龍芳敏呂 梁宋 巍劉興利彭曉鈴蔣美瓊茍曉燕

(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院(云南省第一人民醫(yī)院)放射科,昆明 650032)

美國腎基金會將腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)作為整體腎功能的最佳評估指標(biāo),GFR不僅在臨床腎病的預(yù)防和診療方面具有重要價值,還是評估心力衰竭預(yù)后最可靠的指標(biāo)之一[1-3]。GFR的正常平均值是120 mL/(min·1.73 m2),GFR降低與腎損傷關(guān)系密切,GFR不能直接獲取,常通過兩個主要手段來測定,一是菊粉清除率,二是核素腎動態(tài)顯像[4-5]。傳統(tǒng)的菊粉與肌酐清除率法,基于肌酐衍生估算GFR公式(如:cockcroftgault,CG;modification of diet in renal disease study,MDRD)等方法評估GFR存在限制,菊粉昂貴、耗時費力且難分析,不適于臨床,而臨床實踐中常使用肌酐清除率測定法,但肌酐不夠穩(wěn)定,受諸多因素(如:肌肉質(zhì)量)影響,臨床波動較大[2,5];基于肌酐衍生的方程法,同時在中國人群中難免會因種族差異造成結(jié)果偏倚[6]。另外,標(biāo)記物清除率法或方程法在檢測和表征腎病方面,僅能對全腎功能進行大致估測,無法針對單腎功能進行詳盡分析[7-8]。

臨床“金標(biāo)準”核素腎顯像(尤其99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像的Gates法)法評估GFR為臨床主要影像學(xué)檢查方式,并被美國核醫(yī)學(xué)腎病委員會推薦用于測定GFR,但其在實踐中的準確性同樣也受多種因素影響(如體型、腎感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)確定、注射水平、本底和衰減校正等)[7,9]。鑒于以上實驗室及臨床方法評估GFR均有不足,近年來,隨著影像設(shè)備的快速發(fā)展,為更精確評估GFR提供更多新的可能。下面我們主要討論的是近年來影像技術(shù)評估GFR進展及其較熱門的幾個問題。

1 CT評估腎功能

菊粉能準確測定GFR,原理在于菊粉不被腎重吸收和分泌,而CT造影劑與菊粉相似,并在豬模型中驗證了CT測單腎GFR與菊粉清除率有良好線性關(guān)系,因此,造影劑在空間分辨率和在造影劑濃度信號衰減的相關(guān)線性關(guān)系具有優(yōu)勢[10-12]。以往CT受限于電離輻射,這是臨床重復(fù)評估的主要障礙,且建模需要多個連續(xù)圖像,但近年來,CT設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展,使輻射劑量大幅下降,并可用于臨床低劑量評估雙側(cè)單腎功能,但也同樣與核素腎顯像有相似影響因素,只有控制了相應(yīng)影像因素,才能達到精準的參數(shù)[11]。

1.1 雙相CT灌注成像評估GFR

低血容量或動脈壓降低相關(guān)的腎灌注可以決定腎小球濾過率(GFR)的降低,利用CT灌注成像測定器官組織血流灌注狀態(tài),已發(fā)展于定量評價腎功能[13-14]。動態(tài)增強CT灌注成像能獲得準確的GFR,但輻射劑量大,為解決這一問題,Yuan等[15]近年使用雙相CT灌注技術(shù)在明顯減少造影劑劑量(降低75%)的同時,獲得全腎(R=0.93)及局部(R=0.90)灌注數(shù)據(jù)與動態(tài)增強CT灌注成像有很好相關(guān)性和一致性,得到的腎血流與腎動脈狹窄程度呈良好負相關(guān)性(R=-0.81)。另外,作者強調(diào)該技術(shù)不適用于大型器官,并因僅在腎使用最大斜率法進行比較,在推廣之前,有必要與其他灌注分析模型進行比較,在其他器官或腫瘤中進行測試[15]。

