吳榕，王英德，毛靖偉

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者營養(yǎng)狀況、免疫功能較差，加之免疫抑制劑及生物制劑的廣泛應(yīng)用易導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［1］。有研究表明，聯(lián)合使用兩種免疫抑制劑的IBD患者并發(fā)機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單獨(dú)使用任何一種免疫抑制劑者［2］；與抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）單藥治療相比，接受聯(lián)合治療的IBD患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［3］；與巰基嘌呤單藥治療相比，抗TNF單藥治療會(huì)導(dǎo)致IBD患者分枝桿菌感染和細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)升高，但機(jī)會(huì)性病毒感染風(fēng)險(xiǎn)降低［4］。另有研究表明，英夫利昔單抗（infliximab，IFX）血藥濃度升高與IBD患者感染的高頻率似乎無關(guān)［5］；暴露于糖皮質(zhì)激素和/或抗TNF藥物的IBD患者特別是老年IBD患者感染風(fēng)險(xiǎn)雖會(huì)增加且抗TNF藥物會(huì)明顯促進(jìn)細(xì)菌及真菌機(jī)會(huì)性感染，但與硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)主要與病毒感染有關(guān)［2］，而何種藥物會(huì)導(dǎo)致何種機(jī)會(huì)性感染及何種藥物更易導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染并無明確對應(yīng)關(guān)系。

IBD患者易在多種因素影響下出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染，而合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、惡性腫瘤、肝硬化、腎功能不全等疾病者采用藥物治療將會(huì)進(jìn)一步增加機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。本文主要分析了IBD并發(fā)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）等常見機(jī)會(huì)性病毒感染患者的臨床特點(diǎn)及處理策略（包括監(jiān)視手段及處理原則），以期為臨床有效管理此類患者提供參考。

通信作者點(diǎn)評：

近年來，炎癥性腸?。↖BD）的治療越來越依賴免疫抑制劑及生物制劑。雖然免疫抑制劑及生物制劑的使用有效提高了IBD患者臨床及內(nèi)鏡緩解率，使更多的IBD患者達(dá)到了黏膜愈合，但免疫抑制劑及生物制劑的應(yīng)用尤其是免疫抑制劑與生物制劑的聯(lián)合應(yīng)用也導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，尤其是在伴有基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)不良或免疫功能差的IBD患者中。目前，國內(nèi)外已有多個(gè)關(guān)于IBD并發(fā)機(jī)會(huì)性感染的專家共識，但由于我國相關(guān)流行病學(xué)資料較少，因此IBD并發(fā)機(jī)會(huì)性病毒感染的臨床特點(diǎn)、處理策略等尚存在一定爭議。

本文概述了IBD患者并發(fā)常見機(jī)會(huì)性病毒感染的臨床特點(diǎn)，分析了IBD患者并發(fā)機(jī)會(huì)性病毒感染的處理策略，并總結(jié)了包括烏司奴單抗、維得麗珠單抗、托法替尼在內(nèi)的多種新型生物制劑對IBD患者并發(fā)機(jī)會(huì)性病毒感染的影響，不僅對臨床醫(yī)護(hù)人員認(rèn)識、處理以及預(yù)防IBD并發(fā)機(jī)會(huì)性病毒感染具有一定指導(dǎo)意義，也對臨床有效、個(gè)體化管理此類患者具有一定參考價(jià)值?？傮w而言，目前IBD并發(fā)機(jī)會(huì)性病毒感染的處理策略尚未達(dá)成一致意見，需采用個(gè)體化治療，必要時(shí)需進(jìn)行多學(xué)科診療。

1 IBD并發(fā)HBV感染

研究表明，糖皮質(zhì)激素、AZA及包括抗TNF藥物在內(nèi)的多種生物制劑均可使IBD患者HBV激活［6］，但由于相關(guān)研究納入的受試者多聯(lián)合使用多種藥物、關(guān)于其他藥物對IBD患者HBV感染的影響研究報(bào)道尚少，尤其是近年來新興生物制劑如維得麗珠單抗、烏司奴單抗等對HBV的影響仍不是很明確，因此糖皮質(zhì)激素、AZA及包括抗TNF藥物在內(nèi)的多種生物制劑導(dǎo)致IBD患者HBV激活的具體原因尚不十分清楚。在一項(xiàng)包含29例有HBV和/或HCV感染病史的IBD患者的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)研究中，研究者并未觀察到使用維得麗珠單抗導(dǎo)致的病毒被重新激活現(xiàn)象［7］。CHAN等［8］研究表明，包括HBV感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染是妨礙老年IBD患者使用AZA和抗TNF藥物治療的常見原因，而維得麗珠單抗則是治療類固醇依賴的老年中重度潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者的首選藥物。

