孫 龍，李穎霞，王小琴

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢 430065)

中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其概括了“腎藏”與“骨”之間生理病理的密切聯(lián)系，是構(gòu)成中醫(yī)學(xué)藏象學(xué)說的重要內(nèi)容，并在長(zhǎng)期的實(shí)踐中得以不斷的發(fā)展與完善。該理論強(qiáng)調(diào)“腎藏”調(diào)控“骨”的結(jié)構(gòu)與功能，包括“骨”的生長(zhǎng)、發(fā)育和衰退進(jìn)程，以及與“骨”相關(guān)肢體關(guān)節(jié)活動(dòng)的功能。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)揭示了腎臟與骨生理病理上的密切聯(lián)系，相關(guān)研究表明，成纖維生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)、1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]和甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)構(gòu)成骨-腎-甲狀旁腺內(nèi)分泌軸，能調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣磷代謝和骨代謝功能，其中αKlotho(KL)作為FGF23的輔助受體在鈣磷代謝功能中發(fā)揮著重要作用[1]。近年來隨著對(duì)αKlotho(KL)研究的深入，來源于腎臟的可溶性αKlotho(soluble αKlotho，sKL)逐漸進(jìn)入研究者視野，研究報(bào)道sKL能調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)、發(fā)育和衰退等生理病理過程，表明腎臟分泌的sKL通過調(diào)控骨的代謝活動(dòng)起到“腎主骨”的作用。因此，本文將從sKL的角度來探討“腎主骨”理論的生物學(xué)內(nèi)涵。

1 “腎主骨”理論的認(rèn)識(shí)

1.1 中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“骨”為“腎藏”所主。具體而言，《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……四七，筋骨堅(jiān)……七七，任脈虛……天癸竭……丈夫八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更……四八，筋骨隆盛……六八……天癸竭，精少，腎臟衰”，說明“腎藏”所藏之精能主宰人體“生長(zhǎng)壯老已”的生命進(jìn)程，其中“骨”的變化最能直觀反映腎精由盛轉(zhuǎn)衰的演化過程?！端貑枴れ`蘭秘典論篇》曰：“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，表明“骨”的范疇還包括與肢體運(yùn)動(dòng)有關(guān)的骨骼、關(guān)節(jié)、韌帶和筋膜等概念。此外，就腎精與骨的關(guān)系而言，一方面《素問·六節(jié)臟象論篇》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”，說明腎臟所藏先天之精和后天之精皆能充養(yǎng)筋骨關(guān)節(jié)；另一方面，《素問·脈要精微論篇》云：“骨者，髓之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”，表明骨功能的強(qiáng)弱也能反映腎精的盛衰。由此可知，骨的功能是由腎精主導(dǎo)，腎精充足則骨得以滋養(yǎng)而堅(jiān)固強(qiáng)壯；而腎精虧虛不能充養(yǎng)于骨，則如《素問·逆調(diào)論篇》所言：“腎者水也，而生于骨，腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也”，出現(xiàn)骨功能的異常，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)“腎痹者……尻以代踵，脊以代頭”(《素問·痹論篇》)的情況。因此，《黃帝內(nèi)經(jīng)》強(qiáng)調(diào)腎精是決定骨的發(fā)育、衰退與功能強(qiáng)弱的重要因素，并將這種關(guān)系凝練地概括為“腎主骨”(《素問·宣明五氣篇》)。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

