唐立，陸巖，歐陽滿照△

南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院 1胃腸外科，2科教科（廣東佛山528308）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是由多因素導致的，發(fā)生于結腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和黏液膿血便，其病程漫長，常反復發(fā)作，且有誘發(fā)癌變風險，嚴重影響患者生活質量。隨著我國經(jīng)濟的高速發(fā)展，人們的生活方式和飲食習慣的變化，UC患者數(shù)量不斷增多。然而，目前UC的病因及發(fā)病機制尚不清楚，成為臨床上UC研究的重點及難點。而細胞焦亡作為新發(fā)現(xiàn)的一種細胞程序性死亡方式，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)細胞焦亡廣泛參與炎癥性疾病的發(fā)生與發(fā)展。由于細胞焦亡過程的發(fā)生及炎癥因子的釋放可直接影響細胞和機體的生理學、形態(tài)學及病理學的變化，因此，深入探討UC與細胞焦亡之間的關系，有助于認識細胞焦亡在UC發(fā)生、發(fā)展中的作用，在醫(yī)療應用方面具有十分重要的意義?，F(xiàn)就細胞焦亡的分子機制、細胞焦亡與UC關系的研究現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1 細胞焦亡的發(fā)現(xiàn)

細胞焦亡于1992年首次被描述，Zychlinsky等［1］在研究中發(fā)現(xiàn)，被弗氏志賀菌感染的巨噬細胞會發(fā)生死亡，并認為這種死亡方式是細胞凋亡導致的。但在進一步研究中表明：這是一種由Caspase－1介導的新的細胞死亡方式，且當巨噬細胞中的Caspase－1被特異性阻斷以后將不再發(fā)生此種方式的細胞死亡。1999年，研究顯示巨噬細胞在感染沙門桿菌后，同樣發(fā)生了Caspase－1介導的細胞程序性死亡，并釋放大量可擴大炎癥的細胞因子［2］。

2001年，Cookson等［3］認識到由細菌感染引起的巨噬細胞死亡是一種完全不同于凋亡的死亡形式，并首次將這種Caspase－1依賴的程序性細胞死亡被稱為焦亡。之后的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在被嗜肺軍團菌、李斯特菌等病原體感染后，也發(fā)生了此種由Caspase－1介導的細胞程序性死亡［4］。與Caspase－1相似，Caspase－11／－4／－5也是一種炎性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。2013年，Vishva Dixit和Edward Mi實驗室發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌脂多糖可導致小鼠巨噬細胞的細胞死亡，這一過程依賴于Caspase－11［5］。2014年，邵峰實驗室首次發(fā)現(xiàn)人類源性Caspase－4具有與Caspase－11相同的生物學功能。Caspase－11／－4／－5可以直接識別和結合細菌的脂多糖，引起蛋白的寡聚化并觸發(fā)焦亡［6］。之后的研究表明，Gasdermin家族是焦亡的關鍵執(zhí)行蛋白［7］。2018年，細胞死亡命名委員會（NCCD）將焦亡重新定義為由Gasdermin蛋白家族成員形成的質膜孔誘導的炎性反應相關的程序性死亡方式［8］。

炎性小體是在識別來自入侵病原體的病原體相關分子模式（pathogen－associated molecular patterns，PAMPs）、損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）后聚集在細胞質中的多聚體蛋白復合物。Caspase可被不同的炎性小體激活，而不同的Caspase激活的細胞焦亡途徑也是不同的。Kayagaki等［9］通過將“經(jīng)典炎性體”定義為激活Caspase－1的通路，將“非經(jīng)典炎性體”定義為激活Caspase－11的通路來區(qū)分這些途徑。

