張如心，張 瑄

天津醫(yī)科大學(xué)兒童臨床學(xué)院天津市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300000

脂肪組織不僅是脂質(zhì)的儲(chǔ)存器官，也是一種內(nèi)分泌組織，根據(jù)自身的生理環(huán)境，分泌多種生物活性多肽，如：脂聯(lián)素、趨化素、網(wǎng)膜素、nesfatin、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6等，調(diào)節(jié)能量代謝平衡、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、心血管功能，本文總結(jié)了脂肪因子網(wǎng)膜素、趨化素和nesfatin的最新研究進(jìn)展。

網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是從人內(nèi)臟網(wǎng)膜脂肪組織cDNA文庫中檢測到的一種特異性脂肪因子，有網(wǎng)膜素- 1和網(wǎng)膜素- 2兩種高度不同的亞型，其中網(wǎng)膜素- 1是人體循環(huán)中的主要亞型[1]。兩種亞型基因位于Iq22-Iq23區(qū)域，彼此相鄰，與2型糖尿病有不同程度的聯(lián)系[2]。網(wǎng)膜素主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織而非皮下脂肪組織，其他部位如心外膜脂肪、胸腺、小腸和結(jié)腸等部位亦可表達(dá)[3]。

網(wǎng)膜素與內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，研究顯示網(wǎng)膜素與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)；Tan等[4]研究顯示，網(wǎng)膜素可激活A(yù)MP活化的蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)/一氧化氮阻斷c-jun N端激酶等信號(hào)通路，下調(diào)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)介導(dǎo)的環(huán)氧合酶- 2生成，同時(shí)通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黏附分子- 1和血管黏附分子- 1(vascular cell adhesion molecule- 1，VCAM- 1)的表達(dá)，通過AMPK或eNOS信號(hào)通路預(yù)防動(dòng)脈損傷、心肌缺血誘導(dǎo)的心內(nèi)膜形成及血管平滑肌細(xì)胞增殖。Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素能改善氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)的白細(xì)胞TNF- 1對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，呈劑量依賴性；網(wǎng)膜素亦可顯著降低高脂誘導(dǎo)的VCAM- 1和E-選擇素等黏附因子表達(dá)，修復(fù)ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能重要轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)因子Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Krüppel-like transcription factors2，KLF2)的降低，還可促進(jìn)KLF2靶基因纖溶酶原激活酶抑制劑- 1和eNOS的表達(dá)，提示網(wǎng)膜素在預(yù)防內(nèi)皮功能障礙和冠脈粥樣硬化方面的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血清中網(wǎng)膜素- 1水平與血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張率(flow mediated dilatation %，F(xiàn)MD%)明顯低于正常對照組；FMD%與網(wǎng)膜素- 1呈正相關(guān)，與腰圍、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、內(nèi)臟脂肪、血清胰島素、胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR)和三酰甘油呈負(fù)相關(guān)；網(wǎng)膜素- 1和BMI是FMD%的獨(dú)立預(yù)測因子；由此證實(shí)低水平網(wǎng)膜素- 1可能是內(nèi)皮功能障礙的早期標(biāo)志，也與肥胖患者心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)[6- 7]。Qi等[8]評估了急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者循環(huán)網(wǎng)膜素水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，ARDS患者循環(huán)網(wǎng)膜素水平明顯低于健康對照組，并與白細(xì)胞數(shù)、降鈣素原呈負(fù)相關(guān)；此外，與中重度ARDS患者相比，輕度ARDS患者的循環(huán)網(wǎng)膜素水平更高，幸存者的循環(huán)網(wǎng)膜素水平明顯高于死亡者；在研究脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的ARDS小鼠血清中網(wǎng)膜素水平的實(shí)驗(yàn)中，人重組網(wǎng)膜素預(yù)處理后的小鼠肺組織炎癥明顯輕于對照組，表現(xiàn)為血清促炎因子IL- 6、 TNF-α、 VCAM水平及NF-κb磷酸化減低；網(wǎng)膜素亦能減輕LPS誘導(dǎo)的肺微血管滲漏并修復(fù)AJs膜，表現(xiàn)為肺泡灌洗液內(nèi)總蛋白濃度、Evans藍(lán)染蛋白滲漏及FITC-葡聚糖內(nèi)流均降低；提示網(wǎng)膜素具有保護(hù)肺內(nèi)皮屏障的作用，也可作為預(yù)測內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物。

