葉佳美，鐘冬靈，李涓，張惠玲，金榮疆，張安仁

熱量限制是一種在保證必要營(yíng)養(yǎng)素，不引起營(yíng)養(yǎng)不良的前提下減少20%～40%熱量攝入的飲食方案，在此基礎(chǔ)上，研究者探索出了新的熱量限制方式，如間歇性禁食（IF）、隔日限食（EODF）、“5∶2飲食”等。自20世紀(jì)30年代以來(lái)，大量研究已經(jīng)證實(shí)，熱量限制是唯一已知能延長(zhǎng)酵母、蠕蟲(chóng)、果蠅、嚙齒類(lèi)動(dòng)物及非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物等許多生物體壽命的有效干預(yù)手段[1]，其抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)在腦卒中、顱腦損傷動(dòng)物模型及伴有系統(tǒng)性炎癥的患者中被證實(shí)[2-3]。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，IF或周期性禁食可防止糖尿病、癌癥、心臟病和神經(jīng)退行性變的發(fā)生[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制有助于改善肥胖[5]、控制血壓[6]、降低類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎性反應(yīng)和疼痛[7]。正常機(jī)體腸道內(nèi)細(xì)菌種類(lèi)繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)是其最主要組成部分，其他還有放線(xiàn)菌門(mén)和變形菌門(mén)等[8]，這些微生物不斷受到宿主健康狀況、攝入食物的調(diào)節(jié)。不合理的飲食結(jié)構(gòu)引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致疾病發(fā)生，如高脂高糖飲食破壞腸道菌群，在肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色[9]。熱量限制作為一種飲食干預(yù)方式，腸道菌群可能是其作用靶點(diǎn)之一。有研究通過(guò)對(duì)比正常飲食組和熱量限制組肥胖小鼠腸道菌群差異并進(jìn)行糞菌移植，發(fā)現(xiàn)熱量限制重塑了腸道菌群，使有益菌數(shù)量增多、致病菌數(shù)量減少，利于肥胖小鼠的癥狀改善[10]。本文就熱量限制干預(yù)對(duì)健康、衰老和疾病（包括肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病等）狀態(tài)下機(jī)體腸道菌群的影響進(jìn)行綜述，以期為熱量限制的臨床應(yīng)用和推廣提供微生物學(xué)證據(jù)。

1 熱量限制對(duì)健康機(jī)體腸道菌群的影響

研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制對(duì)健康機(jī)體的促進(jìn)作用與腸道菌群密切相關(guān)。KOHL等[11]比較延長(zhǎng)禁食時(shí)間對(duì)5種脊椎動(dòng)物盲腸和結(jié)腸微生物總體多樣性和相對(duì)豐度的影響，結(jié)果提示，禁食誘導(dǎo)的微生物變化在不同物種和腸道的不同部位上存在差異。一項(xiàng)對(duì)水生動(dòng)物的研究顯示，IF明顯增強(qiáng)了鯽魚(yú)腸道菌群的α多樣性和生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定性，其中擬桿菌、丹毒絲菌科和嗜黏蛋白阿克曼菌（akkermansia muciniphila，AKK）相對(duì)豐度增高[12]。AKK是健康人體內(nèi)高度豐富的腸道微生物之一，其能將黏蛋白降解成多種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可以作為其他細(xì)菌和宿主的能量來(lái)源，還可以調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)和生物功能等[13]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)伊斯蘭齋月禁食（IF的一種方式）可引起AKK的增多[14]。乳酸桿菌（lactobacillus）具有調(diào)節(jié)免疫和改變脂質(zhì)代謝的功能，其豐度與炎性反應(yīng)成反比[15]。熱量限制可促使幼年大鼠腸道中乳酸桿菌迅速增多，并且持續(xù)到成年[16]。厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占腸道微生物總量的90%以上，厚壁菌門(mén)參與宿主對(duì)膳食能量的吸收[17]，擬桿菌門(mén)負(fù)責(zé)糖類(lèi)、脂肪等代謝。厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)（F/B）的變化[18]與肥胖（F/B較高）和體質(zhì)量減輕（F/B較低）有關(guān)。肥胖個(gè)體厚壁菌門(mén)明顯增加、擬桿菌門(mén)減少。針對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，幼年大鼠從自由低脂飲食轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃肯拗骑嬍澈?，F(xiàn)/B降低，同時(shí)糞便微生物代謝蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)更多與脂質(zhì)降解有關(guān)的酶[19]。短鏈脂肪酸（SCFA）是由一些腸道細(xì)菌發(fā)酵不能消化的膳食纖維和低聚糖產(chǎn)生的，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽[20]。丁酸是腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源，通過(guò)調(diào)節(jié)腸巨噬細(xì)胞功能，下調(diào)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)，如一氧化氮（NO）、白介素6（IL-6）和白介素12（IL-12），誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，在抗炎和維持腸道屏障完整性方面發(fā)揮重要作用[21-23]。DAMMS-MACHADO等[24]研究發(fā)現(xiàn)某些產(chǎn)生丁酸鹽的微生物菌株的生長(zhǎng)隨熱量限制增加。另一項(xiàng)代謝蛋白質(zhì)組學(xué)研究結(jié)果提示，熱量限制特異性促進(jìn)了丙酸生物合成酶的表達(dá)，限制了丁酸和乙酸生物合成酶的產(chǎn)生[19]。