1.2 腎體積評估GFR

據(jù)大量報道顯示慢性單側(cè)阻塞腎病、腎盂積水及腎腫瘤切除術(shù)后等患者的腎體積與腎功能呈中等或高度相關(guān),尤其腎移植術(shù)前評價腎體積對預(yù)后腎功能起關(guān)鍵作用[16-17]。研究表明術(shù)前腎非腫瘤區(qū)占雙側(cè)腎實質(zhì)體積50%以上,會降低患慢性腎病(chronic kidney diseases,CKD)的 風(fēng) 險[18]。Choi等[19]對Herts模型(準確度高,但未考慮性別因素)進行了改良,基于腎體積及性別等參數(shù),研發(fā)出更適于女性的新GFR方程=217.48-0.39×年齡+0.25×體重(kg)-0.46×身高(cm)-54.01×血清肌酐值+0.02×雙側(cè)腎體積-19.89(女性)。隨著3D重建CT技術(shù)越來越成熟,更易獲得腎體積,從而簡單有效評估術(shù)后腎功能。此外,回顧性研究表明,皮質(zhì)性腎功能不全與腎體積和功能喪失有關(guān),這在慢性腎病或單發(fā)性腎病的發(fā)生中尤其重要,Lee等[20]研究證明多探測器計算機斷層掃描(multi-detector computed tomography,MDCT)MDRD-GFR,與通過MDCT測量雙側(cè)腎皮質(zhì)體積GFR和二亞乙基三胺五乙酸(diethylenetriamine pentaacetic acid,DTPA)DTPA-GFR顯著相關(guān),其中雙側(cè)腎皮質(zhì)體積GFR和DTPA-GFR在6個月時對III型慢性腎病顯示出較高的預(yù)測價值,而雙側(cè)腎皮質(zhì)體積GFR是腎功能恢復(fù)的良好預(yù)測指標(biāo)。

1.3 CTU評估GFR

目前臨床采用排泄性尿路造影(intrave-nous pyelography,IVP)評估腎積水情況及腎損害程度,操作復(fù)雜,且對尿路系統(tǒng)詳盡的生理結(jié)構(gòu)分辨率低[21]。近年來一站式計算機斷層掃描尿路造影(computed tomography urography,CTU)技術(shù)的發(fā)展,不僅能準確評估腎功能,還能明確泌尿系統(tǒng)形態(tài)結(jié)構(gòu)的情況。

CTU在臨床中已用于檢測各種尿路疾病(包括尿石癥、腫瘤、感染),然而進一步治療,通常需要對患者進行腎動態(tài)成像以Gates-GFR法計算SKGFR[22-23]。Gates-GFR法是目前臨床常規(guī)測量腎分裂功能的方法,但它的檢查時間超過30 min且還增加了患者一次掃描中所承受的輻射劑量,因此需要一站式CT技術(shù)。此外,先前許多研究已使用Patlak方法或兩點Patlak方法研究了腎分裂功能的CT測量,可這些技術(shù)在成像方案和數(shù)據(jù)分析程序方面存在限制,并且在評估腎血管和腎實質(zhì)病變方面無明顯優(yōu)勢[24]。為了提供更好的泌尿道疾病診療決策依據(jù),Yuan等[25]、You等[26]提出一種新CT方法:以99mTc-DTPA腎動態(tài)成像為參考對照,納入112名患者進行CTU(掃描耗時僅約2.5 min),CTU根據(jù)造影劑(contrast media,CM)在腎過濾與排泄期之間泌尿系統(tǒng)的聚積情況確定GFR,僅使用CTU圖像和血細胞比容值,無需額外輻射劑量,所得單腎GFR與單腎Gates-GFR相關(guān)且一致性較高(R=0.91,P＜0.001),計算單腎GFR方程為SK-GFR=1665×CM的腎聚積分數(shù)+1.5(R=0.95,P＜0.001),該CTU法能夠一站式準確評估泌尿道形態(tài)和腎分裂功能,特別是在不對稱腎病中,但雙側(cè)嚴重腎功能不全時除外,另外當(dāng)CM濾過不足和時間過長引起泌尿道CM混濁不良可能導(dǎo)致CTU診斷性能降低;Yuan等[25]建議基于CT的SK-GFR公式還需對80 kVp或120 kVp等管電壓進一步驗證比較。以往通常單獨使用腎體積或結(jié)合增強后CT信號衰減來評估CM腎聚積分數(shù),但結(jié)合增強后CT衰減結(jié)果共同分析腎病明顯優(yōu)于單一腎體積[25,27-28]。盡管CTU評價重度腎積水患者腎功能的敏感性低于99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像,也不能像后者定量分析GFR,但CTU對腎結(jié)石的分辨率明顯比腎動態(tài)顯像更好[29],也有個別研究顯示,以腎血流灌注為參照,兩者聯(lián)合使用確診了101個腎結(jié)石致重度腎積水患者腎功能,準確率達100%[21]。總之,實現(xiàn)一站式CTU技術(shù)的推廣需要擴大樣本量驗證,CTU的不同方法有望為評估尿路梗阻疾病過程的腎結(jié)構(gòu)和GFR變化提供新見解。

