陳 琳，茹 琴，周 梅，吳鈺祥

江漢大學(xué) 1體育學(xué)院 2醫(yī)學(xué)院武漢生物醫(yī)學(xué)研究院，武漢 430056

毒品成癮一直是重大的世界性醫(yī)療和社會(huì)問題。《2018年世界毒品報(bào)告》指出，全球吸食毒品人數(shù)已達(dá)2.75億，約占全球15至64歲人口的5.6%。《2018年中國毒品形勢報(bào)告》指出，中國現(xiàn)有在冊吸毒人數(shù)已超過240.4萬名。中國幾乎90%以上的戒毒人員在脫毒后會(huì)復(fù)吸，德國、美國等發(fā)達(dá)國家復(fù)吸率在80%～90%。目前普遍認(rèn)為，毒品成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦病，以強(qiáng)迫性的覓藥行為、持續(xù)性渴求和極高的復(fù)發(fā)率為特征[1]?？煽ㄒ颉⒛峁哦?、甲基苯丙胺和海洛因等毒品相對分子質(zhì)量小，易穿過血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)整體水平的結(jié)構(gòu)及功能可塑性改變[2]。

目前用于治療成癮的藥物通常是激動(dòng)劑或拮抗劑，但是準(zhǔn)確預(yù)測潛在激動(dòng)劑/拮抗劑的藥物作用及靶點(diǎn)存在困難，并存在諸多不良反應(yīng)。大約50年前，研究者開始探索利用個(gè)體自身的免疫機(jī)制來減輕毒品破壞作用的可能性[3- 4]，即免疫藥物療法，包括疫苗、抗體和代謝酶等在內(nèi)，核心特征是毒品小分子免疫原復(fù)合物誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，主動(dòng)或被動(dòng)產(chǎn)生的抗體與血清中毒品小分子結(jié)合，形成的毒品-抗體復(fù)合物難以穿過血腦屏障，從而降低游離毒品濃度并阻止其在大腦的分布，最終影響毒品成癮相關(guān)獎(jiǎng)賞效應(yīng)[5- 6]。各國學(xué)者圍繞化學(xué)、免疫學(xué)和酶學(xué)進(jìn)行了細(xì)胞、分子、基因等多層次研究，已經(jīng)取得突破性進(jìn)展。本文總結(jié)了近50年來可卡因、尼古丁、甲基苯丙胺和海洛因等精神活性物質(zhì)的免疫療法研究進(jìn)展，以期對防治毒品成癮藥物的未來研發(fā)提供一些思路與幫助。

可卡因免疫療法

可卡因是一種強(qiáng)效的精神刺激物質(zhì)，濫用會(huì)造成急性中毒并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有高度毒性，形成強(qiáng)烈的精神依賴[7]，然而迄今為止還沒有藥物被批準(zhǔn)用于治療可卡因成癮。一些5-羥色胺和多巴胺能激動(dòng)劑/拮抗劑已被嘗試應(yīng)用，普通抗抑郁藥物也顯示出一些益處，但效果都十分有限且有不良反應(yīng)[8]。