以上研究中，熱量限制干預(yù)后菌群變化雖然有差異，但結(jié)果均是傾向于促進(jìn)有益菌的產(chǎn)生，造成這種差異的原因可能是實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、動(dòng)物品系、飼養(yǎng)環(huán)境等的不同。值得注意的是，目前熱量限制對(duì)健康機(jī)體腸道菌群的有益影響已在嚙齒類(lèi)動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)、脊椎動(dòng)物等中得到驗(yàn)證，而轉(zhuǎn)化到人類(lèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限且樣本量較少，干預(yù)方法常為齋月禁食等宗教類(lèi)飲食方式，關(guān)于采用其他禁食形式對(duì)健康人腸道菌群影響的研究還有待進(jìn)一步探索。

2 熱量限制對(duì)衰老機(jī)體腸道菌群的影響

隨著年齡的增長(zhǎng)，人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物腸道菌群中，有益菌趨向減少，而促進(jìn)脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)的菌群比例逐漸占優(yōu)勢(shì)[25-26]，并伴隨腸道屏障的損害，致腸道內(nèi)有害細(xì)菌和代謝產(chǎn)物易進(jìn)入血液循環(huán)。ZENG等[25]首次證明通過(guò)短期（2個(gè)月）飲食限制能明顯逆轉(zhuǎn)老年小鼠紊亂的腸道菌群，使其恢復(fù)到更平衡的結(jié)構(gòu)組成，如同在年輕小鼠中觀察到的那樣。終生熱量限制改變了小鼠腸道菌群整體結(jié)構(gòu)，與壽命呈正相關(guān)的菌群（如乳酸桿菌）更加豐富，負(fù)相關(guān)的菌群減少[27]。與此一致的是，KOK等[28]也發(fā)現(xiàn)熱量限制干預(yù)28個(gè)月的小鼠中，對(duì)結(jié)腸健康有益的細(xì)菌——雙歧桿菌和乳桿菌的相對(duì)豐度增加。脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）是一種重要的生物標(biāo)志物，脂多糖（LPS）是腸道最豐富的微生物抗原，受LPS刺激，循環(huán)LBP水平可急劇升高，LBP介導(dǎo)LPS與CD14結(jié)合，促進(jìn)炎性物質(zhì)釋放，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)[29]。2周的熱量限制干預(yù)促使小鼠迅速形成以乳桿菌為主的腸道菌群，明顯降低血清LBP水平，減輕與衰老相關(guān)的炎性反應(yīng)[30]。ZHANG等[27]也發(fā)現(xiàn)，62周熱量限制干預(yù)后，菌群結(jié)構(gòu)改變，熱量限制組比自由飲食組小鼠循環(huán)中LBP水平更低，表明熱量限制對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)可明顯降低宿主的抗原負(fù)荷，有助于延長(zhǎng)壽命。