目前，臨床上要求IBD患者在使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑前常規(guī)行HBV篩查，包括HBV表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、HBV表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBs-Ab）、HBV核心抗體（hepatitis B core antibody，HBc-Ab），有HBV感染證據(jù)者則需進(jìn)一步完善HBV-DNA、HBV e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg） 及 HBV e抗體（hepatitis B e antibody）檢測［9］。國外研究表明，UC患者HBsAg陽性率為0.6%～1.6%，HBc-Ab陽性率為1.6%～11.5%，而克羅恩病（Crohn's disease，CD）患者HBsAg陽性率為0.6%～3.7%，HBc-Ab陽性率為2.8%～11.0%；國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明，UC患者HBsAg陽性率為5.68%，HBc-Ab陽性率為41.64%，而CD患者HBsAg陽性率為5.29%，HBc-Ab陽性率為39.80%［10-12］。雖然國內(nèi)外研究報(bào)道的IBD患者HBV感染率不盡相同，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IBD患者HBV感染率與健康人群相似，因此HBc-Ab、HBs-Ab陰性的IBD患者應(yīng)在接受藥物治療前接種HBV疫苗。此外，IBD患者對HBV疫苗接種的應(yīng)答率明顯低于一般人群，而免疫抑制治療似乎不會(huì)影響HBV疫苗應(yīng)答［13-14］。

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，使用IFX的IBD患者接種HBV疫苗后HBs-Ab保護(hù)性滴度明顯降低，而使用阿達(dá)單抗者則未見這一現(xiàn)象［15］，因此須在使用免疫調(diào)節(jié)劑和抗TNF藥物特別是IFX之前對IBD患者進(jìn)行HBV疫苗接種，并在之后定期進(jìn)行HBV篩查。近年研究表明，所有年齡段的IBD患者在最初HBV疫苗接種失敗后更有可能在3次額外的HBV疫苗接種后出現(xiàn)保護(hù)性HBs-Ab，而非單獨(dú)接種1次或2次［16］。因此，對于初次HBV疫苗接種失敗的IBD患者，應(yīng)考慮更為積極的HBV疫苗接種策略，即增加3次的HBV疫苗再接種。

有學(xué)者認(rèn)為IBD患者HBV相關(guān)抗體滴度低于健康人群的原因可能與疾病本身及抗TNF藥物的使用有關(guān)［16］，因此血清HBs-Ab水平＞100 U/L的IBD患者可每1～2年監(jiān)測1次HBV相關(guān)抗體滴度；HBsAg、HBc-Ab和/或HBs-Ab陽性的IBD患者可能為隱性感染，雖很少出現(xiàn)HBV激活，但需每2～3個(gè)月監(jiān)測1次HBV-DNA［9］；HBsAg陽性的IBD患者在開始進(jìn)行免疫抑制治療前1～2周應(yīng)予以抗病毒治療并持續(xù)至治療停止后至少12個(gè)月，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測HBV-DNA，如發(fā)現(xiàn)HBV-DNA定量＞2 000 U/ml則需繼續(xù)行抗病毒治療，治療終點(diǎn)同普通HBV感染患者［9］。

針對HBV感染的抗病毒藥物主要為核苷類藥物，已有研究證實(shí)核苷類藥物可有效降低慢性HBsAg陽性IBD患者肝功能不全發(fā)生率［17］，其中常用藥物拉米夫定由于耐藥率等問題而僅限用于短期治療，替諾福韋、恩替卡韋耐藥率低、強(qiáng)效，可作為首選藥物。