2 細胞焦亡的分子機制

2.1 經(jīng)典細胞焦亡通路 微生物感染細胞會激活炎癥反應，并首先由先天性模式識別受體（PRR）介導的。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的模式識別受體是Toll－樣受體（TLR）、Nod受體（NLR）和視黃酸誘導基因－樣受體（RLR）、C型凝集素受體（CLRs）和黑素瘤缺乏因子－2樣受體（ALRs）。細胞焦亡通路中的PRR包括NOD樣受體（NLRs）：NLRPl、NLRP3和NLRC4／NAIP及黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）等。PAMPs（如細菌、真菌、病毒等）和DAMPs（如ATP和膽固醇等）刺激機體后可誘導PRR反應形成炎性小體。典型炎性小體通常是由NOD樣受體（nod like receptor，NLR）、銜接蛋白（apoptosis－associated speck－like protein containing a CARD，ASC）和procaspase－1所構成的小分子多蛋白復合物。NLR蛋白包含3個共同的結構域：富含亮氨酸重復序列的C末端 （LRR），含核苷酸結合同源化（NOD／NACHT）結構域的中心，和含Caspase募集結構域（CARD）或嘧啶結構域（PYD）的N末端。LRR負責配體識別和自身抑制，NACHT結構域使用ATP激活信號復合物，CARD／PYD結構域介導同型蛋白－蛋白相互作用。銜接蛋白ASC含有CARD結構域和PYD結構域，pro－caspase－1含有CARD結構域。迄今已鑒定出4種典型的炎癥小體——NLRP 1、NLRP3、NLRC4和AIM2。在AIM2蛋白中僅包含一個PYD信號結構域和一個結合DNA的HIN－200結構域。NLRP3是研究得最多的炎癥體，可被ATP、成孔毒素、晶體化合物、核酸、透明質酸以及真菌、細菌和病毒原等激活。NLRC4炎癥體對細胞漿細菌脂多糖和Ⅲ型分泌系統(tǒng)成分有反應。NLRP1炎癥小體識別炭疽致死毒素和胰淀二肽。AIM2識別胞質雙鏈DNA。通過CARD－CARD、PYDPYD的同型相互作用，NLRs或AIM2結構域（PYD或CARD）與銜接蛋白ASC結合，ASC的CARD與pro－Caspase－1的CARD結合，觸發(fā)Caspase－1激酶集中區(qū)的形成（僅含有PYD的PRR需通過銜接蛋白ASC進行信號轉導，含CARD的炎性小體則可通過ASC或直接與Caspase－1結合進行信號轉導），該集中區(qū)募集pro－Caspase－1，導致其二聚化和由蛋白酶誘導的自動蛋白水解加工成p10和p20亞單位，并最終激活Caspase－1。NLRC4在沒有ASC焦點的情況下直接募集pro－Caspase－1，催化激活caspase－1引起焦亡?；罨腃aspase－1作用于Gasdermin－D（GSDMD），并裂解它產生反應性氨基（N）端和羧基（C）端。N－末端結構域于胞膜上快速聚合形成直徑為10～20 nm質膜孔。這些孔消散細胞離子成分，增加滲透壓，并導致滲透水流入，細胞腫脹和質膜溶解［10］。最新的研究表明，在細胞溶解之前，GSDME－N也可以滲透線粒體膜，釋放細胞色素C并激活凋亡小體，進一步增強焦亡信號［11］。另一方面，Caspase－1是IL－1β轉化酶，Caspase－1的激活促進無活性的IL－1β和IL－18前體的成熟分泌，使越來越多的免疫細胞被招募來引發(fā)炎癥反應，最終導致焦亡［12］。除了IL－1β和IL－18之外，Caspase－1激活也是增加炎性細胞因子產生所必需的。在焦亡過程中，質膜完整性的喪失使得炎癥介質釋放到細胞外環(huán)境，包括HMGB－1、IL－1α［12］和ATP，這可能導致炎癥。在細胞焦亡過程中，Caspase－1的激活導致染色體DNA被核酸酶活性切割；然而，這種切割并不產生寡核蛋白體片段［12］。此外，還觀察到核凝結，但核完整性得到保持［12］。Caspase－1的激活是經(jīng)典焦亡通路的核心，它是針對致病微生物感染的防御機制，并且構成免疫系統(tǒng)的重要部分。