綜上可知，熱量限制誘導(dǎo)腸道菌群成分的變化維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，防止具有促炎作用的微生物代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，在促進(jìn)健康、延長(zhǎng)壽命等方面起到積極作用。然而，目前關(guān)于熱量限制與衰老機(jī)體腸道菌群的研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尤其是嚙齒類(lèi)動(dòng)物，熱量限制對(duì)其延緩衰老的作用已被大量報(bào)道。由于對(duì)衰老的研究持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，甚至是終生干預(yù)，受試者很難長(zhǎng)期堅(jiān)持熱量限制的飲食模式，這就導(dǎo)致該方面的臨床研究缺乏，若能設(shè)計(jì)出合理且依從性更高的禁食方案將促進(jìn)熱量限制臨床推廣，對(duì)人類(lèi)的健康產(chǎn)生積極的影響。

3 熱量限制對(duì)疾病機(jī)體腸道菌群的影響

3.1 肥胖 肥胖是由能量攝入和能量消耗不平衡引起的，導(dǎo)致過(guò)多的能量以脂肪形式儲(chǔ)存，腸道菌群紊亂已被報(bào)道為肥胖發(fā)病的一個(gè)重要因素[31]。臨床研究中，與瘦對(duì)照組相比，肥胖者的厚壁菌門(mén)比例更高，而擬桿菌門(mén)水平更低[24]。一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)，以口服膠囊形式將健康的瘦受試者腸道菌群移植到肥胖者體內(nèi)，6周后糞菌移植組體質(zhì)指數(shù)較安慰劑組下降[32]?；A(chǔ)研究中，遺傳性肥胖小鼠中F/B增高[33]，將肥胖小鼠的糞菌移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)后，無(wú)菌小鼠呈現(xiàn)肥胖表型，而糞菌供體來(lái)自瘦小鼠的則保持身材苗條[34]。高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型血液中細(xì)菌來(lái)源的含有病原相關(guān)分子化合物（即鞭毛蛋白、脂多糖）的促炎產(chǎn)物濃度升高[9]。

長(zhǎng)期熱量限制可使瘦者和肥胖者腸道菌群的巨大差異消失，降低肥胖者F/B，促進(jìn)擬桿菌屬、羅氏菌屬（roseburia）、糞桿菌屬（faecalibacterium）和梭菌屬XIVa（clostridium XIVa）等有益微生物的生長(zhǎng)[35]。對(duì)肥胖小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，禁食引起潛在致病菌變形菌門(mén)豐度降低，而增加了AKK的豐度[36]。4周極低熱量飲食提高了肥胖女性腸道屏障完整性，血漿LBP水平明顯降低，系統(tǒng)性炎癥得到緩解；16S rRNA高通量測(cè)序結(jié)果表明，腸道微生物的多樣性和代謝改變，瘤胃球菌屬和雙歧桿菌屬增加，這兩個(gè)屬與復(fù)雜飲食和多糖的降解有關(guān)[5]。已在動(dòng)物模型中證明，白色脂肪組織褐變和褐色脂肪組織產(chǎn)熱活性的喪失會(huì)促進(jìn)肥胖的發(fā)生[37]。熱量限制干預(yù)誘導(dǎo)肥胖小鼠代謝改善和脂肪褐變，這與脂質(zhì)A（關(guān)鍵的LPS構(gòu)建成分）生物合成所需的關(guān)鍵細(xì)菌酶的低表達(dá)有關(guān)[38]，具體來(lái)說(shuō)，熱量限制抑制了幾種調(diào)節(jié)脂質(zhì)A產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，包括LpxL、LpxB、LpxA和KdtA（或WaaA），致使血漿和糞便中LPS水平明顯降低[39-40]。有學(xué)者采用EODF干預(yù)肥胖小鼠，發(fā)現(xiàn)其改變腸道菌群，乙酸鹽和乳酸鹽水平升高，選擇性地激活米色脂肪并上調(diào)米色脂肪細(xì)胞中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，明顯改善肥胖、胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[41]。而無(wú)菌小鼠對(duì)EODF誘導(dǎo)的米色化具有抗性，將EODF處理過(guò)的腸道菌群移植至無(wú)菌小鼠可促進(jìn)腹股溝白色脂肪米色化，增加產(chǎn)熱并改善代謝穩(wěn)態(tài)[41]。由此揭示了微生物-脂肪信號(hào)軸，為肥胖相關(guān)代謝紊亂提供了一種新的治療方法。

