張 文，方邦江,△，卜建宏，葉苗青，鄔鑫鑫，孫術(shù)婷，范 甜

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科, 上海 200032； 2. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院, 武漢 430061； 3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院, 上海 200071； 4. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院, 西安 710004； 5. 湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施 445000)

感染性疾病主要是由病毒、細(xì)菌、真菌等病原微生物所引起的臨床病證，嚴(yán)重威脅著人類生命健康，給家庭、社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要是使用抗生素，而抗生素的過度使用和不恰當(dāng)應(yīng)用已造成嚴(yán)重的抗生素濫用問題，同時(shí)也是對(duì)醫(yī)藥資源的一種浪費(fèi)[1-2]。中醫(yī)藥治療感染性疾病具有減少耐藥菌產(chǎn)生、防治多重感染和減輕炎癥反應(yīng)等多方面優(yōu)勢(shì)，因此尋找或研發(fā)治療感染性疾病的中藥方劑，已成為目前感染性疾病防治研究的熱點(diǎn)和趨勢(shì)。

錦紅湯是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院已故國家非物質(zhì)文化遺產(chǎn)顧氏外科奠基人顧伯華教授在中醫(yī)藥治療外科炎癥性急腹癥臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)“六腑以通為用”的理論，在復(fù)方大黃牡丹湯基礎(chǔ)上，精簡(jiǎn)化裁研制而來的驗(yàn)方，具有清熱解毒、行氣通腑、活血消腫的功效。錦紅湯在臨床應(yīng)用已近50年，廣泛用于治療急性闌尾炎、膽道感染、膿毒癥等各種感染性疾病且療效確切，并具有顯著減少或替代抗生素使用的作用[3-4]。本文綜述錦紅湯治療感染性疾病理論基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用和效應(yīng)機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展，以冀對(duì)臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療感染性疾病起到借鑒作用。

1 從“溫?zé)岵　闭撝胃腥拘约膊?/h2>

漢·張仲景的《傷寒論》六經(jīng)辨證奠定了中醫(yī)感染性疾病的辨治基礎(chǔ)；吳有性的《溫疫論》提出初起邪在膜原，隨傳出表、入里表里分傳等9種傳變的辨證方法；清·葉天士《溫?zé)嵴摗诽岢鲂l(wèi)氣營血辨證，吳鞠通提出三焦辨證體系。感染性疾病病機(jī)復(fù)雜，證型多樣，往往伴有發(fā)熱，多屬于中醫(yī)“溫?zé)岵　狈懂?。其病機(jī)主要為毒邪內(nèi)侵、正氣虛損，臨床表現(xiàn)有明顯的階段性，早中期多表現(xiàn)為里實(shí)熱證，繼而出現(xiàn)閉竅、動(dòng)風(fēng)、動(dòng)血等臨床表現(xiàn)，與現(xiàn)代膿毒癥、肺部感染、膽道感染等感染性疾病臨床表現(xiàn)一致。張儉等[5]對(duì)74例膿毒癥患者分析發(fā)現(xiàn)，單純實(shí)證者18例 (24.3%)，虛實(shí)夾雜者56例 (75.7%)。在單純實(shí)證組中，熱毒是最重要的要素；在虛實(shí)夾雜組中，熱、瘀、痰是最重要的要素。羅勝等[6]對(duì)141例多重耐藥菌肺部感染患者資料進(jìn)行分析后確定了6 種主要證候類型，其中實(shí)證(包括風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺、肺胃熱盛、熱閉心包4證) 占80. 00%，而痰熱壅肺證比例尤為突出占38. 62%。

2 從“通腑瀉下”法探討錦紅湯的理論基礎(chǔ)

通腑瀉下法是中醫(yī)八法之一，主要是指運(yùn)用有瀉下作用的藥物，達(dá)到通導(dǎo)大便、消除積滯、蕩滌實(shí)熱等目的的治療方法。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“溫者清之” “實(shí)者瀉之”的治療原則。張仲景對(duì)“溫?zé)岵　碧岢龊埂⑼?、下、?種排除毒素的療法。張子和強(qiáng)調(diào)下藥用之得當(dāng)，可以起到補(bǔ)藥的作用。吳有性提出了“逐邪勿拘結(jié)糞”[7]。楊栗山在《傷寒瘟疫條辨》中指出：“溫病其邪在里，由血分而發(fā)出氣分，下不厭早。[8]”