2 SPECT和PET評估腎功能

2.1 SPECT評估GFR

我國于二十多年前引入單光子發(fā)射計算機斷層顯像-電子計算機X射線斷層掃描(single-photon emission computed tomography/computed tomography,SPECT/CT)技術(shù),直到近年確認其慢性腎小球疾病定量診斷能力。相較常規(guī)平面閃爍掃描,定量99mTc-DTPA SPECT/CT對GFR動態(tài)檢測更為可靠,可重復(fù)、準確測定健康者和部分腎切除術(shù)后腎腫瘤患者的圍手術(shù)期GFR變化,腎切除術(shù)中全腎和單腎腎小球濾過率(single kidney glomerular filtration rate,SK-GFR)及評估尿結(jié)石患者疾病的嚴重程度[30-31]。GFR定量需要對腎實質(zhì)進行分割,其復(fù)雜程度遠高于單純分割全腎。近年研究將手動分割腎實質(zhì)的感興趣體積(volume of interest,VOI)擴展為基于深度學(xué)習(xí)法自動3D分割腎實質(zhì)VOI,即卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks,CNN)。CNN將基于CT的自動分割與SPECT定量技術(shù)相結(jié)合,可快速獲取GFR(自動分割只需幾秒),Park等[31]采用CNN對393例患者的99mTc-DTPA腎SPECT/CT數(shù)據(jù)進行自動分割量化GFR,與手動VOI(至少15 mim以上)獲取的GFR值高度相關(guān)(R2=0.96,絕對差僅為2.90%),這兩種分割方法在尿路結(jié)石癥患者和腎捐贈者中測量GFR的性能相當(dāng);然而,該自動分割VOI法在診斷腎囊腫及腫瘤方面仍是個難題,未來可進一步擴大基于CNN在更復(fù)雜的情況下(如多囊性增生性腎)的臨床驗證范圍。

2.2 PET評估GFR

隨著正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)的腎顯像劑的發(fā)展,PET較SPECT具有多種優(yōu)勢,如:在沒有器官重疊情況下實現(xiàn)了腎3 D動態(tài)可視化,更高的時空分辨率、靈敏度和信號/背景比等[32]。傳統(tǒng)的51Cr-EDTA血漿清除率計數(shù)能準確得到GFR,但該檢查不僅耗時且需要多次血液/尿液采樣,不能用于診斷腎分裂、區(qū)域腎功能或腎損傷的可能原因。臨床中68Ga-EDTA易獲得,采用連續(xù)血漿采樣的51Gr-EDTA-GFR與PET/CT成像68Ga-EDTA-GFR之間具有良好的一致性,Bland-Altman偏差為-14±20 mL/min,Pearson相關(guān)系數(shù)為0.94(95%置信區(qū)間:0.88～0.97),實現(xiàn)了GFR的無創(chuàng)且快速估測;68Ga-EDTA PET/CT具有評估整體或區(qū)域腎及腎分裂功能的潛能,有助于改善一系列腎疾病的診斷算法[33]。