網(wǎng)膜素與糖尿病腎病糖尿病腎病是2型糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿和腎功能進(jìn)行性減退。網(wǎng)膜素- 1是AMPK和Akt信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)劑，通過活化AMPK和Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)Nrf2/Keap- 1途徑以降低2型糖尿病腎病腎組織的氧化損傷；網(wǎng)膜素亦可通過抑制持續(xù)微炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗來保護(hù)2型糖尿病腎病患者的腎功能[9- 11]。Song等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，糖尿病腎病組炎癥指標(biāo)(IFN-γ、TNF-α和IL- 8)顯著升高，網(wǎng)膜素治療可以降低糖尿病組的炎癥指標(biāo)水平，網(wǎng)膜素處理后的糖尿病組循環(huán)中超氧化物歧化酶(uperoxide dismutase，SOD)和過氧化氫酶(catalase，CAT)水平升高，丙二醛(malondialdehyde，MAD)水平降低，此外，網(wǎng)膜素處理后的糖尿病腎病組大鼠腎臟組織中Nrf2和HO- 1表達(dá)增加，大鼠腎小球系膜細(xì)胞中高表達(dá)的Nrf2可提高SOD和CAT水平，降低MAD水平；大鼠腎小球系膜細(xì)胞中過度表達(dá)的miR- 27a可修復(fù)網(wǎng)膜素對SOD、CAT和MAD的調(diào)控作用，提示miR- 27a可通過靶向Nrf2途徑在2型糖尿病腎病氧化應(yīng)激和炎癥中發(fā)揮啟動(dòng)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，系膜細(xì)胞及腎小球細(xì)胞在高糖誘導(dǎo)下會(huì)產(chǎn)生IL- 6，而IL- 6家族細(xì)胞因子可通過gp130信號(hào)通路保護(hù)腎臟足細(xì)胞免受高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與炎癥損害；當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度活躍及腎小球毛細(xì)血管壓力增加時(shí)，腎素血管緊張素Ⅱ可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生IL- 6，加速糖尿病腎病的進(jìn)展[10- 11]。

趨化素

趨化素是于2007年被首次確認(rèn)的一種具有趨化作用的脂肪因子，又稱維甲酸受體應(yīng)答劑(Rarres- 2)，主要在脂肪組織表達(dá)[12]。趨化素首先被認(rèn)為是一種G蛋白耦聯(lián)受體的配體[趨化因子樣受體- 1(chemokine-like receptor 1，CMKLR1)]，后來也被認(rèn)為是另外一種G蛋白耦聯(lián)受體gpr1的配體，而第3種趨化素受體[趨化因子(C-C基序)受體2(C-C chemokine receptor-like 2，CCRL2)]是基于結(jié)合測定技術(shù)被識(shí)別的。在哺乳動(dòng)物中，趨化素最初作為一種163個(gè)氨基酸被合成，N末端20個(gè)氨基酸信號(hào)肽的截?cái)喈a(chǎn)生不活躍的前體(趨化素-S163)進(jìn)入細(xì)胞外或者循環(huán)，經(jīng)多種酶在不同位點(diǎn)作用后，前體的羧基端裂解產(chǎn)生活性和失活的趨化素，例如纖溶酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G對其C-端的蛋白水解作用激活了趨化素，因此，C末端蛋白水解過程是決定活性趨化素循環(huán)水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制[13]。