錦紅湯由大黃、大血藤、蒲公英組成，方中大黃為君藥，具有瀉下攻積、瀉火解毒、活血祛瘀、清泄?jié)駸岬墓π?，是清熱通下之要藥；大血藤清熱解毒、活血祛風(fēng)止痛，能增強(qiáng)大黃清熱瀉下之功；蒲公英長于清熱解毒消癰，與大黃、大血藤配伍能增加全方清熱瀉下利濕的功效。其一，錦紅湯治療感染性疾病主要目的不在于祛除結(jié)糞而在于祛除熱毒；其二，錦紅湯具有調(diào)暢氣機(jī)的功效，“六腑以通為用”，此方能通利瀉熱，解除郁閉，調(diào)暢氣機(jī)；其三，錦紅湯能推陳出新，促進(jìn)氣血運(yùn)行，雖非補(bǔ)藥而功似補(bǔ)藥?！度彘T事親》曰：“損有余乃所以補(bǔ)其不足也……下中自有補(bǔ)。[9]”最后，錦紅湯有瀉下存陰之功，感染性疾病最易傷陰、耗液、動(dòng)風(fēng)，“留得一分津液，便有一分生理”[10]?？傊?，全方共奏通腑瀉下、通便瀉熱、護(hù)其津液之功。

自上個(gè)世紀(jì)50年代開始，在顧伯華指導(dǎo)下應(yīng)用錦紅湯對(duì)化膿性闌尾炎、膽囊炎等急腹癥患者進(jìn)行治療取得了一定進(jìn)展，并獲得上海市重大科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)，充分驗(yàn)證了通下方劑錦紅湯能有效控制和逆轉(zhuǎn)感染性疾病的惡性發(fā)展。

3 錦紅湯治療感染性疾病的臨床應(yīng)用

根據(jù)“溫病下不厭早”的治療思想，本團(tuán)隊(duì)臨床應(yīng)用具有 “通腑瀉下”功效的錦紅湯，治療膽道感染、膿毒癥、急性胰腺炎合并感染等感染性疾病療效顯著。朱玲等[11]臨床對(duì)60例膿毒癥患者分為給藥組和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用加味錦紅湯的治療組有效率達(dá)83.33%，患者中醫(yī)證候積分下降，血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin-10，IL-10)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平下調(diào)，由此得出錦紅湯能通過抑制過度炎癥反應(yīng)有效防治膿毒癥。孫麗華等[12]臨床對(duì)60例膿毒癥早期心肌損傷患者分為給藥組和治療組，發(fā)現(xiàn)給予錦紅湯的治療組心肌肌鈣蛋白Ⅰ、B型腦利鈉肽、血清降鈣素原、超敏CRP和血漿內(nèi)毒素水平降低，患者的急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng) Ⅱ 評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分降低，由此得出錦紅湯能有效保護(hù)膿毒癥早期出現(xiàn)的心肌損傷，改善患者心功能。林天碧等[13]用錦紅片治療肝膽濕熱證膽石病術(shù)后患者，結(jié)果表明此方可縮短發(fā)熱時(shí)間、減少抗生素使用，加快腸功能恢復(fù)。高炬等[14]用錦紅片治療急性膽道感染患者研究表明，此方能緩解臨床癥狀和體征，并能顯著縮短病程。牛穎等[3]對(duì)61例急性膽源性感染全身性炎癥反應(yīng)綜合征患者給予錦紅湯治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者TNF-α、IL-6、IL-8、一氧化氮(Nitric Oxide，NO)水平升高，血漿 IL-2水平降低，得出錦紅湯能抑制全身過度炎性反應(yīng)，維持機(jī)體免疫功能的相對(duì)穩(wěn)定。許文捷等[15]用錦紅湯治療重癥急性胰腺炎患者結(jié)果表明，此方能顯著降低患者血漿中炎性介質(zhì)水平，保護(hù)黏膜屏障，進(jìn)而防止細(xì)菌和內(nèi)毒素移位入血，避免對(duì)機(jī)體造成“二次打擊”，從而促進(jìn)患者康復(fù)。李炯等[16]對(duì)急性膽源性胰腺炎患者給予錦紅片治療，發(fā)現(xiàn)此方能顯著降低患者的血清膽紅素含量，緩解臨床癥狀與縮短病程。