此外,PET還能以示蹤劑2-脫氧-2-氟-D-葡萄糖(2-deoxy-2-18F-fluoro-D-glucose,18F-FDG),在沒有復(fù)雜模型或擬合算法情況下評估腎功能。Geist等[34]證明了動態(tài)18F-FDG PET/MRI評估全腎甚至單腎GFR和有效腎血漿流量的可行性。此外,18FFDG PET/MRI擴展到18F-FDG PET/CT,在腎功能不全的患者中無需調(diào)整18F-FDG劑量或成像時間便可獲得最佳成像[35]。然而,18F-FDG生理學(xué)代謝復(fù)雜,若在患有糖尿病的情況下18F-FDG重吸收改變,會導(dǎo)致GFR值的準確性降低[35-36]。近日,一項臨床研究首次證明了PET新示蹤劑:放射性碳-對氨基苯甲酸(11C-para-aminobenzoic acid,11C-PABA)能提供可視化腎解剖結(jié)構(gòu)并量化腎功能,C-PABA固有的低輻射暴露,使其特別適合小兒人群[32]。未來可進一步探究11C-PABA應(yīng)用于小兒人群中單側(cè)腎病和梗阻性腎病方面的應(yīng)用。

3 MRI評估腎功能

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的興起,為GFR估測開辟新途徑。功能性磁共振成像評估GFR,主要優(yōu)點是空間和時間分辨率高(尤其軟組織)、多平面成像、可重復(fù)性高,無創(chuàng)、釓對比劑較安全,定量MR圖能獲得GFR,但GFR準確度不一。

MRI主要用于全腎GFR檢測,單腎較少,雖然動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)在小鼠、犬等動物模型中測量SK-GFR可行性高,在人體中評估單腎GFR重復(fù)性高,但僅有中等精度,并且不適于呼吸不規(guī)則及自由呼吸的兒科人群[37-39]。鑒于此不足,近年Yoruk等[40]在10個患者中開發(fā)了一種可用于兒科人群的技術(shù),將DCE-MRI與高時間分辨率主動脈輸入功能(high-temporal-resolution aortic input function,HTR-AIF)結(jié)合,測得GFR估算值與基于血清肌酐的GFR值更加一致,當(dāng)模擬GFR＞27 mL/min時,估計誤差＜10%,但當(dāng)該方法采用常規(guī)序列(如:T1)時會降低時間分辨率;存在圖像移位情況,需要額外圖像配準。此外,Pandey等[41]使用3 D黃金角徑向(stack-of-stars,SoS)序列和壓縮感知(compressed sensing,CS)序列進行動態(tài)MRU測定GFR,與基于血清肌酐的GFR估計值差異＜5%,不受氣體疊加干擾,是一種自由呼吸型新GFR估測方法,不用雙筒注射造影劑,該技術(shù)適用于兒科和呼吸不規(guī)則的成人人群。但CS涉及復(fù)雜的迭代計算,圖像重建時間長,未來待優(yōu)化并開發(fā)快速自動化的重建技術(shù)及參考特定腎生理過程(如腎血流與GFR)數(shù)據(jù)的后續(xù)動力學(xué)數(shù)學(xué)建模[1,7]。