2.2 非經(jīng)典細胞焦亡通路

2.2.1 小鼠來源的Csapase－11和人來源的Caspase－4／－5可導致非典型的細胞焦亡 在感染細胞的細胞質中檢測到細菌脂多糖（LPS）分子后，LPS的脂質A成分通過與Caspase的CARD結構域的高親和性相互作用，直接與Caspase－11和人源Caspase－4和Caspase－5結合，從而引起Caspase寡聚化、活化［6］，活化的Caspase切割GSDMD，從而釋放具有成孔活性的N端結構域（GSDMD－N），GSDMD－N轉移到質膜快速聚合成質膜孔，導致細胞發(fā)生腫脹、焦亡。此外，Caapase－11還通過NLRP3－ASC－csapase－1途徑間接激活并釋放IL－1β，并且Csapase－11缺乏的小鼠受到保護免受內毒素性休克［13］。研究表明，炎癥性Caspase的其他成員通過促進Caspase－1激活參與炎癥過程［14］。人源性Caspase－4／－5是一種與小鼠源性Caapase－11同源的蛋白，其功能與小鼠源性Caspase－11相似［13］。

2.2.2 Pannexin－1 Pannexin－1是一種形成通道的跨膜蛋白，在大多數(shù)細胞類型中廣泛表達，包括巨噬細胞。在靜息狀態(tài)下，Pannexin－1通道被其胞質－MICC－末端自身抑制。在細胞凋亡過程中，Caspase－3和Caspase－7在其C端裂解Pannexin－1，促進Pannexin－1通道的開放并增加膜通透性［15］。已有研究證明：Caspase－11不能直接處理pro－IL－1β，而是通過觸發(fā)GSDMD孔徑、鉀外流和NLRP3炎性小體激活而間接地這樣促進IL－1β的活化［16］。有研究提出Caspase－11介導的焦亡和NLRP3激活需要pannexin－1介導，作者提出Caspase－11通過激活Pannexin－1使PaIlnexin－1通道開放釋放ATP，從而激活ATP依賴性P2X7受體，P2X7通道開放引起K＋外流，激活NLRP3炎性小體，導致焦亡發(fā)生［17］。然而，這一發(fā)現(xiàn)與Caspase－11通過GSDMD孔驅動NLRP3炎癥體激活的觀察結果不一致［16］。通過使用3種不同的Pannexin－1通道抑制劑和兩種Panx 1－／－的細胞系，最新一項研究表明：Pannexin－1只在凋亡過程中對于激活NLRP3炎性小體是必須的所需，但對于經(jīng)典和非經(jīng)典焦亡通路中NLRP3炎性小體的激活是非必要的，支持Capase－11通過GSDMD孔促進細胞焦亡和NLRP3活化這一觀點［18］。

2.2.3 Caspase－3介導的細胞焦亡通路 研究已證明Caspase－3可以誘導細胞凋亡，Caspase－3具有許多激活機制。最常見的是在化療藥物的刺激下，線粒體通過DNA損傷釋放線粒體相關的誘導因子啟動內源性和外源性凋亡信號通路，從而激活Caspase－3。2017年的一項研究發(fā)現(xiàn)［19］，Caspase－3在凋亡途徑的下游被激活，活化的Caspase－3可切割GSDME生成N端片段，GSDME－N片段具有與GSDMD－N片段相似的內在成孔活性［10］，可破壞并透化質膜，釋放大量細胞內 DAMPs（如HMGB1、ATP、炎性細胞因子），以激活免疫細胞并將其募集到細胞凋亡或感染的位置。最新研究表明，GSDME－N還可以滲透線粒體膜，釋放細胞色素C并激活凋亡小體，進一步強化焦亡信號［11］。此外，研究證實，在結腸癌細胞中，GSDME介導了洛鉑誘導的ROS／JNK／Bax－線粒體凋亡通路下游的焦亡發(fā)生和Caspase－3／－9的激活［20］。另一項研究也證明GSDME可被Caspase－3切割成GSDME－N片段，證實由Caspase－3介導的細胞焦亡是部分化療藥物產生毒性不良反應的重要原因之一［20］。細胞如何從凋亡轉變?yōu)榻雇?？研究發(fā)現(xiàn)，GSDME在正常組織中高表達，但在大多數(shù)腫瘤細胞中卻沉默。此外，它在用化學療法治療的腫瘤細胞中高表達［10］。這是因為在致癌基因生成過程中，編碼促進GSDME的基因經(jīng)歷了DNA甲基化，導致表觀遺傳基因沉默，從而降低了GSDME的表達并觸發(fā)了細胞凋亡。用化學治療藥物治療可以增加GSDME的表達水平，并使細胞凋亡轉變?yōu)镚SDME依賴的焦亡。因此，細胞凋亡或細胞焦亡是由底物而不是由Caspase－3決定的［21］。

