瘀的治法能夠有效地降低血液的黏稠度，從而減輕COPD的急性氣道癥狀。

3.3 清熱化痰通腑法 “肺與大腸相表里”，肺與大腸在氣機上有著同升同降的關(guān)系，在臨床上痰熱蘊肺的COPD患者多兼有便秘之證。曹青青等［39］治療痰熱壅肺型老年AECOPD伴胃腸道功能障礙的患者96例，對治療組予以西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加服清肺通腑湯，治療組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組，且患者的臨床癥狀和胃腸道功能均有顯著改善。王愛帥等［40］通過臨床使用自擬清熱化痰湯，對AECO?PD患者予以清肺化痰通腑的治法，獲得了極佳的療效。連樂燊等［31］通過對比測量患者腹腔內(nèi)壓的方式證明，加味涼膈散在改善AECOPD患者的便秘癥狀方面有良好效果。

3.4 清熱化痰養(yǎng)陰法 COPD發(fā)病急，后期恢復(fù)慢，久病則肺虛，因此AECOPD的患者也同時存在肺陰虧耗現(xiàn)象，沙參麥冬湯為益氣養(yǎng)陰的經(jīng)典方劑，故而在使用清熱化痰的藥物同時適量加用養(yǎng)陰藥物會使得藥效更佳。彭琪和李金海［41］通過臨床試驗指出沙參麥冬湯聯(lián)合西藥治療COPD的臨床療效優(yōu)于單獨使用西藥治療。在此基礎(chǔ)上，梁金池［42］對80例AECOPD患者進行臨床試驗后得出結(jié)論表明沙參麥冬湯加減聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療更有利于提升患者的氧分壓（PaO2），降低二氧化碳分壓（PaCO2），為使用清熱化痰法治療AE?COPD提供了新的用藥思路。

4 結(jié) 語

COPD病因復(fù)雜，易于反復(fù)，其急性發(fā)作時患者痛苦的特點使得如何防治COPD日漸被予以重視。與此同時，中藥聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療的使用逐漸地發(fā)展了起來，中醫(yī)藥對于COPD急性發(fā)作的治療有著特殊的優(yōu)勢。COPD急性加重期多發(fā)于痰熱，最常見證型是痰熱壅肺，清熱化痰法在臨床是常用的治法，有許多的臨床證據(jù)及科研理論依據(jù)支撐。目前的研究認(rèn)為清熱化痰法不但可以改善患者的癥狀體征和肺通氣功能，在抑制炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、蛋白表達，降低血液黏稠度等方面均有重要的臨床意義。但是中醫(yī)藥治療COPD的研究目前仍存在不足之處，清熱化痰法治療AECOPD的機制復(fù)雜、應(yīng)用廣泛，對于各種機制的研究沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)方向，對于用藥也沒有成型的理論體系，應(yīng)該繼續(xù)挖掘并統(tǒng)計歷代醫(yī)家對于藥物的使用，逐步完善清熱化痰的治法。從研究中也可以看出，許多評價指標(biāo)對于機體的作用機制尚處于不甚清楚的狀態(tài)，是后續(xù)需要研究并明晰的。且對于COPD患者來說，急性發(fā)作期更傾向于首先使用西藥治療，對于中醫(yī)藥的傾向度不高，臨床對照實驗也大多是在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進行，AECOPD的中藥治療是否不足以單獨使用以控制患者癥狀，這些都是今后需要解決的問題。