2 IBD并發(fā)HCV感染

研究表明，IBD患者HCV感染率與正常人群相比并無明顯差異［18-19］，但由于關(guān)于IBD患者治療過程中出現(xiàn)HCV感染的流行病學(xué)資料很少，因此IBD患者接受免疫抑制劑治療是否會(huì)影響HCV感染病程尚無定論。美國一項(xiàng)針對4 274例IBD患者和3 523例HCV感染患者的回顧性研究表明，IBD患者并發(fā)HCV感染并不常見，IFX雖對并發(fā)HCV感染的IBD患者肝功能無影響，但能明顯緩解IBD病情嚴(yán)重程度［20］。需要注意的是，雖然HBV感染與HCV感染在IBD患者中的流行程度與一般人群相似，但臨床關(guān)注更多的是與免疫抑制治療相關(guān)的HBV再激活，如接受免疫抑制治療并有中高HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的IBD患者需進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療等，而并發(fā)HCV感染的IBD患者接受免疫抑制治療幾乎沒有HCV再激活風(fēng)險(xiǎn)［21］；此外，HIV感染也與IBD患者并發(fā)機(jī)會(huì)性感染密切相關(guān)［22］。因此，歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（European Crohn's Colitis Organization，ECCO）指南指出，除非并發(fā)HBV或HIV感染，IBD患者接受免疫抑制劑治療可能不會(huì)影響HCV感染病程［23］。目前，臨床上較公認(rèn)的觀點(diǎn)是HCV感染并非IBD患者使用免疫抑制劑的絕對禁忌證，其關(guān)鍵取決于IBD嚴(yán)重程度及肝病分期。

由于現(xiàn)有流行病學(xué)證據(jù)提示IBD患者與普通人群HCV感染率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此IBD患者是否需篩查HCV感染仍存在一定爭議，但由于隱匿性HBV感染在慢性HCV感染患者中較為常見［24］，因此有HBV感染證據(jù)的IBD患者需進(jìn)行HCV血清學(xué)檢查，若HCV抗體（hepatitis C antibody，HCV-Ab）陽性則應(yīng)進(jìn)一步完善HCV-RNA檢測。此外，雖有研究表明干擾素治療可能使?jié)撛诘腎BD惡化［12］，但也存在爭議，如梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究者們通過結(jié)合文獻(xiàn)資料及回顧性分析發(fā)現(xiàn)，IBD并發(fā)HCV感染患者使用干擾素和利巴韋林治療的療效和安全性與未使用者相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［25］。

對于在免疫抑制治療過程中出現(xiàn)HCV感染的IBD患者，目前臨床多建議無須停用免疫抑制劑或減量，并可待IBD病情平穩(wěn)后繼續(xù)行抗病毒治療，我國多使用聚乙二醇干擾素-α聯(lián)合利巴韋林方案，但須警惕聚乙二醇干擾素-α可能存在加重IBD的風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有臨床研究表明直接抗病毒藥物（direct antiviral drugs，DAAs）在IBD并發(fā)HCV感染患者中具有良好的安全性和有效性［26］，因此IBD并發(fā)HCV患者接受抗HCV治療時(shí)需充分評估病情及HCV感染的優(yōu)先級，在藥物選擇方面推薦DAAs。需要注意的是，由于抗HCV藥物可能會(huì)影響IBD治療藥物的血藥濃度，因此在抗病毒藥物選擇及治療時(shí)機(jī)上應(yīng)根據(jù)患者病情謹(jǐn)慎選擇，而并發(fā)HCV感染的IBD患者的臨床管理仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，特別是在抗病毒治療時(shí)機(jī)方面。

3 IBD并發(fā)CMV感染

與HCV感染率不同，IBD患者CMV免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）陽性率高于普通人群，但由于目前還沒有CMV疫苗、預(yù)防性治療有效證據(jù)缺乏，因此IBD患者暫無篩查CMV必要性。此外，CMV感染更常見于UC患者，且重度UC和/或激素抵抗的UC患者活動(dòng)性CMV感染率更高［27］，而由于CMV感染可加重腸道尤其是結(jié)腸炎性反應(yīng)，因此UC患者尤其是重度UC和/或激素抵抗的UC患者需排除CMV感染。有研究表明，CMV感染與IBD患者病情加重有關(guān)，尤其是接受免疫抑制治療的IBD患者［28］，因此在成人CMV陽性率低的地區(qū)應(yīng)注意從表現(xiàn)為發(fā)熱伴全身癥狀的IBD患者中尋找CMV感染證據(jù)。