綜上，熱量限制可通過(guò)重塑肥胖機(jī)體的腸道菌群，達(dá)到減輕體質(zhì)量、改善代謝等作用。但特定的腸道靶菌群與肥胖機(jī)體炎性反應(yīng)、代謝相關(guān)指標(biāo)改變之間的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步探討，以闡明熱量限制通過(guò)影響腸道菌群改善肥胖的具體作用機(jī)制。

3.2 糖尿病及其并發(fā)癥

3.2.1 糖尿病 2型糖尿?。═2DM）是一種慢性代謝性疾病，有研究報(bào)道，T2DM患者有腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)。李亞楠等[42]對(duì)比T2DM患者與健康受試者的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腸道中柔嫩梭菌、腸球菌水平明顯升高，而擬桿菌與大腸桿菌水平明顯降低?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)db/db（一種T2DM的遺傳模型）小鼠腸道內(nèi)乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、AKK和擬桿菌屬更豐富，而顫螺旋菌屬和瘤胃球菌屬豐度更低[43]。CHENG等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，為期8周的禁食模擬飲食（fasting-mimicking diet，F(xiàn)MD）使db/db小鼠的血糖水平正?；?，胰島素敏感性和β細(xì)胞功能明顯改善；腸道菌群結(jié)果顯示，副擬桿菌屬和布勞特菌屬增加，普雷沃菌屬、別樣桿菌屬和瘤胃菌屬減少；在此基礎(chǔ)上建立的Spearman秩相關(guān)熱圖表明，副擬桿菌屬和布勞特菌屬與空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)，普雷沃菌屬、別樣桿菌屬和瘤胃菌屬與空腹血糖水平呈正相關(guān)[45]。由此可知，F(xiàn)MD對(duì)血糖的改善作用在一定程度上是由腸道菌群介導(dǎo)的，但具體分子信號(hào)途徑尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

3.2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR） DR是糖尿病患者常出現(xiàn)的眼底病變，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損傷甚至失明。膽汁酸作為DR的保護(hù)因素之一，主要受到厚壁菌門(mén)的調(diào)節(jié)[46]。IF干預(yù)db/db小鼠7個(gè)月后，腸道微生物發(fā)生劇烈重組，擬桿菌門(mén)和疣微菌門(mén)數(shù)量減少，厚壁菌門(mén)增加，將更多的初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)保護(hù)作用的次級(jí)膽汁酸，如牛磺酸脫氧膽酸（TUDCA），TUDCA穿過(guò)血-視網(wǎng)膜屏障與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，阻止了DR的發(fā)展[43]。