3 細胞焦亡與UC

3.1 潰瘍性結腸炎 UC也稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎，與克羅恩?。–rohn′s disease，CD）統(tǒng)稱為炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），是指由多種原因導致的，發(fā)生在結直腸的慢性非特異性炎癥。病變主要累及結腸黏膜和黏膜下層，范圍多自遠段結腸開始，可逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結腸及回腸末段，呈連續(xù)性分布，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和黏液膿血便，伴或不伴虹膜炎、肛瘺等腸外癥狀。其病程漫長，病情輕重不一，常反復發(fā)作，遷延難愈，不僅影響患者的日常工作和生活，而且易誘發(fā)UA相關性結直腸癌，嚴重威脅患者生命健康，被WHO列為現(xiàn)代難治病之一。UA作為慢性疾病在嚴重影響了人們的生活質量的同時，也提高了直接的醫(yī)療成本。

經(jīng)調查數(shù)據(jù)顯示，UC的發(fā)病率與地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展狀況密切相關且隨著經(jīng)濟的發(fā)展呈快速上升趨勢。UC在全球的患病率為（5.50～24.30）／10 000，在其中，歐洲和北美等發(fā)達地區(qū)的患病率最高，約達19.20／10 000和24.30／10 000，亞洲和中東地區(qū)的患病率則較低，約為6.30／10 000，而中國大陸的患病率為11.60／10 000［22］。韓國Miles＆Shirley Fiterman消化病中心的一項調查數(shù)據(jù)顯示，近20年內，在中國香港、韓國和以色列等亞洲地區(qū)，UC的患病率有明顯增高的趨勢，在韓國，1997年的發(fā)病率為7.57／10 000，到2005年已經(jīng)增至30.87／10 000；以色列的UC發(fā)病率也從1987年的121.00／10 000升至1997年的167.20／10 000；而在1997—2006年的這10年期間，中國香港的UC患病率則增長了近3倍［23］。

3.2 細胞焦亡與UC的研究進展

3.2.1 細胞焦亡與UC密切相關 細胞焦亡是一種近年新發(fā)現(xiàn)的炎癥性細胞死亡形式，在組織動態(tài)平衡和免疫反應中都起著重要的作用。其特征是形成質膜孔使細胞腫脹和溶解，引起細胞膜破裂并釋放促炎細胞因子和細胞內容物［12］，導致級聯(lián)反應并加重炎癥。細胞焦亡在抵抗微生物定居方面起著重要作用，由微生物感染和危險信號引起的細胞焦亡常與免疫失調有關，過度的炎癥反應可導致多種炎癥性疾病的發(fā)生。大量研究表明細胞焦亡在IBD等炎癥性疾病的發(fā)生中起著重要作用。在IBD的各種模型中，發(fā)現(xiàn)炎性Caspase顯著升高，表明細胞焦亡可能參與了IBD的發(fā)展［24］。幾項研究已經(jīng)證明了IBD存在焦亡：Xiong等［25］證明膽維丁乳可以通過抑制焦亡信號來減輕實驗性結腸炎；IBD的治療藥物，如美沙拉嗪和皮質類固醇可能與抑制腸上皮細胞的焦亡有關［26］。為了支持UC的治療目標，進一步研究細胞焦亡在UC中的作用機制是必要的。