對于IBD并發(fā)CMV感染，目前臨床常通過實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time quantitative polymerase chain reaction，qPCR）檢測IBD患者血漿或糞便CMV-DNA而進(jìn)行篩查，陰性者可直接排除；結(jié)腸黏膜組織HE染色聯(lián)合免疫組化和/或組織qPCR為目前診斷CMV感染的最佳方法［29］。研究表明，IBD患者接受免疫抑制治療可導(dǎo)致CMV激活，且類固醇和環(huán)孢素A能夠?qū)е翪MV再激活［30］；暴露于皮質(zhì)類固醇或巰基嘌呤與CMV再激活風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與抗TNF藥物無關(guān)［31］；中重度UC患者血液CMV-DNA qPCR結(jié)果陽性與類固醇治療依賴或抵抗獨(dú)立相關(guān)［32］；CMV感染與住院UC患者住院時(shí)間延長、總費(fèi)用增加及常規(guī)出院次數(shù)減少有關(guān)，但不會(huì)增加手術(shù)率或死亡率，CMV在UC患者中可能不像在其他疾病患者中那樣具有明顯負(fù)面影響［33］。

雖然CMV激活在IBD患者中很常見，但因其具有自限性，因此IBD并發(fā)CMV感染患者是否需行抗病毒治療及何時(shí)開始行抗病毒治療仍需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，而在UC患者中，CMV感染對炎癥的加重作用、開始行抗病毒治療時(shí)間及對抗病毒治療的反應(yīng)等仍存在爭議。有研究表明，抗病毒治療對并發(fā)CMV感染的UC患者結(jié)腸切除術(shù)率無影響，但在并發(fā)嚴(yán)重CMV感染的UC患者中接受與未接受抗病毒治療者結(jié)腸切除術(shù)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此嚴(yán)重CMV感染對UC的影響取決于病原體自身，而在IBD并發(fā)低級別CMV感染患者中疾病進(jìn)程主要受IBD嚴(yán)重程度影響［27］。

對于并發(fā)CMV感染的UC患者，基礎(chǔ)治療是早期控制結(jié)腸黏膜炎癥，現(xiàn)有主流觀點(diǎn)傾向于即使發(fā)現(xiàn)CMV感染相關(guān)證據(jù)也可不停止使用免疫抑制劑，但若在激素抵抗及重度UC患者中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重CMV感染證據(jù)，則需立即行抗病毒治療［34］。我國相關(guān)指南建議外周血CMV-DNA qPCR陽性且＞1 200拷貝數(shù)/ml的IBD患者接受抗病毒治療，抗病毒藥物首選更昔洛韋，次選膦甲酸鈉，療程為3～6周［9］。此外，雖然現(xiàn)階段還無CMV疫苗，但可通過注意手衛(wèi)生等方式進(jìn)行預(yù)防。

4 IBD并發(fā)EBV感染

EBV感染易導(dǎo)致淋巴增生性疾病，而年齡較大或免疫缺陷、免疫低下者更易出現(xiàn)EBV感染。由于長期使用包括AZA和IFX在內(nèi)的免疫抑制劑，近年來關(guān)于IBD患者腸道EBV感染的研究報(bào)道越來越多，IBD患者EBV感染發(fā)生率呈現(xiàn)升高趨勢，因此IBD患者尤其是使用免疫抑制劑治療的IBD患者須警惕EBV感染。

研究表明，并發(fā)腸道EBV感染會(huì)增加IBD患者胃腸道淋巴增生性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤及淋巴上皮瘤樣膽管癌［35］。國內(nèi)一項(xiàng)橫斷面研究表明，EBV感染常見于IBD患者結(jié)腸黏膜，與IBD患者疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，但其在IBD中的確切作用仍需前瞻性研究進(jìn)一步探究［36］。MA等［37］研究表明，巰基嘌呤會(huì)增加IBD患者淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但甲氨蝶呤與淋巴增生性疾病的相關(guān)性尚無定論；HRADSKY等［38］研究發(fā)現(xiàn)，64%的IBD患兒血清EBV陽性，血清EBV陽性患者比例在兒童時(shí)期升高，AZA與血清EBV陽性率有關(guān)，EBV q-PCR拷貝數(shù)與IFX劑量相關(guān)，AZA是IBD患兒早期血清EBV陽性的危險(xiǎn)因素，IFX劑量與EBV載量較高有關(guān)；LEVHAR等［39］研究表明，抗TNF藥物和巰基嘌呤均能在體外淋巴瘤模型中促使EBV誘導(dǎo)淋巴母細(xì)胞樣轉(zhuǎn)化，但維得麗珠單抗則無此作用。

