曾利川 王林 廖華強(qiáng) 謝明國 王渠 任逢春 張玉東 伍文彬

(1成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072；2四川省人民醫(yī)院)

阿爾茨海默病(AD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)生、發(fā)展嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成巨大社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其在65歲以上人群發(fā)生率約11%，85歲以上老年人群發(fā)生率達(dá)32%。AD的發(fā)生及進(jìn)展病理機(jī)制尚不明確，可能與β-淀粉樣斑塊過量沉積、腦血管病變等因素有關(guān)〔1〕。輕度認(rèn)知障礙(MCI)表現(xiàn)為神經(jīng)功能的損害，是發(fā)展為AD的一個(gè)重要早期階段，但臨床中并非所有MCI患者最終都進(jìn)展為AD，因此了解MCI及AD的關(guān)系具有重要的臨床意義。磁共振成像(MRI)是檢出神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一項(xiàng)重要的影像檢查方法，具有無輻射、多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)，常規(guī)MRI檢查在AD診斷中的價(jià)值有限，廣義的功能MRI(fMRI)包括動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(ASL)、彌散張量成像(DTI)、磁共振波譜成像(MRS)及血氧水平依賴功能成像(BOLD)等，近年fMRI技術(shù)發(fā)展迅速，可從多個(gè)角度研究AD患者的影像學(xué)變化，其研究結(jié)果可能對(duì)AD早期預(yù)防及治療提供重要價(jià)值。本文對(duì)fMRI在MCI及AD中的應(yīng)用技術(shù)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 T1結(jié)構(gòu)像形態(tài)學(xué)改變

隨著高場強(qiáng)磁共振的廣泛應(yīng)用，可在較短的掃描時(shí)間內(nèi)獲得頭顱高分辨率T1WI圖像，對(duì)腦功能成像的圖像定位、功能融合十分重要，同時(shí)，高分辨率T1WI結(jié)構(gòu)像可定量分析腦灰白質(zhì)體積含量，用于定量分析AD患者發(fā)展過程中腦形態(tài)、結(jié)構(gòu)的變化。目前容積MRI(MRI)研究結(jié)果顯示AD發(fā)生與腦組織體積萎縮有重要關(guān)系，目前有多種評(píng)價(jià)AD腦組織形態(tài)學(xué)改變方法〔2～4〕，包括1992年Scheltens等〔5〕提出的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(MTA)量表、1996年 Pasquier等〔6〕提出的全腦皮層萎縮(GCA)量表、1987年Fazekas等〔7〕提出的腦白質(zhì)改變量表，2011年Koedam等〔8〕提出的腦后部萎縮量表等。Harper等〔9〕提出的視覺評(píng)分量表通過分析MTA、腦后部萎縮，主要包括后扣帶溝、楔前葉、頂枕溝及頂葉皮層、前顳葉、眶額葉皮層、前扣帶回及前島葉幾個(gè)部位的萎縮情況來鑒別AD，其敏感性、特異性分別達(dá)94%、89%。Scahill等〔10〕研究也認(rèn)為可通過楔前葉與后扣帶萎縮情況來評(píng)估AD及MCI的嚴(yán)重程度。此外多項(xiàng)研究表明AD患者在早期就可出現(xiàn)明顯的海馬體積縮小〔11～13〕，正常老年人海馬每年萎縮約0.9%，而AD患者萎縮達(dá)3%～7%，顯著高于前者，Du等〔14〕研究表明，AD患者相對(duì)于正常對(duì)照組，其海馬體積減小26%～27%，內(nèi)嗅皮層體積減小38%～40%，而MCI患者M(jìn)TA程度介于AD與正常對(duì)照組之間。有研究報(bào)道利用海馬體積萎縮情況預(yù)測AD亞臨床階段的準(zhǔn)確性達(dá)80%〔11,15〕。而內(nèi)嗅皮層被認(rèn)為是另一個(gè)出現(xiàn)早期體積改變的腦區(qū)〔16〕。Nesteruk等〔17〕研究通過MTA情況可鑒別MCI是否向AD轉(zhuǎn)化。而相對(duì)于路易體癡呆和帕金森病(PD)引起的癡呆，AD患者的海馬體積萎縮更為明顯〔18,19〕，通過測量海馬、內(nèi)嗅皮層、扣帶回等體積的變化，可很好地預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)化情況，其敏感性為64.7%，特異性達(dá)96.4%。此外松果體被認(rèn)為與生物節(jié)律有關(guān)，研究表明其分泌的松果腺素不僅與睡眠節(jié)律有關(guān)，而且可能在AD發(fā)生過程中具有重要意義，松果體素與β淀粉樣蛋白(Aβ)1-40、Aβ1-42作用可阻止淀粉樣纖維斑塊形成，具有保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ毒素?fù)p傷作用。AD的松果腺素水平低于MCI及健康志愿者水平，因此研究認(rèn)為松果腺素產(chǎn)生減少可能預(yù)示AD早期改變〔20～23〕。Matsuoka等〔21〕利于T1結(jié)構(gòu)像分析AD及MCI患者的松果體體積變化，結(jié)果顯示AD患者松果體體積明顯小于MCI及健康志愿者。Lupton等〔24〕將海馬、杏仁核體積與AD基因風(fēng)險(xiǎn)研究后發(fā)現(xiàn)健康老年人及MCI患者載脂蛋白(APO)E及髓樣細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體(TREM)2均與海馬體積縮小相關(guān)，而APOE-4在MCI及AD患者中與海馬、杏仁核體積相關(guān)。此外，AD患者額葉區(qū)腦白質(zhì)高信號(hào)(WMHs)顯著高于對(duì)照組〔4,25,26〕，可能與脫髓鞘及軸突損傷有關(guān)，側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)可預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化。