自20世紀(jì)90年代中期以來，研究者積極尋求可卡因免疫藥物治療方法。1992年，Bagasra等[9]首次報(bào)道通過化學(xué)途徑來制造可卡因疫苗，運(yùn)用乳化可卡因，以血藍(lán)蛋白為載體合成半抗原，輔以完全弗氏佐劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示有50%的免疫接種大鼠對可卡因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)影響表現(xiàn)出完全的抗藥性，且保護(hù)程度與抗可卡因抗體的量密切相關(guān)。1995年，Carrera等[10]研制出第1種公認(rèn)可靠的抗可卡因疫苗，以苯甲酰愛岡寧(可卡因甲酯的水解物)為原料，以血藍(lán)蛋白為載體，用標(biāo)準(zhǔn)方法合成了以六碳連接體半抗原，后期Sakurai等[11]還合成了1種用兩個(gè)酰胺基取代了六碳連接體兩個(gè)酯基的半抗原，效價(jià)更穩(wěn)定、更有效。接種了可卡因疫苗的老鼠被注射可卡因時(shí)，自發(fā)活動(dòng)減少，精神運(yùn)動(dòng)效應(yīng)被抑制，同時(shí)大腦中的可卡因含量降低[12]。1996年，F(xiàn)ox等[13]研發(fā)了由琥珀酰諾可卡因與牛血清白蛋白結(jié)合而成的疫苗，并證明注射可卡因后，接種疫苗的小鼠大腦中可卡因顯著減少。此后不久，Ettinger等[14]通過光激活法制備了1種疫苗，將連接載體蛋白的連接劑插入可卡因的碳-碳鍵中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在接種此疫苗的大鼠體內(nèi)形成了抗可卡因抗體。2000年，Schabacker等[15]報(bào)道了一種單克隆抗可卡因抗體疫苗，其結(jié)構(gòu)模仿可卡因，可向免疫系統(tǒng)呈遞可卡因分子的內(nèi)部特征構(gòu)象，接種此疫苗的小鼠血清中抗可卡因抗體水平與接種一般可卡因疫苗的小鼠相似，注射可卡因后，大腦中可卡因水平下降。目前常用的可卡因疫苗是由琥珀酰諾可卡因與霍亂毒素B結(jié)合而成，能有效誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生足以對抗可卡因自身給藥行為的抗體水平[16]。該疫苗應(yīng)用于恒河猴，發(fā)現(xiàn)血液中的抗體水平與抑制對食物獎(jiǎng)勵(lì)的反應(yīng)有關(guān)，且沒有不良反應(yīng)[17]。2005年，Hrafnkelsdottir等[18]使用甘油佐劑，通過鼻內(nèi)途徑和皮下途徑為小鼠接種琥珀酰諾可卡因血藍(lán)蛋白疫苗，結(jié)果顯示，與對照組相比，所有接受免疫的可卡因組在大腦中的可卡因含量都較低，表明黏膜抗體也可能在隔離可卡因方面發(fā)揮重要作用。

為了提高疫苗免疫原性，人們研制出一種全合成自調(diào)節(jié)疫苗，是將脂多糖的組分附著在具有目的半抗原和T細(xì)胞肽表位的短肽上，利用這種脂多糖-短肽復(fù)合結(jié)構(gòu)將抗原和共刺激信號(hào)分子結(jié)構(gòu)傳遞到免疫微環(huán)境中，有效提高了免疫應(yīng)答效價(jià)[19- 20]。在20世紀(jì)90年代還研制出催化抗體，其沿著可卡因水解途徑發(fā)揮作用[21]。半抗原是模擬引發(fā)水解反應(yīng)的中間體，免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體將作為水解酶，催化可卡因的水解[22]，相對較少的催化抗體可以破壞更多的可卡因分子[23]。目前已研制出這種半抗原，能穩(wěn)定地與血藍(lán)蛋白結(jié)合，將此疫苗接種小鼠，可有效產(chǎn)生單克隆催化抗體[24]。隨后，一種快速代謝可卡因的雙突變可卡因酯酶催化抗體也被研發(fā)并正在進(jìn)行 Ⅰ 期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，初步顯示出強(qiáng)效的可卡因清除效應(yīng)[25]。更有研究者設(shè)想將這種酶催化抗體與疫苗產(chǎn)生的抗可卡因抗體一起使用，產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)一步減少可卡因進(jìn)入大腦的可能性[26]。

迄今已有5種可卡因疫苗完成或正在進(jìn)行人體Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，包括Xenova制藥公司的TA-CD、康奈爾大學(xué)威廉醫(yī)學(xué)院的Cocaine hapten-dAd5、Teva制藥公司的TV- 1380和Indivior制藥公司的RBP- 8000等。2002年，Kosten等[27]報(bào)道了琥珀酰諾可卡因與霍亂毒素B結(jié)合疫苗的首次臨床試驗(yàn)，證明該疫苗耐受性良好，抗可卡因抗體在3個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，1年后下降到基線水平，抗體水平與疫苗劑量有關(guān)。2005年，Martell等[28]比較了兩種不同劑量疫苗的效果，結(jié)果顯示接受更高劑量疫苗的受試者血清中抗體水平更高，可卡因陽性尿液更少，服用可卡因后的欣快感也更低。2009年進(jìn)行的一項(xiàng)115名受試者的試驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)，高抗體組比低抗體組或安慰劑組有更多的無可卡因尿液樣本[29]。2010年的人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗體水平較高的受試者吸食可卡因的主觀感受變差，盡管25%～30%受試者產(chǎn)生的抗體水平依然相對較低[30]。