對于長期接受免疫調(diào)節(jié)治療的IBD患者，應(yīng)注意監(jiān)測原發(fā)性腸淋巴增生性疾病的發(fā)生，而由于并發(fā)EBV感染會(huì)增加IBD嚴(yán)重程度、難治性、復(fù)發(fā)率并導(dǎo)致IBD病程進(jìn)展，因此建議疑似EBV感染患者在常規(guī)IBD治療基礎(chǔ)上加用抗病毒藥物［35］。對于在使用免疫抑制劑治療過程中出現(xiàn)EBV感染的IBD患者，建議將免疫抑制劑減量或停用；多數(shù)淋巴增生性疾病在停用免疫抑制劑或減量后可緩解，而對于未緩解的CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤，可加用利妥昔單抗。需要注意的是，EBV誘導(dǎo)的結(jié)腸炎與IBD的臨床表現(xiàn)非常相似，易誤診為IBD，而正確診斷EBV感染并及時(shí)治療是避免IBD患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的必要條件。

5 IBD并發(fā)VZV感染

VZV在兒童時(shí)期發(fā)病稱為水痘病毒感染，在成年時(shí)期發(fā)病則稱為帶狀皰疹病毒（herpes zoster virus，HZV）感染，通常感染過VZV者對VZV具有免疫性。由于IBD患者免疫功能低下而VZV致病性強(qiáng)，因此IBD患者在使用免疫抑制劑之前需進(jìn)行易感性篩查。研究表明，CD患者HZV 感染風(fēng)險(xiǎn)較非IBD患者高74%，UC患者HZV感染風(fēng)險(xiǎn)較非IBD患者高40%［40］；年齡增長是HZV感染的危險(xiǎn)因素，亞洲人群是HZV感染的易感人群［41］，而HZV感染的診斷主要依據(jù)病史及病毒IgG檢測。

由于HZV感染風(fēng)險(xiǎn)高的IBD患者可從HZV疫苗接種中受益，因此有學(xué)者建議HZV血清學(xué)檢測為陰性的IBD患者在開始免疫抑制治療前至少3周完成2劑水痘疫苗接種，且后續(xù)疫苗接種須在免疫抑制治療停止后3～6個(gè)月才可開始［40］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，與未接種HZV疫苗的IBD患者相比，接種HZV疫苗的IBD患者HZV感染風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，接種HZV疫苗對IBD患者有效，但該策略尚未得到充分利用［42］。通常情況下，使用免疫抑制劑的IBD患者禁忌使用活疫苗，然而有研究表明，雖然接受低劑量免疫抑制劑治療的IBD患者對HZV疫苗的免疫反應(yīng)較未接受免疫抑制劑治療者遲鈍，但部分患者仍能產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件［43］。美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）研究認(rèn)為，使用低劑量氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）（每周不超過0.4 mg/kg）、AZA（每天不超過3.0 mg）或巰基嘌呤（每天不超過1.5 mg/kg）不足以產(chǎn)生疫苗安全問題，也不是HZV疫苗接種的禁忌證。

從分子作用機(jī)制上來講，由于TNF是控制病毒感染的關(guān)鍵，因此抗TNF藥物治療與HZV感染風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［44］，但I(xiàn)BD患者采用抗TNF藥物治療是否會(huì)增加潛在的HZV感染風(fēng)險(xiǎn)目前尚無定論。KHAN等［45］進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者HZV感染風(fēng)險(xiǎn)升高，且與單獨(dú)使用5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）相比，聯(lián)合應(yīng)用AZA與抗TNF藥物與病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而單獨(dú)暴露于抗TNF藥物則與病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)；一項(xiàng)多中心、回顧性觀察研究表明，75%的IBD患者HZV感染與單獨(dú)使用AZA或聯(lián)合應(yīng)用AZA與抗TNF藥物有關(guān)［46］，但也有研究表明，與僅接受5-ASA治療的患者相比，并發(fā)HZV感染的IBD患者使用抗TNF藥物治療與嚴(yán)重HZV感染風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)［47］。