趨化素與腎臟疾病慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的臨床特點(diǎn)是腎功能逐漸減退，有研究顯示趨化素與腎功能減退有關(guān)[14]。Leiherer等[15]通過長期監(jiān)測冠心病患者腎功能與血漿趨化素水平發(fā)現(xiàn)，高趨化素水平組患者在隨訪時(shí)患CKD[2級(jí)以上，eGRF≤90 ml/(min·1.73 m2)]比例顯著升高，但低趨化素組患者患CKD比例無明顯變化；循環(huán)高趨化素水平與CKD預(yù)后有關(guān)；通過基線與隨訪資料對比發(fā)現(xiàn)，高趨化素組尿白蛋白/肌酐比值變化明顯大于低趨化素組，提示血清趨化素水平可以作為長期監(jiān)測腎功能不全患病率和進(jìn)展的一個(gè)指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，趨化素受體阻斷劑可以改善肥胖/糖尿病小鼠肌酐和蛋白尿水平，經(jīng)CCX832處理后，糖尿病腎病小鼠腎組織中ROS生成顯著減少，氧化應(yīng)激H2O2水平及NOX4表達(dá)水平亦降低，CCX832處理能修復(fù)受損的糖尿病腎病小鼠腎臟Nrf2核移位，說明糖尿病中趨化素?fù)p害作用的潛在機(jī)制包括NOX下調(diào)及Nrf2調(diào)控的氧化基因上調(diào)；糖尿病腎病小鼠腎組織蛋白酪氨酸磷酸酶氧化、硫氧還原蛋白過氧化物酶3和羰基化水平升高，CCX832處理后的糖尿病腎病小鼠腎組織中未發(fā)現(xiàn)這些過氧化狀態(tài)標(biāo)志物的增加；經(jīng)CCX832處理后，過氧化氫酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)- 1、硫氧還原蛋白1(thioredoxin1，Thrx1)及過氧化物還原酶- 1(peroxiredoxin- 1，Prdx- 1)等抗氧化物也未見下降，CCX832可以降低糖尿病小鼠腎臟炎癥標(biāo)志物IL- 6及TNF-α的表達(dá)，但不改變腎臟結(jié)構(gòu)，提示趨化素在糖尿病腎病小鼠腎臟損傷機(jī)制中發(fā)揮作用[16]。Shang等[17]在探究趨化素與炎癥在糖尿病α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)腎病的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病組小鼠腎小球中趨化素、ChemR23、TGF-β1 、TNF-α及CD68水平明顯高于對照組，部分組織水平增高，與區(qū)域纖維化水平一致，糖尿病腎病組經(jīng)含ChemR 23靶向shRNA的慢病毒處理后可以改善這種高糖誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)；經(jīng)ChemR 23靶向治療后，糖尿病腎病組小鼠體質(zhì)量、血肌酐、血蛋白/肌酐比值下降；ChemR 23可抑制 Ⅳ 型膠原在糖尿病腎病腎小球內(nèi)的沉積，亦可減輕糖尿病腎病組基底膜增厚，足突融合等病理改變，也可修復(fù)高糖對內(nèi)皮標(biāo)志物CD31的抑制，ChemR 23靶向抑制和sb 203580(p38MAPK抑制劑)均能減輕趨化素所致的炎癥和損傷，提示趨化素/ChemR 23軸通過p38MAPK信號(hào)通路在糖尿病腎病內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

趨化素與代謝性疾病肥胖一般是指體內(nèi)白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞數(shù)目增多或者體積增大，與肥胖相關(guān)的代謝性疾病是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)是胰島素抵抗、代謝性疾病和非酒精性脂肪性肝病發(fā)生與發(fā)展的基礎(chǔ)。內(nèi)源性趨化素信號(hào)通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，影響脂肪組織細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂肪組織擴(kuò)張；抑制趨化素信號(hào)可影響巨噬細(xì)胞募集，導(dǎo)致致病性白色脂肪組織重塑，趨化素對基質(zhì)金屬蛋白酶3分泌和巨噬細(xì)胞募集的影響是通過NF-κB依賴通路介導(dǎo)的[18]。研究發(fā)現(xiàn)，趨化素水平與多數(shù)炎癥標(biāo)志物的循環(huán)水平相關(guān)，包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、se-選擇素、sp-選擇素、可溶性細(xì)胞間黏附分子1、基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶2；維甲酸受體反應(yīng)蛋白2(retinoic acid receptor responder protein，RARRES2)的基因位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與趨化素水平呈顯著正相關(guān)，也與脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2、IL- 6和纖維蛋白原顯著相關(guān)；肥胖相關(guān)指標(biāo)三酰甘油、總膽固醇、BMI、全身脂肪百分比、腰圍、腰臀比、收縮壓與趨化素呈正相關(guān)；代謝綜合征相關(guān)指標(biāo)也與趨化素水平相關(guān)，包括高胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR)和高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)水平，提示RARRES2變異可能是循環(huán)趨化素、纖維蛋白原、IL- 6和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(lipocalin- 2，LCN2)水平的遺傳決定因素，并在炎癥和代謝疾病中起重要作用[19- 20]。趨化素可通過如下機(jī)制影響肥胖：(1)促進(jìn)脂肪細(xì)胞生成與分化。Zhao等[21]研究在不同喂食條件下小鼠血漿中趨化素的形式與水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠血漿中趨化素的主要形式是mchem162K；高脂喂養(yǎng)下小鼠血漿mchem156s水平升高，12周高脂喂養(yǎng)時(shí)小鼠血漿mchem156s水平完全高于其他任意組且血漿mchem157R也升高，mchem156s可能是mchem157R通過連續(xù)斷裂產(chǎn)生的，表明趨化素在體內(nèi)經(jīng)歷了廣泛的、動(dòng)態(tài)的和組織特異性的蛋白水解過程；完全活性的趨化素(mchem155F)在12周大鼠脂肪組織中占主導(dǎo)地位，這種優(yōu)勢在26周時(shí)消失，提示活性趨化素的分泌發(fā)生在脂肪組織發(fā)生和分化的早期；棕色脂肪組織中的趨化素水平會(huì)隨著體質(zhì)量、脂肪百分比及血漿總趨化素水平上升而上升，與此相反的是，附睪脂肪組織趨化素水平會(huì)隨之下降，提示趨化素可能對這兩種脂肪組織有明顯不同的調(diào)控作用。(2)肥胖相關(guān)的低度炎癥會(huì)引起免疫系統(tǒng)的持續(xù)刺激，其主要特點(diǎn)是巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織及循環(huán)免疫細(xì)胞的激活向有利于炎癥的方向發(fā)展。Tolusso等[22]在研究超重/肥胖型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者低度炎癥狀態(tài)時(shí)發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)病時(shí)的血漿趨化素水平與BMI有關(guān)，亦與RA疾病活動(dòng)相關(guān)；經(jīng)過6個(gè)月低熱量飲食后，血漿趨化素水平下降的RA組疾病活動(dòng)度亦下降，與疾病活動(dòng)度改善同步，提示趨化素可作為代謝性炎癥疾病的生物標(biāo)志物，RA的慢性炎癥和肥胖有一定相關(guān)性。