此外,研究表明動脈自旋標(biāo)記MRI可定量急性腎損傷等患者的腎血流量變化,基于擴散加權(quán)MRI(diffusion-weighted imaging-MRI,DWI-MRI),血氧水平依賴性MRI(blood oxygen level-dependent-MRI,BOLD-MRI)和磁敏感加權(quán)MRI(susceptibilityweighted imaging-MRI,SWI-MRI)的多個紋理特征與GFR顯著相關(guān),能幫助評估腎功能不全,其中后兩者的紋理特征可能更適于早期評估腎功能不全及其分級鑒別[42]。此外,BOLD-MRI還可以評估腎組織氧合能力,DWI-MRI可量化腎組織纖維化和微循環(huán),尤其體素不相干運動擴散加權(quán)成像可以評估毛細血管灌注和組織血流灌注情況,對CKD和腎積水等腎功能及病理的無創(chuàng)評估尤其可行,特別是早期(CKD 1期)檢測腎功能不全[43-44]。然而,這些研究中ROI即使為資深影像醫(yī)師所劃定,也可能存在主觀誤差,因此開發(fā)自動化準確獲取ROI技術(shù)是必要的。

MRI用于檢測腎功能的方式眾多,但成本高,大多僅基于臨床小樣本驗證,用于測定單腎GFR的準確度明顯沒有CT有優(yōu)勢,但MRI(建議選用大環(huán)狀對比劑)對于自由呼吸(兒童)、哺乳、呼吸不規(guī)則、腎功能不全、腎缺氧等人群使用的優(yōu)勢不容忽視,臨床上應(yīng)根據(jù)具體循證進行綜合考慮來選擇檢查方式[44-45]。

4 總結(jié)

傳統(tǒng)的菊粉和腎動態(tài)顯像檢測GFR準確度是被高度認可的,近年不斷涌現(xiàn)多樣化的實驗標(biāo)記物法及影像技術(shù)評估GFR,影像學(xué)技術(shù)評估GFR,具有安全、無創(chuàng)、快速、可重復(fù)、準確、實時性強的優(yōu)點,不受種族差異影響,避免了菊粉、血清肌酐等方法的繁瑣采樣,無需活檢便可無創(chuàng)性量化腎組織解剖結(jié)構(gòu)的變化,為動態(tài)評估腎功能(尤其單腎功能)提供更客觀全面的臨床依據(jù),尤其一站式CTU技術(shù)更好預(yù)測全腎或單腎的腎功能損傷,MRU為臨床無輻射評估呼吸不規(guī)則等人群的腎功能提供了可能,未來可側(cè)重對一站式CTU、MRU的臨床驗證,使其更好應(yīng)用于臨床診療。影像法彌補了生物標(biāo)記物法不能檢測單腎功能的不足,聯(lián)合簡化的新生物標(biāo)記物法(如中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、腎損傷分子-1等)或方程法(如動力學(xué)估算方程KeGFR)將能更可靠地排除早期不可逆腎損傷的漏診,特別是早期急性腎損傷,但對危重癥患者中急性腎損傷的腎功能檢測方面尚有進一步突破的可能;另外,影像技術(shù)評估GFR的同時監(jiān)測糖尿病患者中糖尿病發(fā)展相關(guān)的生物標(biāo)志物(例如淋巴細胞浸潤,胰島炎和糖尿病并發(fā)癥或葡萄糖)代謝變化的分子成像,這可能是早期發(fā)現(xiàn)糖尿病,監(jiān)測其進展和并發(fā)癥發(fā)生的有希望策略,特定分子成像聯(lián)合GFR的評估也可能成為無創(chuàng)探究動物藥代動力學(xué)研究(無需解剖及取血)的一個潛在新方法[44-53]。然而,上述所有影像法目前還未能取代常規(guī)的核醫(yī)學(xué)檢查評估GFR,因其所采用的參考標(biāo)準GFR測定法不一,難以統(tǒng)計分析各影像技術(shù)的準確性,要實現(xiàn)上述影像法真正的臨床轉(zhuǎn)化還需更大樣本量及多中心隨機對照研究驗證,優(yōu)化和標(biāo)準化ROI的確定、尤其CT及MRI還需要優(yōu)化圖像采集及圖像后處理技術(shù),將研究GFR合適的模型達成共識,才能使影像技術(shù)更好被臨床醫(yī)師所用。