在新型生物制劑方面，UC患者暴露于口服小分子Janus激酶（JAK）抑制劑——托法替尼與病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是HZV感染［48］。WINTHROP等［41］研究表明，采用托法替尼治療的UC患者并發(fā)HZV感染的風(fēng)險(xiǎn)升高（感染率為5.6%），尤其是在年齡＞65歲、亞洲人或有抗TNF藥物治療失敗史的患者中（感染率分別為14.3%、9.7%、7.0%）。一項(xiàng)托法替尼治療UC的真實(shí)世界研究表明，有近16%的患者報(bào)告了不良事件（與臨床試驗(yàn)結(jié)果相似），其中接受托法替尼10 mg/次、2次/d治療的UC患者HZV感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（感染率為1.9%），因此采用托法替尼誘導(dǎo)治療后應(yīng)降低其劑量，以減少不良事件的發(fā)生［49］?？傮w上來看，采用托法替尼治療的UC患者HZV感染率較高，但目前尚無其他新型生物制劑如維得麗珠單抗、烏司奴單抗是否會(huì)增加HZV感染風(fēng)險(xiǎn)等的系統(tǒng)性研究。

綜上，IBD患者主動(dòng)感染HZV時(shí)不建議接受免疫抑制治療，但若在免疫治療期間發(fā)生HZV感染則應(yīng)立即開始抗病毒治療〔根據(jù)病情選擇抗病毒藥物，可選擇靜脈注射大劑量阿昔洛韋（劑量需較治療單純HZV感染大），能口服抗病毒藥物治療時(shí)可選擇口服生物利用度更好的伐昔洛韋［50］〕，并最好停用免疫抑制相關(guān)藥物；另外，須待IBD并發(fā)HZV患者發(fā)病部位水皰完全結(jié)痂后方可重新考慮繼續(xù)免疫抑制治療。

6 IBD并發(fā)其他機(jī)會(huì)性病毒感染

6.1 JC病毒 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病是一種罕見的因JC病毒感染而引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，且主要與JC病毒感染相關(guān)。IBD患者免疫功能低下，是進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的易感人群，但目前關(guān)于IBD治療過程中出現(xiàn)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的研究報(bào)道較少，且雖然有限制使用其非選擇性抗整合素——那他珠單抗的擔(dān)憂，但現(xiàn)在還沒有維得麗珠單抗與JC病毒相關(guān)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病有關(guān)的病例報(bào)告［44］。在一項(xiàng)大型針對使用維得麗珠單抗治療的IBD患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)研究中，研究者并未發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病病例［7］。此外，JC病毒主要通過5-羥色胺受體進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，而目前不僅5-羥色胺受體阻滯劑（如能減少細(xì)胞表面5-羥色胺受體的米氮平）被證明可有效抑制JC病毒傳播，抗瘧藥物甲氟喹也被證明可抑制JC病毒復(fù)制。

6.2 人乳頭瘤狀病毒（human papillomavirus，HPV） 免疫抑制劑可導(dǎo)致IBD患者HPV激活，而由于HPV感染與宮頸癌明顯相關(guān)，因此女性IBD患者在使用免疫抑制劑前需通過宮頸細(xì)胞學(xué)涂片等常規(guī)篩查HPV感染。通常情況下，HPV陽性的IBD患者并不需要停止免疫抑制治療，但若出現(xiàn)廣泛的皮膚疣和/或尖銳濕疣則應(yīng)考慮停止免疫抑制治療。目前，僅有少量關(guān)于IBD患者接受AZA、抗腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）藥物治療過程中出現(xiàn)罕見的HPV激活的研究報(bào)道，但由于暫無明確的處理方法，因此ECCO指南建議女性IBD患者在接受免疫抑制劑治療前進(jìn)行HPV疫苗接種［23］。