nesfatin

nesfatin是日本學(xué)者在2006年首先發(fā)現(xiàn)的一種厭食調(diào)節(jié)肽。核聯(lián)蛋白(nucleobindin 2，NUCB2)通過前激素原轉(zhuǎn)化酶裂解產(chǎn)生nesfatin- 1、2、3 3種形式，其中nesfatin- 1是NUCB發(fā)揮厭食作用的主要成分。nesfatin- 1主要在大腦的部分區(qū)域、胰島、胃分泌細(xì)胞和脂肪組織中表達(dá)[23]。

nesfatin與CKDCKD的特點(diǎn)是氧化應(yīng)激和炎癥水平升高，因而造成腎臟損害。在心肌梗死小鼠模型中，nesfatin- 1可通過Akt/GSK- 3β依賴的機(jī)制抗炎和抗凋亡以保護(hù)心肌細(xì)胞。STAT3和ERK1/2通路也參與了nesfatin介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用，STAT參與多種應(yīng)激反應(yīng)，包括再缺血/灌注損傷、氧化應(yīng)激和缺氧[24- 25]。在研究nesfatin- 1對膿毒癥所致遠(yuǎn)隔臟器損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)中檢測到，膿毒癥組大鼠丙二醛(malondialdehyde，MDA)和髓過氧化物酶(myeloperoxidasedeficiency，MPO)活性升高，而腦、腎、肝、肺組織中過氧化氫酶(catalase，CAT)、SOD和抗氧化劑谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平下降，提示遠(yuǎn)隔器官有廣泛的氧化損傷；nesfatin- 1可以降低MDA活性(腦、肺)和MPO活性(腦、腎)，改善抗氧化劑GSH(腦、肺)、CAT(腦)和SOD(腎)水平。此外，nesfatin- 1可抑制膿毒癥大鼠腦和腎組織中性粒細(xì)胞生成，提示其可通過增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)和減少中性粒細(xì)胞生成而減輕氧化損傷[26]。Jiang等[27]在研究nesfatin- 1對腎臟缺血再灌注損傷的潛在性保護(hù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，nesfatin- 1可以通過減輕氧化應(yīng)激水平改善腎臟缺血再灌注引起的損傷，表現(xiàn)為腎組織MDA水平下降，SOD和CAT活性明顯升高。nesfatin- 1處理后的大鼠腎小管細(xì)胞凋亡明顯減少，表現(xiàn)為半胱天冬酶- 3活性降低，B淋巴細(xì)胞瘤- 2基因/bax比值增加，提示nesfatin- 1可以通過減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡來改善急性缺血再灌注引起的腎損傷。在研究2型糖尿病腎病與nesfatin- 1關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病伴大量蛋白尿組患者血漿nesfatin- 1水平高于其他組，并且血漿nesfatin- 1水平與糖尿病腎病分級(jí)呈正相關(guān)；血漿nesfatin- 1水平也與血肌酐、尿白蛋白/肌酐比值、血糖化血紅蛋白呈正相關(guān)，提示nesfatin- 1對糖尿病腎病早期診斷存在預(yù)測價(jià)值[28]。亦有實(shí)驗(yàn)提示nesfatin- 1與微量蛋白尿有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)nesfatin- 1對糖尿病腎病的早期預(yù)測作用[29]。