越來越多的證據(jù)顯示，PRR可能在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、調節(jié)胃腸道微生物區(qū)系、促進腸上皮再生和修復中發(fā)揮重要作用［27］。研究顯示，在IBD中，NLRs在形成被稱為炎癥小體的信號復合物中發(fā)揮重要作用，炎性小體形成后活化炎性pro－Caspase。一方面，Caspase激活pro－IL－1β、pro－IL－18形成成熟的IL－1β、IL－18；另一方面，Caspase切割Gasdermins家族蛋白，其切割后的N－末端結構域于胞膜上快速聚合形成直徑為質膜孔，這些孔消散細胞離子成分，增加滲透壓，并導致滲透水流入，細胞腫脹和質膜溶解，從而誘導焦亡發(fā)生［26］。由炎性Caspase激活的炎癥小體，尤其是NLRP3在潰瘍性結腸炎的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用［28］，抑制NLRP3炎癥小體可減少UC的發(fā)生［29］。多項研究顯示，缺乏NLRP3炎癥體成分可以保護小鼠免受DSS誘導的結腸炎［30］。在耶爾森氏菌感染的小腸結腸炎后，腸上皮細胞整合素受體和細菌黏附素之間的相互作用為NLRP3炎癥體的激活提供了第一個信號，隨后是IL－18的釋放和黏膜部位的炎癥反應［31］。缺乏NLRP3的巨噬細胞不存在IL－1β的分泌，用普拉納卡桑抑制Caspase－1可以達到與NLRP3缺乏相當?shù)酿つけＷo水平，表明通過NLRP3炎癥小體途徑激活caspase－1［32］。IBD的其他疾病模型也支持NLRP3在腸炎中的重要作用［33］。在結腸巨噬細胞中，腸桿菌科細菌通過釋放由NLRP3介導的IL－1β誘導腸道炎癥，這與沙門氏菌的致病機制相似。研究證明，與正常腸組織相比，人炎性腸組織中Caspase－1、NLRP3和GSDMD的表達顯著更高。Schmid－Burgk等［34］發(fā)現(xiàn)，具有NLRP3炎癥小體激活的巨噬細胞可以通過靶向Nek7治療而被拯救，Nek 7被認為在NLRP3的上游［35］。這項研究提出了一個假說，即Nek7可能是治療焦亡的關鍵靶點。抑制焦亡為治療腸道炎癥提供了一個潛在的治療途徑。

Liu等［36］認為膽維丁乳（CCE）能通過抑制結腸炎大鼠模型的炎癥反應（ASC、Caspase－1、IL－1β、IL－18和IL－6）而減輕結腸炎的程度。CCE還為IBD患者提供了一個替代治療目標，臨床試驗已經(jīng)證明了其潛力［36］。被鼠傷寒沙門氏菌感染的腸上皮細胞經(jīng)歷Caspase－1或Caspase－11炎癥小體的激活，導致受感染的腸細胞的侵入［37］。因此，組織中受感染細胞的清除將是細胞焦亡消除腸道入侵病原體的另一種機制。Davis等［26］提出抑制腸上皮細胞的焦亡可能是美沙拉嗪和皮質類固醇的治療作用機制。一系列實驗表明，激活炎癥小體的傳感器過度激活會導致腸道損傷和腸道炎癥。活動性IBD患者黏膜中AIM2和IFI16炎性小體的強烈上調［38］和巨噬細胞A20缺乏癥顯著增強了NLRP3炎性體介導的Caspase－1激活［39］，表明典型的炎性體途徑和可能導致的過度激活細胞焦亡在IBD的發(fā)生、發(fā)展和預后中起關鍵作用。在非典型的炎性小體途徑和典型的炎性小體途徑中發(fā)生了類似的現(xiàn)象。在人類中，CD和UC患者樣品中的Caspase－11直向同源物Caspase－4和Caspase－5均顯著上調［39］。進一步的實驗表明，Caspase－1／5在發(fā)炎的結腸組織中明顯更高。總之，非典型炎癥小體途徑中的Caspase－4／5／11可能影響IBD的發(fā)生［40］?？傊?，這些證據(jù)表明，細胞焦亡在IBD的發(fā)病中均起著重要作用。