尼古丁免疫療法

諸多嚴(yán)重疾病與長期吸煙有關(guān)，煙癮歷來是最難戒除的成癮之一，尼古丁是引起吸煙成癮的主要因素[31]。尼古丁替代劑、一般抗抑郁藥或尼古丁受體部分激動(dòng)劑，對阻止尼古丁的正性強(qiáng)化作用有一定療效，但是最近這類藥物被懷疑會(huì)加劇抑郁情緒和自殺行為，而免疫藥物療法由于較少引起不良反應(yīng)而逐漸興起。

尼古丁-蛋白偶聯(lián)物的合成早在40多年前就有報(bào)道，然而，研究目的是建立檢測各種介質(zhì)中尼古丁的方法。可卡因疫苗的研發(fā)成功極大激發(fā)了人們繼續(xù)開發(fā)尼古丁疫苗的興趣。迄今報(bào)道的所有臨床試驗(yàn)中，尼古丁疫苗都是由尼古丁與載體蛋白連接或結(jié)合，再與明礬佐劑混合而成的結(jié)合疫苗[32]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，尼古丁半抗原具有5個(gè)可能的連接位點(diǎn)；各種類型的免疫原性載體工具也已經(jīng)被應(yīng)用，包括從傳統(tǒng)的血藍(lán)蛋白、重組霍亂毒素B蛋白亞基[33]、假單胞菌外逸蛋白A[34]、不需要佐劑的19殘基構(gòu)象偏向肽[35]到由Qb噬菌體形成的病毒樣顆粒[36]等。所有經(jīng)過動(dòng)物接種測試的疫苗都產(chǎn)生了抗尼古丁的特異性抗體，盡管滴度高低不等，這些特異性尼古丁抗體可以有效減少進(jìn)入大腦的游離尼古丁量，且減輕尼古丁誘導(dǎo)的自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)[34，37]。特異性抗體還被證明可以在懷孕期間將胎兒大腦對該藥物的接觸減少40%至60%[38- 39]。目前有9種尼古丁疫苗進(jìn)入了人體Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，例如Nabi制藥公司的NicVAX[40]、Cytos制藥公司的NicQb[36]和Xenova制藥公司的TA-NIC等。這些疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果都認(rèn)為受試疫苗安全且耐受性良好，只有輕微的局部和全身反應(yīng)。然而，對NicVAX和NicQb的大規(guī)模Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，迄今為止取得的療效有限。NicVAX試驗(yàn)包括201名受試者，經(jīng)過12個(gè)月的治療后，總成功率為11%。NicQb的試驗(yàn)包括159名受試者，總成功率為29.5%。在這兩項(xiàng)研究中，高滴度應(yīng)答者均獲得了更好的效果，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)保護(hù)作用與抗體的數(shù)量直接相關(guān)[36，41]。