3.2.3 糖尿病認(rèn)知功能 認(rèn)知功能下降是另一個(gè)影響T2DM患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥，其發(fā)生與神經(jīng)炎癥、海馬的結(jié)構(gòu)和功能改變等密切相關(guān)。微生物代謝產(chǎn)物5-羥色胺（5-HT）、TUDCA和3-吲哚丙酸對(duì)線(xiàn)粒體的生物發(fā)生和功能有很好的促進(jìn)作用[47]。28 d IF通過(guò)微生物-代謝物-腦軸改善了糖尿病小鼠的行為障礙，血漿5-HT、TUDCA和3-吲哚丙酸濃度升高，海馬體中線(xiàn)粒體的生物發(fā)生和能量代謝基因表達(dá)增強(qiáng)，突觸后蛋白（PSD-95）的增加和海馬突觸超微結(jié)構(gòu)得到改善，此外，IF通過(guò)重塑腸道菌群維持腸道屏障完整性，降低血漿LPS水平，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，IF刺激了胰島素受體底物1（IRS1）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路及其相關(guān)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）/腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，抑制了核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）/c-Jun氨基末端激酶（JNK）炎癥通路[47]，這進(jìn)一步解釋了IF是如何減少神經(jīng)炎性反應(yīng)的。而用抗生素消滅腸道菌群則部分地消除了IF的神經(jīng)保護(hù)作用，由此可見(jiàn)，腸道菌群在其中扮演了重要的角色。

從上述研究結(jié)果可以看出，熱量限制對(duì)糖尿病的改善作用部分是通過(guò)改變腸道菌群實(shí)現(xiàn)的。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)熱量限制對(duì)糖尿病并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變和認(rèn)知功能障礙）的改善作用與腸道菌群之間存在一定的聯(lián)系，但目前處于初步探索階段，研究數(shù)量較少，未來(lái)還需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)論證這一結(jié)論。

3.3 多發(fā)性硬化（MS） MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，其病因涉及遺傳和環(huán)境因素。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群也在MS的發(fā)病機(jī)制中起了關(guān)鍵作用，CHEN等[48]通過(guò)對(duì)比復(fù)發(fā)緩解型MS患者和健康人腸道菌群發(fā)現(xiàn)，MS患者擬桿菌屬和普氏菌屬豐度降低。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是公認(rèn)的多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型，CHOI等[49]研究表明，F(xiàn)MD通過(guò)抑制EAE小鼠模型的自身免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞再生刺激髓鞘的形成，從而改善疾病的嚴(yán)重程度。IF干預(yù)促使EAE小鼠腸道中乳桿菌科、類(lèi)桿菌科和普氏菌科豐度增加，移植IF干預(yù)的糞菌改善了正常飲食的EAE小鼠癥狀，為將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，該研究者進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)型MS患者的小型研究，僅僅15 d的IF可引起腸道微生物群的變化，與在EAE小鼠中觀察到的相似[50]，但該研究納入病例少，干預(yù)時(shí)間短，無(wú)法采用盲法，因此有必要在更大的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

微生物代謝途徑分析表明，IF誘導(dǎo)的腸道菌群變化增加了酮類(lèi)的形成和谷胱甘肽的代謝，促使抗氧化能力增強(qiáng)；此外，IF還直接影響腸道固有層T細(xì)胞的組成，減少產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，這些效應(yīng)可能會(huì)調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)[50]。由此可見(jiàn)，IF的免疫調(diào)節(jié)作用至少部分是由腸道微生物群介導(dǎo)的。