7 小結(jié)與展望

現(xiàn)有研究尚未發(fā)現(xiàn)IBD患者在免疫抑制治療過程中并發(fā)機(jī)會(huì)性感染的病原學(xué)分類與免疫抑制劑種類之間有明確對應(yīng)關(guān)系，雖有研究發(fā)現(xiàn)IBD患者使用AZA更易于誘發(fā)病毒感染、抗TNF藥物有可能增加嚴(yán)重感染及機(jī)會(huì)性分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)［4］，但國內(nèi)一項(xiàng)隨訪時(shí)間為12個(gè)月的單中心前瞻性研究證實(shí)，單獨(dú)使用IFX并不會(huì)增加IBD患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)［2］；DAREHRANJ等［51］研究也證實(shí)中重度IBD患者使用抗TNF藥物治療1年內(nèi)并未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染、肺結(jié)核及惡性腫瘤。研究設(shè)計(jì)、疾病分型、病情嚴(yán)重程度、使用皮質(zhì)類固醇及患者年齡差異等均可能是造成以上研究結(jié)論不統(tǒng)一的原因，而雖然目前關(guān)于抗TNF藥物對IBD患者機(jī)會(huì)性病毒感染的影響研究尚存在分歧，但可以明確的是，聯(lián)合應(yīng)用兩種及以上免疫抑制劑（如聯(lián)合應(yīng)用AZA與抗TNF藥物）會(huì)明顯增加IBD患者機(jī)會(huì)性病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

目前，對于IBD患者免疫抑制治療過程中出現(xiàn)的機(jī)會(huì)性感染的處理策略還有一些問題尚未明確，如是否停用免疫抑制劑、何時(shí)繼續(xù)免疫抑制治療等，但結(jié)合ECCO指南及我國相關(guān)指南，筆者認(rèn)為其總體處理策略主要取決于IBD嚴(yán)重程度和感染類型，主要建議如下：（1）出現(xiàn)不常見病原體嚴(yán)重感染時(shí)應(yīng)尋求傳染病學(xué)專家?guī)椭?；?）出現(xiàn)鼻炎、上呼吸道感染等輕微感染且無播散性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)無須停止免疫抑制治療；（3）出現(xiàn)腦膿腫、播散性肺結(jié)核、帶狀皰疹、肺炎、病毒性腦炎等存在傳播性的疾病或非控制性疾病并有使病情惡化甚至造成死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)立即停用免疫抑制劑；（4）恢復(fù)免疫抑制治療需參照相關(guān)指南并根據(jù)患者具體情況及多學(xué)科意見做出決定。

對于IBD并發(fā)機(jī)會(huì)性感染，如何防患于未然雖是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)之一，但也應(yīng)認(rèn)識到部分機(jī)會(huì)性感染是可以預(yù)防的，尤其是機(jī)會(huì)性病毒感染。對于已有相應(yīng)疫苗的機(jī)會(huì)性病毒感染，免疫抑制治療前血清學(xué)檢測陰性或抗體滴度下降且在病情允許情況下，推薦IBD患者進(jìn)行被動(dòng)免疫，并應(yīng)避免使用活疫苗，但需注意疫苗接種后、免疫抑制治療前需有一定空窗期。此外，現(xiàn)階段我國尚缺乏IBD患者免疫抑制治療過程中發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，今后仍需進(jìn)行更多的臨床研究和前瞻性研究。

作者貢獻(xiàn)：吳榕、王英德進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；吳榕進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及資料整理、歸納、分析等，撰寫論文；毛靖偉進(jìn)行論文及英文的修訂，負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)中相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為2010年1月—2020年9月，中文檢索詞包括“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”“克羅恩病”“機(jī)會(huì)性感染”“機(jī)會(huì)性病毒感染”“病毒感染”“乙型肝炎病毒”“丙型肝炎病毒”“巨細(xì)胞病毒”“EB病毒”“水痘-帶狀皰疹病毒”，英文檢索詞包括“inflammatory bowel diseases”“ulcerative colitis”“Crohn disease”“opportunistic infections”“opportunistic viral infection”“viral infection”“hepatitis B virus”“hepatitis C virus”“cytomegalovirus”“Epstein-Barr virus”“varicella-zoster virus”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）優(yōu)先納入高時(shí)效性文獻(xiàn)，即發(fā)表于2017年1月—2020年9月的文獻(xiàn)，對于較為經(jīng)典的觀點(diǎn)適當(dāng)放寬文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間；（2）研究設(shè)計(jì)方案嚴(yán)謹(jǐn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本研究相關(guān)性不強(qiáng)；（2）重復(fù)性研究。