盡管解剖學(xué)概念上的腎臟和骨不完全等同于中醫(yī)學(xué)理論中的“腎藏”與“骨”，但對(duì)腎臟與骨之間生理病理的觀察可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)“腎主骨”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腎臟與骨之間有著共通之處。自上世紀(jì)60年代，學(xué)者們從生物化學(xué)與分子生物學(xué)角度發(fā)掘“腎主骨”理論的內(nèi)涵。早期研究認(rèn)為，骨的代謝主要受機(jī)體鈣磷代謝的影響，與甲狀腺激素、甲狀旁腺激素、性激素和腎上腺素等內(nèi)分泌激素有關(guān)，并在下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)控下構(gòu)成相互交叉的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)隨有腎功能的下降，其腎臟排泄磷酸鹽負(fù)荷的能力逐漸減弱，引起高磷血癥、高PTH血癥和1,25(OH)2D3減少[2]，最終導(dǎo)致礦物質(zhì)和骨代謝異常(mineral and bone disorder，MBD)，引發(fā)骨痛、關(guān)節(jié)疼痛、骨變形、骨質(zhì)疏松等腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良(renalosteodystrophy，RO)癥狀，致使患者病情進(jìn)展，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量[3]。因此，腎功能的正常是維持骨結(jié)構(gòu)與功能正常的重要環(huán)節(jié)。近期有關(guān)研究表明，F(xiàn)GF23/KL軸和來源于腎臟的sKL對(duì)骨的結(jié)構(gòu)與功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，從而進(jìn)一步加深了對(duì)腎與骨之間聯(lián)系的認(rèn)識(shí)。

2 sKL與“腎主骨”理論

2.1 FGF23/KL軸與鈣磷代謝

KL蛋白是一種主要表達(dá)于腎臟、甲狀旁腺和脈絡(luò)叢的Ⅰ型跨膜蛋白，在該基因敲除的小鼠中表現(xiàn)出嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩、壽命縮短、血管和軟組織鈣化、骨量減少以及各種器官萎縮等特征[4]，因此KL基因被認(rèn)為是一種抑制和延緩衰老的基因。FGF23是由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成與分泌的內(nèi)分泌激素，兩者在維持礦物質(zhì)代謝方面能起到關(guān)鍵作用[5]。Urakawa等[6]的研究證實(shí)，跨膜KL蛋白是FGF23與靶細(xì)胞上成纖維生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)1c高親和力結(jié)合的必需輔助性受體。在腎臟中FGF23/KL軸信號(hào)的傳導(dǎo)發(fā)揮了最重要的生理功能，包括抑制近端腎小管磷酸鹽重吸收和1,25(OH)2D3的合成，并在遠(yuǎn)端腎小管增強(qiáng)鈣和鈉的重吸收。當(dāng)腎功能受損體時(shí)，F(xiàn)GF23/KL軸受到抑制出現(xiàn)鈣磷代謝的失調(diào)，致使骨-腎-甲狀旁腺內(nèi)分泌軸紊亂，發(fā)生礦物質(zhì)和骨代謝異常。此外研究還發(fā)現(xiàn)，來源于腎臟的sKL與骨的生長(zhǎng)、發(fā)育和衰退密切相關(guān)，并在調(diào)節(jié)骨代謝中發(fā)揮積極作用。

2.2 sKL與“腎”的關(guān)系

研究顯示，循環(huán)中的sKL主要來源于跨膜KL(membrane αKlotho，mKL)蛋白，在特定酶的作用下mKL蛋白的胞外域經(jīng)酶解脫落后成為血清中的sKL[7]。就血清sKL生成的來源而言，Lindberg等[8]發(fā)現(xiàn)在腎臟特異性αKL基因敲除的小鼠中，血清sKL的水平顯著降低，另外在小鼠雙側(cè)腎臟摘除后血清sKL的含量也快速下降[9]，說明腎臟是循環(huán)中sKL的主要來源器官。臨床報(bào)道也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。Khodeir等[10]通過比較健康受試者與CKD患者血清中sKL的水平，結(jié)果顯示CKD患者血清sKL水平顯著下降。Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，血清低sKL水平是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與腎臟疾病的不良結(jié)局相關(guān)。由此可知，血清中sKL水平是反映腎損傷的標(biāo)志物，這也說明只有當(dāng)腎功能正常時(shí)才能維持充足的血清sKL水平。血清sKL的這一特性與中醫(yī)學(xué)“腎藏精”的概念相契合，據(jù)此可以推測(cè)，血清sKL可以作為腎精充足與否的標(biāo)志之一。