早期研究報(bào)道了提高尼古丁疫苗免疫效價(jià)的方法。一項(xiàng)是使用雙價(jià)疫苗，該疫苗具有兩個(gè)不同連接物附著位點(diǎn)，因此呈現(xiàn)單獨(dú)結(jié)合和聯(lián)合結(jié)合兩種方式，對血清抗體濃度的影響在雙價(jià)疫苗組中被證明是相加的，顯示的抗體反應(yīng)比單獨(dú)的兩種疫苗都增強(qiáng)[42]。另外，Meijler等[43]率先使用限制性抗原技術(shù)應(yīng)用于尼古丁疫苗的半抗原制備，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以改善受體與疫苗的結(jié)合效果，應(yīng)用于嚙齒類動(dòng)物免疫后，其效價(jià)提高8～10倍，結(jié)合親和力比未受限制的同類抗原提高了2～3倍。另一項(xiàng)研究驗(yàn)證了用主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫相結(jié)合比單獨(dú)治療產(chǎn)生更高的血清總抗體水平、更大的尼古丁藥代動(dòng)力學(xué)變化和更大的運(yùn)動(dòng)敏化衰減[44]。最新研究表明，通過進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)合疫苗的組分，包括半抗原[45]、連接劑[46]、載體蛋白[47]等和改進(jìn)佐劑[48]，使用納米顆粒支架[49]或脂質(zhì)體微囊[50- 51]包裝疫苗，將疫苗與其他類型的戒斷藥物結(jié)合[52]，含有尼古丁特異性抗體表達(dá)基因的病毒載體基因轉(zhuǎn)移治療[53]等，將大幅度提高尼古丁疫苗效價(jià)。

甲基苯丙胺免疫療法

甲基苯丙胺是高度成癮的新型合成毒品，反復(fù)使用會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的依賴和渴求，復(fù)吸率也極高，目前還沒有理想的藥物用于治療甲基苯丙胺成癮和復(fù)吸[54]。免疫療法針對尼古丁和可卡因都顯示出了希望，但甲基苯丙胺疫苗用于治療甲基苯丙胺濫用仍處于研發(fā)的初級階段[55]。

由于甲基苯丙胺的分子體積小且化學(xué)表位有限，誘導(dǎo)出高濃度的、高親和力的甲基苯丙胺特異性抗體面臨諸多困難。目前已有數(shù)個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列甲基苯丙胺半抗原的制備。2001年，Byrnes-Blake等[56]首次報(bào)道了主動(dòng)免疫治療甲基苯丙胺濫用的實(shí)驗(yàn)，他們運(yùn)用甲基苯丙胺類似物與血藍(lán)蛋白耦合形成的半抗原給大鼠免疫接種，歷經(jīng)53 d的3次接種后，大鼠體內(nèi)產(chǎn)生了顯著的抗甲基苯丙胺抗體效價(jià)，該作用被證明是持續(xù)穩(wěn)定的。2009年，Duryee等[57]將甲基苯丙胺半抗原以共價(jià)形式連接到肽結(jié)構(gòu)上，這一肽結(jié)構(gòu)包含了具有構(gòu)象偏倚、反應(yīng)選擇性等特性的分子佐劑YSFKPMPLaR，用該疫苗免疫的大鼠產(chǎn)生了有效的抗甲基苯丙胺血清抗體，可以改變大鼠甲基苯丙胺靜脈自我給藥行為。隨后有研究報(bào)道，運(yùn)用巰基甲基苯丙胺半抗原(S)-氮-(2-(巰基)- 6-(3-(2-(甲胺基)丙基)苯氧基)己酰胺與馬來酰亞胺活化蛋白偶聯(lián)制備甲基苯丙胺疫苗，質(zhì)譜分析顯示疫苗中兩種不同的載體蛋白上都有高而可控的表位密度[58]。使用此方法原理，利用巰基甲基苯丙胺半抗原與血藍(lán)蛋白共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生甲基苯丙胺疫苗，進(jìn)行免疫接種可以阻止大鼠甲基苯丙胺引起的攝食行為反應(yīng)障礙[59]。此外，使用甲基苯丙胺6號(hào)表位-血藍(lán)蛋白結(jié)合疫苗進(jìn)行免疫接種可以產(chǎn)生驚人的高抗體濃度，阻止甲基苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠自發(fā)活動(dòng)和體溫調(diào)節(jié)紊亂[60- 61]，而另一種琥珀酰甲基苯丙胺-血藍(lán)蛋白結(jié)合疫苗可以產(chǎn)生有效的抗甲基苯丙胺血清抗體，進(jìn)而改變甲基苯丙胺誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)活動(dòng)[62]。