3.2.2 焦亡對UC的影響 細胞焦亡是由炎性小體引發(fā)的裂解程序性細胞死亡的一種形式，目前證實，細胞焦亡主要由激活Caspase－1或Caspase－11／4／5以裂解GSDMD或激活Caspase－3以裂解GSDME所介導?；罨疓SDMD或GSDME的N－末端成孔結構域寡聚化以在細胞膜表面形成非選擇性孔，其驅動細胞膨脹和膜破裂，釋放導致IL－1家族成員細胞因子活性形式的裂解和分泌，如IL－1β和IL－18。這些細胞因子具有多種生物學功能和廣泛的靶細胞，在腸道炎癥中發(fā)揮著重要作用。

3.2.2.1 IL－1β對UC的影響 IL－1β是一種強有力的促炎細胞因子，主要由天然白細胞產生，可調節(jié)免疫和非免疫細胞的功能，具有廣泛的全身和局部效應。IL－1β通過誘導黏附分子和化學誘導促進免疫細胞向炎癥部位募集。用IL－1β刺激可促進樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的激活和效應功能，還可誘導中性粒細胞增多并促進中性粒細胞遷移。此外，IL－1β在適應性免疫中驅動T細胞活化和存活，并與其他細胞因子協(xié)同作用促進CD4＋Th17細胞分化。由于這些高度的促炎性質，IL－1β的釋放受到嚴格調控，即TLR誘導產生一個非活性的31～34 kD pro－IL－1β，隨后是Caspase－1依賴的切割和活性形式的分泌［41］。Caspase－1的激活依賴于炎癥小體的形成，這是由內源性或外源性危險信號激活細胞內NLRs觸發(fā)的。在分泌到細胞外間隙后，IL－1β通過IL－1受體1（IL－1R1）結合并發(fā)出信號，IL－1R1在多種細胞類型上表達，包括上皮細胞和內皮細胞、肝細胞以及固有和適應性白細胞。IL－1β分泌下游的調節(jié)機制被用以限制IL－1β的活化，包括產生其受體的天然拮抗劑IL－1RA，以及誘導受體IL－1R2的表達。

多項臨床研究報道活動性IBD患者的結腸固有層單核細胞分泌高水平IL－1β［42］。結腸中的IL－1β水平與疾病活動性相關，表明這種細胞因子在推動局部炎癥中起著重要作用。結腸IL－1β水平升高也是許多動物IBD模型的特征［43］，IL－1β阻滯劑的治療有利于改善急性腸炎模型［44］。此外，在肝螺桿菌引發(fā)的腸道炎癥過程中，IL－1β增加了粒細胞的募集和先天淋巴細胞的激活，T細胞中的IL－1R信號傳導控制了結腸中致病性Th17細胞的早期積累和存活［45］。有證據(jù)表明將失調的IL－1β分泌與人類IBD的發(fā)展相關的多態(tài)性聯(lián)系在一起［37］。此外，在動物模型中，與IBD發(fā)展相關的不同遺傳損傷與IL－1β的升高有關。例如，來自攜帶最常見的CD相關NOD2基因變體的小鼠的巨噬細胞在受到刺激后分泌高水平的IL－1β［46］。這些小鼠在DSS誘導的腸道損傷中也出現(xiàn)了疾病的加重，重組IL－1RA的應用顯著改善了這種情況［46］。主要的先天免疫分子如NOD2和ATG1611的基因改變導致巨噬細胞過度產生IL－1β，并增加了對DSS介導的腸道損傷的易感性［47］。IL－1β在調節(jié)腸道炎癥中的重要性已經(jīng)被感染研究證實，因為阻斷IL－1β可以改善艱難梭菌相關性結腸炎和鼠傷寒沙門氏菌誘導的腸炎的炎癥［48］。