4 錦紅湯治療感染性疾病的效應(yīng)機(jī)制研究

4.1 錦紅湯調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-2、干擾素-γ等細(xì)胞因子失衡是感染性疾病發(fā)病過程的重要機(jī)制。TNF-α作為免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的中心介質(zhì)之一，參與一系列“次級(jí)”炎性因子如IL-6、IL-8等的釋放，導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血等過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，錦紅湯對(duì)重癥急性胰腺炎、急性膽道感染、膿毒癥模型血清的TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平均有顯著降低作用，達(dá)到抑制過度炎癥反應(yīng)的效果[17-19]。另外，錦紅片可顯著提高急性膽道感染大鼠IL-2水平[17-18, 20]。綜上所述，錦紅湯能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制炎癥免疫反應(yīng)。

4.2 錦紅湯清除炎癥介質(zhì)

CRP是急性炎癥狀態(tài)下血液中最常見的一種非抗體性蛋白質(zhì)，由肝臟合成，可為各類感染性疾病診斷、治療、監(jiān)測(cè)提供重要信息[21]。在急性膽道感染大鼠模型中，CRP增加顯著，達(dá)正常的數(shù)百倍，并且與機(jī)體炎癥程度呈正相關(guān)，應(yīng)用錦紅片治療后CRP顯著降低[17, 22]。在膿毒癥大鼠模型中，錦紅湯同樣能下調(diào)造模后升高的CRP水平[19]。

NO是新的第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)，也是一個(gè)活性自由基，參與調(diào)控多種急慢性炎癥反應(yīng)與細(xì)胞免疫反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞毒性[23]。錦紅湯治療急性膽道感染大鼠研究發(fā)現(xiàn)，錦紅湯組血漿NO含量與同時(shí)間點(diǎn)模型組比較均明顯下調(diào)[22]。綜上所述，錦紅湯治療感染性疾病的機(jī)制與其干預(yù)炎癥介質(zhì)CRP、NO密切相關(guān)。

4.3 錦紅湯抑制腸道黏膜細(xì)胞凋亡

感染性疾病過程中，腸上皮細(xì)胞凋亡增多，隱窩增加，黏膜通透性增高，腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡與絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其下游Jun氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal regulated kinase，ERK)信號(hào)通路、p38信號(hào)通路都可被激活。JNK信號(hào)通路激活后，能通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)源性凋亡途徑中抗凋亡基因bcl-2和促凋亡基因bax的表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明，錦紅片能抑制急性膽源性感染大鼠JNK、p38及ERK mRNA表達(dá)和降低本底及磷酸化JNK及p38蛋白，下調(diào)其促凋亡蛋白 bax表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2表達(dá)，阻斷腸黏膜上皮細(xì)胞的過度凋亡，從而維護(hù)腸上皮機(jī)械屏障的完整，減輕急性膽道感染所致的腸損傷[24-25]。

4.4 錦紅湯抑制腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位

腸道菌群在感染性疾病條件下可以穿過相對(duì)完整的黏膜上皮進(jìn)入組織，到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)、臟器和血流，引起腸源性感染即細(xì)菌易位[26]。內(nèi)毒素廣泛存在于革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的最外層結(jié)構(gòu)中，分子比細(xì)菌小，感染性疾病時(shí)更容易穿過黏膜屏障出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥[27]。在急性膽道感染大鼠模型中，錦紅湯能抑制肝、脾、腸系膜淋巴結(jié)中細(xì)菌的移位, 并降低血漿內(nèi)毒素含量[14]。錦紅湯也能顯著降低梗阻性膽管炎外周血內(nèi)毒素含量[28]。綜上所述，錦紅湯治療感染性疾病機(jī)制與其抑制腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位密切相關(guān)。