盡管甲基苯丙胺疫苗的研發(fā)已經(jīng)取得一些進(jìn)展，但是主動(dòng)免疫效價(jià)依然較低，而甲基苯丙胺吸食過量帶來的心腦血管危害往往是快速而嚴(yán)重的，因此人們認(rèn)為被動(dòng)免疫可以部分克服這些限制，更能及時(shí)地發(fā)揮中和、隔離作用。在過去的15年里，甲基苯丙胺被動(dòng)免疫研究得以發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠來源的高親和力單克隆甲基苯丙胺抗體能顯著降低大鼠甲基苯丙胺自身給藥行為[63]，甲基苯丙胺抗體還可以防止高劑量甲基苯丙胺引起的血壓、心率升高和運(yùn)動(dòng)激活[64- 65]。2014年首次在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行嵌合抗甲基苯丙胺單克隆抗體的人體研究，檢測了一種抗甲基苯丙胺單克隆嵌合抗體ch-mAb7F9在健康志愿者中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)[66]。然而，由于相對較高的生產(chǎn)成本和非腸外給藥方式的限制，將單克隆藥物轉(zhuǎn)化為實(shí)際的人類藥物治療受到了阻礙[67]。有研究嘗試運(yùn)用基因技術(shù)，將一種攜帶單克隆抗體基因片段的病毒載體注入動(dòng)物或人體，以便體內(nèi)生產(chǎn)人源化單克隆片段，可以延長免疫應(yīng)答效應(yīng)保留時(shí)間[68]。新近已有報(bào)道將含有甲基苯丙胺抗體基因片段的重組腺相關(guān)病毒表達(dá)在小鼠體內(nèi)，可減輕甲基苯丙胺誘導(dǎo)的小鼠高自發(fā)活動(dòng)[69]。本研究團(tuán)隊(duì)也基于卵黃抗體生成原理，嘗試?yán)眉谆奖芬呙鐚η蓊愡M(jìn)行連續(xù)多點(diǎn)皮內(nèi)免疫，從蛋黃中分離、提純、精制富含特異性抗甲基苯丙胺卵黃抗體[70]，用于治療甲基苯丙胺急性過量中毒和成癮。卵黃抗體優(yōu)勢在于產(chǎn)量大，符合動(dòng)物福利，生產(chǎn)成本低；與人類交叉反應(yīng)少；可以嵌入人源化片段修飾。

海洛因/嗎啡免疫療法

海洛因是一種半合成阿片類藥物，其天然母體是嗎啡。海洛因可以輕易地穿過血腦屏障，同時(shí)快速脫乙酰生成6-乙酰嗎啡，然后生成嗎啡[71]。持續(xù)的阿片類藥物濫用可導(dǎo)致藥物耐受及強(qiáng)迫性覓藥行為等神經(jīng)、精神障礙[72]。目前阿片類藥物使用障礙的治療方案包括使用美沙酮或丁丙諾啡作為阿片受體激動(dòng)劑的藥物替代治療[73]；阿片類藥物拮抗劑納洛酮和納曲酮治療阿片類藥過量的治療方案[74]等。這些方法被證明是有效的，但也存在缺點(diǎn)，包括住院康復(fù)費(fèi)用高、不良反應(yīng)多和治療后復(fù)發(fā)率高等[75- 76]。

嗎啡疫苗首次應(yīng)用于20世紀(jì)70年代早期，當(dāng)時(shí)在1只恒河猴身上測試了一種含有嗎啡樣半抗原的結(jié)合疫苗[4]，但由于不久后出現(xiàn)了治療阿片類藥物成癮的藥物療法(當(dāng)時(shí)看來更有希望的美沙酮)，這項(xiàng)工作沒有進(jìn)一步開展[77]。20世紀(jì)90年代中期毒品疫苗研究重新興起，重點(diǎn)是可卡因和尼古丁，然而因半抗原設(shè)計(jì)不合理、佐劑選擇困難、缺乏嚴(yán)格的臨床前期研究等[78- 79]，阻礙了嗎啡疫苗領(lǐng)域的進(jìn)展。