3.2.2.2 IL－18對UC的影響 IL－18在腸道疾病中的作用很大程度上與其調節(jié)促炎反應的活性有關。1989年在細菌內毒素攻擊后的小鼠血清中發(fā)現(xiàn)，IL－18首次被鑒定為單核細胞產生γ干擾素活性的增強劑［49］。前體IL－18由多種細胞類型產生，包括上皮細胞、髓樣細胞和淋巴細胞，值得注意的是，在腸道穩(wěn)定狀態(tài)下，IEC似乎是IL－18的主要來源［50］。24 kD的pro－IL－18由IEC組成性表達，在炎癥小體激活后執(zhí)行廣泛的效應功能［50］。將IL－18與其他細胞因子進行比較，IL－18在結構和與炎性小體的結合方面最相似于IL－1β，IL－1β和IL－18前體分子可被Caspase－1裂解而具有生物活性。與IL－1β相似，IL－18已被證明能誘導一系列不同的免疫反應。IL－18最初被稱為γ干擾素誘導因子，通常被認為是一種促進Th1型的細胞因子，因為它能夠誘導T細胞產生γ干擾素。然而，在存在正確的共刺激的情況下，IL－18也可以驅動Th2型細胞因子的產生［51］，或γδT細胞產生IL－17［52］。此外，IEC衍生的IL－18可以在腸道感染鼠傷寒沙門氏菌的過程中推動NK細胞產生穿孔素，這揭示了IEC在協(xié)調急性黏膜反應方面的重要作用［53］。胃腸道共生體對于調節(jié)腸道炎癥小體的組裝至關重要，這在新生哺乳動物中被證明是以進行性微生物定植為特征的，伴隨著腸道屏障的形成和免疫系統(tǒng)的成熟。這可能進一步強調了IL－18異常在IBD中的潛在作用，IBD是一種以過度炎癥反應為特征的疾病。

全基因組關聯(lián)研究已經(jīng)將IL－18R1－IL－18RAP位點的突變與IBD的易感性聯(lián)系起來［54］。此外，CD患者的活檢組織中檢測到IL－18水平升高。通過免疫組織化學分析，IL－18定位于非炎癥區(qū)域的上皮，而在受累區(qū)域，IL－18在巨噬細胞中被檢測到［55］。然而，這種IL－18分布是CD特有的，因為UC患者無論嚴重程度都顯示出IL－18的上皮分布，此外，成熟的IL－18的生物活性受IL－18結合蛋白的產生的調節(jié)，CD患者的IL－18結合蛋白水平也升高［56］。此外，IL－18基因功能缺失的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）導致Th1／Th2應答失衡，從而促進宿主對CD的易感性。因此，失調的IL－18信號很可能會影響腸道炎癥，可能是IBD患者的一個關鍵致病因素［57］。

4 展望

UC是由多因素導致的，發(fā)生于結腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和黏液膿血便，其病程漫長，常反復發(fā)作，且有誘發(fā)癌變風險，嚴重影響患者生活質量。而細胞焦亡作為一種新的程序性炎性壞死方式，廣泛參與了炎癥性疾病的發(fā)生與發(fā)展當中，其特征為依賴于Caspase－1／4／5／11的激活，并伴隨促炎因子IL－1β、IL－18的釋放。細胞焦亡的形態(tài)學特征、調控機制等均不同于凋亡、壞死等其他細胞死亡方式。大量研究表明，細胞焦亡與IBD尤其是UC密切相關。研究細胞焦亡在UC發(fā)生發(fā)展中的作用有其重要臨床意義及社會價值，可能為將來篩選UC患者標記物，疾病的診斷，以及提供藥物治療新靶點及預后評估提供新思路和新方向。但目前在小鼠模型中對于細胞焦亡中對IBD的作用的研究仍有互相矛盾的地方，對于在IBD中的作用仍存在一定爭議。且對于在體內細胞焦亡與細胞凋亡相互轉化的分子機制仍有許多問題尚未明確，需要進一步的探索。