3.4 炎癥性腸?。↖BD） IBD是一種以胃腸道炎癥為特征的免疫介導(dǎo)性疾病，腸道菌群失調(diào)可能促進(jìn)了IBD的發(fā)病，因?yàn)檠装Y常位于細(xì)菌最豐富的回腸末端或結(jié)腸[51]。IBD患者腸道菌群的特點(diǎn)是微生物多樣性減少，厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)豐度降低，變性菌門(mén)豐度增高[52]，與健康者相比，SCFA濃度降低[53]。隨著對(duì)IBD潛在機(jī)制的深入了解，基于對(duì)腸道菌群和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的飲食干預(yù)療法受到越來(lái)越多的關(guān)注。周期性FMD減少了右旋糖酐硫酸酯鈉誘導(dǎo)的慢性IBD小鼠模型的腸道炎癥，腸道干細(xì)胞數(shù)量增加，逆轉(zhuǎn)了腸道縮短，同時(shí)刺激保護(hù)性腸道微生物群（乳桿菌和雙歧桿菌）的生長(zhǎng)，移植經(jīng)FMD處理的IBD小鼠的乳酸菌或糞便微生物群至正常飲食IBD小鼠中可達(dá)到同樣的治療效果；臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，3個(gè)FMD周期降低了IBD患者全身炎癥相關(guān)的標(biāo)志物[54]。這些結(jié)果表明，周期性的FMD有望成為臨床治療IBD的一種合理的方法，但仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.5 腫瘤 腫瘤是世界范圍內(nèi)危害公眾健康的主要疾病之一，治療方法常采用化療和/或放射治療、手術(shù)切除、免疫治療等，但這些均會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。氨甲蝶呤（MTX）是一種典型的化療藥物[55]，廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤和自身免疫性疾病的治療，胃腸道毒性是其最突出的副作用，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。MTX治療引起損傷腸道的細(xì)菌增多，16S rRNA高通量測(cè)序分析顯示，為期2周30%飲食限制明顯增加給予致死劑量MTX的2月齡雌性小鼠腸道有益菌——乳酸桿菌屬的豐度，減輕了腸道炎癥，保護(hù)了腸道干細(xì)胞功能，提高小鼠的存活率[56]。廣譜抗生素對(duì)腸道菌群的殺滅完全消除了飲食限制的保護(hù)作用，采用鼠李糖乳桿菌灌胃可模擬飲食限制的作用[56]，其他研究也發(fā)現(xiàn)益生菌干預(yù)可減輕化療的副作用，如降低腹瀉發(fā)生率[57]。因此，飲食限制可能通過(guò)增加小鼠腸道內(nèi)保護(hù)性菌群的豐度來(lái)減輕大劑量MTX對(duì)腸道造成的損傷。環(huán)磷酰胺（CTX）也是一種廣泛應(yīng)用的化療藥物，黏膜炎是其常見(jiàn)副作用。與自由飲食的小鼠相比，熱量限制小鼠對(duì)CTX的反應(yīng)表現(xiàn)為黏膜炎減少，這與較少的上皮損傷、降低的腸道通透性、減少的細(xì)菌移位、增加的腸上皮干細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，熱量限制維持了腸道菌群的穩(wěn)定，乳桿菌科和毛螺菌科（Lachnospiraceae）豐度增高，已知這兩種微生物具有減輕炎癥和改善腸道屏障功能的作用[58]。以上這些研究表明CR減輕化療藥物不良反應(yīng)可能是通過(guò)改變腸道菌群的組成實(shí)現(xiàn)的，具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究，但這為減輕癌癥患者的化療副作用提供了新的思路。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道菌群與疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系，熱量限制作為一種極具潛力的飲食干預(yù)療法，其通過(guò)重塑腸道菌群，創(chuàng)建一個(gè)更加強(qiáng)大的微生物群落，減少有害細(xì)菌代謝產(chǎn)物的生成和入血來(lái)維持機(jī)體健康，改善疾病的病理表現(xiàn)。現(xiàn)有的研究大多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果尚不能完全反映人體的實(shí)際情況，因此學(xué)者們一直致力于將熱量限制的研究成果推廣到臨床中，但患者在熱量限制干預(yù)過(guò)程中存在依從性不高等情況，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)數(shù)量十分有限并且樣本量較小。除此之外，雖然不同形式的熱量限制方案的有效性已被證明，但目前尚沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的熱量限制標(biāo)準(zhǔn)，這限制了其在動(dòng)物和臨床試驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用和研究，未來(lái)有必要探索出更合適、安全、有效和可推廣的熱量限制方案。本綜述為熱量限制的臨床轉(zhuǎn)化提供了新的思路，未來(lái)的研究可從微生物角度出發(fā)，提取熱量限制干預(yù)后的腸道菌群，通過(guò)糞菌移植、微生物制劑、熱量限制模擬藥物等方式應(yīng)用到臨床疾病的治療中。

作者貢獻(xiàn):葉佳美負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)的收集和整理、論文的撰寫(xiě)；葉佳美、鐘冬靈、李涓、張惠玲負(fù)責(zé)論文的修訂；金榮疆和張安仁負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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