繼1984年首次采用海洛因脫甲基方法制備海洛因半抗原之后，2011年研究人員制備出第1代海洛因硫醇半抗原及海洛因羧酸半抗原，再分別通過巰基馬來酰亞胺偶聯(lián)和酰胺偶聯(lián)，將巰基半抗原或羧酸半抗原偶聯(lián)到載體蛋白表面的賴氨酸，并發(fā)現(xiàn)羧酸半抗原的效價(jià)較高[80]。此外，研究者比較了3種最常用的載體蛋白血藍(lán)蛋白、白喉類毒素和破傷風(fēng)類毒素之間的免疫原性差異，發(fā)現(xiàn)破傷風(fēng)類毒素能產(chǎn)生最大的抗半抗原效價(jià)，在對抗海洛因誘導(dǎo)的小鼠鎮(zhèn)痛方面表現(xiàn)最好，且與羧酸半抗原的偶聯(lián)效果最佳。研究還發(fā)現(xiàn)，除了明礬之外，Toll樣受體- 9的激動(dòng)劑胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤寡脫氧核苷酸的量與疫苗的療效與免疫結(jié)合力呈正相關(guān)，該佐劑可以通過增加疫苗劑量來達(dá)到更高的療效。最終，通過對20多種半抗原、載體蛋白以及佐劑配方的優(yōu)化，確定了1種由海洛因羧酸半抗原和破傷風(fēng)類毒素以及胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤寡脫氧核苷酸和明礬構(gòu)成的新一代海洛因疫苗，使用該疫苗免疫的小鼠對致死劑量的海洛因具有顯著的抵抗作用[81]。另外，該疫苗在大范圍海洛因劑量的基礎(chǔ)臨床前小鼠模型和非人靈長類動(dòng)物模型中都是有效的，用此疫苗免疫小鼠可產(chǎn)生海洛因免疫拮抗作用，使海洛因效力降低15倍。此外，疫苗的效果是持久的，可持續(xù)8個(gè)多月。疫苗對恒河猴也是有效的，在每個(gè)受試猴體內(nèi)產(chǎn)生了顯著且持續(xù)的抗體效價(jià)。在接種疫苗的猴子身上，經(jīng)過6個(gè)多月的一系列海洛因注射后，接種疫苗產(chǎn)生的隔離抗體在計(jì)劃控制反應(yīng)行為試驗(yàn)中導(dǎo)致海洛因效力顯著降低了4倍多。這些臨床前研究結(jié)果為進(jìn)一步評估海洛因疫苗的臨床應(yīng)用潛力提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[82]。未來還需更深入的非人靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證該疫苗效價(jià)和防治阿片類成癮的確切作用。

問題與展望

疫苗接種效力是有限的，取決于所引起的免疫反應(yīng)的大小、親和力和特異性，目前面臨的主要挑戰(zhàn)是如何改進(jìn)疫苗配方的內(nèi)在免疫原性。未來的成癮免疫治療研發(fā)中，深入了解特定的B、T淋巴細(xì)胞群參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞和分子機(jī)制，將為開發(fā)更有效的防治毒品成癮疫苗提供幫助。在臨床試驗(yàn)中，基于B、T細(xì)胞的血液生物標(biāo)志物預(yù)測疫苗療效，可能有助于精準(zhǔn)確定受益于疫苗接種的患者群。開發(fā)新的半抗原合成策略，使用免疫原性更強(qiáng)、特性更好的載體、更好的佐劑或顆粒支架以及尖端生物材料，將有利于生產(chǎn)更有效的防治毒品成癮生物免疫制劑。被動(dòng)免疫和主動(dòng)免疫的協(xié)同應(yīng)用將提供更大的治療前景，但是這種方法成本較高，還需進(jìn)一步探索更加經(jīng)濟(jì)有效的抗體，比如基于卵黃抗體生成原理的抗體及其進(jìn)一步精制，未來也許是一個(gè)突破點(diǎn)。除此之外，其他生物制劑，如藥物降解酶催化抗體也顯示出良好的臨床前和臨床結(jié)果。在臨床中，疫苗、抗藥物單抗和酶以及藥物還可以聯(lián)合使用，以克服單獨(dú)治療方法的缺點(diǎn)，或?qū)μ囟ɑ颊呷后w進(jìn)行個(gè)體化治療。