nesfatin- 1與代謝綜合征肥胖是全世界最重要的營養(yǎng)性疾病，并參與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制及其發(fā)生發(fā)展過程。研究發(fā)現(xiàn)，nesfatin- 1可能與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。nesfatin- 1對食物攝入量和葡萄糖代謝的影響依賴于生長激素促分泌素受體，并且血糖效應(yīng)與Akt和GULT4通路相關(guān)；在正常體質(zhì)量和肥胖大鼠中，NUCB 2/nesfatin- 1的敲除增加了肝臟葡萄糖通量，降低了外周組織的葡萄糖攝取，其作用與肝臟胰島素受體、胰島素受體底物1、AKT激酶磷酸化和mTOR磷酸化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT 3磷酸化和抑制細(xì)胞因子信號(hào)3有關(guān)，肝葡萄糖- 6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶水平也同時(shí)升高；nesfatin- 1可增加肌肉葡萄糖吸收，通過Akt/AMPK調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2通路，降低糖異生，降低肝內(nèi)磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的轉(zhuǎn)錄、翻譯及活化；nesfatin- 1亦可參與中樞葡萄糖感應(yīng)，并啟動(dòng)降低血糖的激素和生理反應(yīng)[30]。經(jīng)上半身阻力訓(xùn)練后，肥胖者血nesfatin- 1、HOMA-IR及HDL水平上升，相關(guān)血脂指標(biāo)(LDL、膽固醇、三酰甘油)及BMI、體脂數(shù)和腰臀比降低；抗阻和耐力訓(xùn)練還可以改善肥胖患者的胰島素抵抗和心血管問題，表現(xiàn)為患者血脂聯(lián)素、高敏C反應(yīng)蛋白水平降低及nesfatin- 1水平升高。亦有研究證實(shí)，阻力運(yùn)動(dòng)后的2型糖尿病患者血nesfatin- 1及熱休克蛋白70顯著升高；而耐力運(yùn)動(dòng)組無明顯變化，nesfatin- 1與熱休克蛋白可能存在一定的相互作用，并與胰島素抵抗有關(guān)，提示nesfatin- 1可能與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗有關(guān)[31- 33]。Ravussin等[34]研究NUCB2時(shí)發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)時(shí)小鼠的NUCB2缺失不會(huì)影響食欲或肥胖，但可引起胰島素抵抗，表現(xiàn)為近50%的葡萄糖輸注率下降及胰島素刺激產(chǎn)生的游離脂肪酸水平增加等脂肪代謝功能紊亂，可能是通過NF-κB依賴途徑加劇脂肪組織中巨噬細(xì)胞的代謝性炎癥，提示NUCB2可能通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的代謝性炎癥而調(diào)控胰島素抵抗。

綜上，目前已明確脂肪因子可在代謝、免疫、血管內(nèi)皮功能等多個(gè)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程起不同作用，但其表達(dá)調(diào)控和作用的機(jī)制尚未明確。有研究顯示，在趨化素- 1基因敲除小鼠模型中，趨化素- 1蛋白的缺失可誘發(fā)小鼠骨性炎癥反應(yīng)失調(diào)；與正常組織對應(yīng)物相比，腎臟惡性腫瘤中網(wǎng)膜素/Rarres2的下調(diào)或丟失；CMKLR1基因敲除可抑制肺動(dòng)脈高壓誘導(dǎo)的NO生成，改善動(dòng)脈硬化及右心功能衰竭等不良預(yù)后，NUCB2基因敲除會(huì)引起胰島素抵抗[34- 37]。炎癥及胰島素抵抗都是誘導(dǎo)CKD發(fā)生及惡化的誘因，預(yù)示著脂肪因子基因靶向干預(yù)可作為今后腎臟疾病治療研究中極具潛力的方向。