2.3 sKL與“骨”的關(guān)系

血清中sKL含量的高低不僅是“腎精”充足與否的標(biāo)志，其還與骨的生長(zhǎng)、發(fā)育和疾病等生理病理過程相關(guān)。Siahanidou等[12]通過檢測(cè)新生兒出生后第14天和第28天血漿sKL水平，發(fā)現(xiàn)足月兒的血漿sKL水平顯著高于早產(chǎn)兒，且第28天血漿sKL水平與第14天水平相比顯著升高，結(jié)果顯示sKL水平隨著孕齡和出生后年齡的增加而升高，提示sKL可能在調(diào)節(jié)嬰兒生長(zhǎng)方面發(fā)揮作用。此外，對(duì)于特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏(growth hormone deficiency，GHD)的兒童(表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩和身材矮小)，Wolf等[13]發(fā)現(xiàn)與生長(zhǎng)激素水平正常的兒童相比，GHD兒童血清sKL水平顯著降低，表明充足的sKL水平是維持兒童骨骼正常生長(zhǎng)發(fā)育的重要因素。

血清sKL水平的變化也會(huì)對(duì)骨的結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生影響。Hum等[14]通過向αKL基因缺陷小鼠體內(nèi)注射sKL的腺相關(guān)病毒，發(fā)現(xiàn)其能下調(diào)腎小管中鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent phosphate transporter，Npt)2a的表達(dá)，促進(jìn)尿磷排泄和降低小鼠的高磷血癥，發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用。Zheng等[15]發(fā)現(xiàn)，在維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者中，骨質(zhì)疏松癥亞組患者血清sKL水平顯著低于正常骨量組和骨質(zhì)減少組，表明血清sKL的水平是影響MHD患者骨密度的主要因素之一。Han等[16]報(bào)道在中國(guó)北方地區(qū)的女性人群中，隨年齡的增長(zhǎng)其血清sKL水平出現(xiàn)下降且伴有腰椎骨密度降低，結(jié)果顯示該人群血清sKL水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，而與腰椎骨密度呈線性正相關(guān)，說明血清sKL水平的下降是引發(fā)衰老相關(guān)骨密度降低的重要因素。國(guó)外學(xué)者Shardell和Semba等[17-18]還發(fā)現(xiàn)，血清低sKL水平與老年人膝關(guān)節(jié)強(qiáng)度和下肢物理性能的下降相關(guān)。綜上，血清sKL不僅參與新生兒和兒童的生長(zhǎng)發(fā)育過程，其水平的高低還與衰老所致的骨骼及肢體關(guān)節(jié)功能退化相關(guān)。因此，充足的血清sKL水平能起到維持骨正常生理結(jié)構(gòu)和延緩其功能衰退的作用。

3 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究揭示了腎臟與骨之間緊密的聯(lián)系，生理上腎與骨在人體胚胎發(fā)育過程中同起源于中胚層[19]，而在疾病情況下CKD尿毒癥期常出現(xiàn)骨痛、骨變形、骨質(zhì)疏松和骨折等并發(fā)癥，表明腎功能的異?？蓪?dǎo)致骨結(jié)構(gòu)和功能的異常。本課題組前期研究探討了KL基因的生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其與中醫(yī)學(xué)“腎藏精”理論有眾多相似之處，并認(rèn)為KL基因是腎精的重要成分[20]。本文通過探討sKL對(duì)骨的生長(zhǎng)發(fā)育的影響，以及其在維持骨的正常結(jié)構(gòu)功能所起的作用，證實(shí)sKL是溝通腎與骨功能的核心環(huán)節(jié)。鑒于血清sKL來源于腎臟，又與骨的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，這種“來源于腎，作用于骨”的生物學(xué)特性契合中醫(yī)“腎主骨”理論內(nèi)涵，因此可以認(rèn)為sKL是“腎主骨”的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。因此，針對(duì)sKL的研究不僅加深了對(duì)“腎主骨”理論的認(rèn)識(shí)，而且也為靶向sKL的中醫(yī)藥治療提供了理論依據(jù)。