4.5 錦紅湯調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞

CD3+、CD4+及CD8-均是T淋巴細(xì)胞主要的表面抗原標(biāo)志物，已普遍用于感染性疾病免疫功能評(píng)估[29]。輔助性 T 細(xì)胞分子表型為CD3+CD4+CD8-, 能促進(jìn) B 細(xì)胞、T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的增殖與分化，誘導(dǎo)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答。抑制T細(xì)胞分子表型為CD3+CD4-CD8+，抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的功能，起免疫調(diào)節(jié)的負(fù)反饋?zhàn)饔?。錦紅湯治療梗阻性膽管炎大鼠結(jié)果顯示，錦紅湯能明顯上調(diào)梗阻性膽管炎大鼠CD3+CD4+含量，從而改善降低的免疫功能[28]。

胸腺是機(jī)體的細(xì)胞免疫中樞，T細(xì)胞在胸腺內(nèi)分化、發(fā)育、成熟后釋放入血，維持外周T細(xì)胞穩(wěn)定。在感染性疾病中，可發(fā)生大量胸腺細(xì)胞凋亡[30]。用錦紅片治療膽管炎大鼠研究發(fā)現(xiàn)，與膽總管單純結(jié)扎組比較，模型組胸腺質(zhì)量明顯降低，胸腺指數(shù)降低，胸腺皮質(zhì)變薄，胸腺細(xì)胞密度降低，凋亡指數(shù)增高, 并出現(xiàn)大量典型的凋亡小體，錦紅片治療組胸腺質(zhì)量及胸腺指數(shù)明顯高于模型組[28, 31]。綜上所述，抑制胸腺細(xì)胞的過度凋亡，維持機(jī)體細(xì)胞免疫功能的相對(duì)穩(wěn)定。

4.6 錦紅湯調(diào)節(jié)凝血功能

血小板作為感染性疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其分泌、黏附、聚集功能在感染性疾病相關(guān)的炎癥反應(yīng)、器官損害和組織損傷方面起著至關(guān)重要的作用。在感染性疾病過程中，血小板活化、炎癥因子和凝血物質(zhì)會(huì)快速釋放入血，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥和凝血過程[32]。動(dòng)物研究表明，錦紅湯能改善膿毒癥小鼠血小板數(shù)量和聚集能力，下調(diào)P選擇素和α顆粒分泌功能，發(fā)揮抗凝血與抗炎作用，從而有效緩解膿毒癥[33]。

5 總結(jié)與展望

感染性疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、治療困難，一直是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界重要的研究課題。中醫(yī)藥治療感染性疾病具有潛在的優(yōu)勢(shì)和不可替代性。半個(gè)多個(gè)世紀(jì)的臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥復(fù)方錦紅湯治療感染性疾病臨床療效顯著，具有多靶點(diǎn)、多途徑地調(diào)節(jié)炎癥與免疫、腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位、凝血等效應(yīng)機(jī)制作用。然而，現(xiàn)階段尚缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照等循證醫(yī)學(xué)研究，一定程度上限制了此方在臨床的推廣應(yīng)用，并且錦紅湯的藥效成分與配伍規(guī)律仍不明晰，制約了此方防治感染性疾病效應(yīng)機(jī)制的深入探索。因此，本研究團(tuán)隊(duì)未來將在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“基于‘截?cái)嗯まD(zhuǎn)’策略的中醫(yī)藥防治膿毒癥循證評(píng)價(jià)及效應(yīng)機(jī)制研究”的支持下，通過大樣本、多中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)、藥效物質(zhì)研究和效應(yīng)機(jī)制研究，進(jìn)一步揭示中藥復(fù)方錦紅湯治療膿毒癥等感染性疾病的作用靶點(diǎn)與效應(yīng)機(jī)制，闡釋其關(guān)鍵藥效物質(zhì)與配伍規(guī)律，構(gòu)建以錦紅湯為代表方的中醫(yī)藥治療感染性疾病數(shù)據(jù)平臺(tái)及診療與預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)，為政府決策提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)依據(jù)，制定、優(yōu)化與推廣中醫(yī)藥治療感染性疾病診療方案。