雖然目前有多種評(píng)價(jià)AD患者腦體積萎縮的方法，但腦組織體積萎縮同樣可能發(fā)生在其他退行性疾病，甚至在正常老年人中屬于常見生理現(xiàn)象，因此限制了其應(yīng)用，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的指南中〔1〕，也未將MRI腦組織體積測量作為臨床診斷癡呆的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2 ASL灌注

ASL技術(shù)通過對(duì)水分子進(jìn)行標(biāo)記，一定時(shí)間延遲后，被標(biāo)記的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑到達(dá)相應(yīng)腦組織，通過探測被標(biāo)記水分子信號(hào)從而檢測腦血流量(CBF)，可無創(chuàng)評(píng)價(jià)腦組織的血流灌注情況，CBF與大腦神經(jīng)活動(dòng)及代謝密切相關(guān)，因此是一個(gè)反應(yīng)功能的重要標(biāo)志物。老年人CBF值減低可能與多種因素相關(guān)，包括神經(jīng)元數(shù)量、大小、突觸密度及神經(jīng)元活動(dòng)等，同時(shí)也有人認(rèn)為，隨著年齡增加，腦組織出現(xiàn)萎縮、皮層相應(yīng)變薄，ASL部分容積效應(yīng)(PVE)影響增加，由于動(dòng)脈到達(dá)時(shí)間延遲，導(dǎo)致CBF測量值降低，因此應(yīng)采用多個(gè)標(biāo)記延遲時(shí)間進(jìn)行成像。ASL所反映的腦血管功能改變，可能與血-腦屏障破壞、低灌注-低氧及內(nèi)皮代謝障礙有關(guān)，CBF降低可導(dǎo)致蛋白毒素的集聚，包括Aβ、過度磷酸化tau蛋白等，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

研究認(rèn)為大腦總體腦血流量隨著年齡增加而降低，但在某些腦局部會(huì)出現(xiàn)相對(duì)增高與降低〔27〕。AD患者與相同年齡階段認(rèn)知正常的個(gè)體比較，其全腦CBF降低達(dá)40%〔28〕，而以海馬區(qū)、后扣帶回、頂上小葉局部CBF降低顯著〔29〕，研究顯示通過藥物治療后其臨床癥狀改善，而扣帶回區(qū)的灌注增加，說明ASL灌注與臨床具有較好相關(guān)性。AD患者ASL腦灌注降低與正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)所觀察到的氟化脫氧葡萄糖(FDG)低攝取相似〔28,30〕。MCI患者腦血流灌注改變差異較大，一些研究表明〔30,31〕MCI的腦部低灌注改變與AD相似，但其減低程度與AD比較稍弱。一些研究表明MCI患者既存在CBF降低，也存在CBF升高的區(qū)域：CBF降低主要發(fā)生在顳頂額葉外側(cè)、內(nèi)側(cè)顳葉、后扣帶回、海馬區(qū)等，而一些研究者報(bào)道內(nèi)側(cè)顳葉、前扣帶回、島葉、海馬、杏仁核、紋狀體腹側(cè)等部位CBF值升高，與上述降低區(qū)有一定重疊，可能與各研究方法對(duì)MCI納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)〔31,32〕，同時(shí)也有研究認(rèn)為CBF升高與降低本身是并存的，即在疾病早期患者的CBF可能是升高的，隨著疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)而逐漸降低〔33〕。研究發(fā)現(xiàn)通過有氧的鍛煉及認(rèn)知訓(xùn)練，早期MCI患者的CBF是會(huì)發(fā)生改變的，因此ASL可能對(duì)檢測MCI的臨床轉(zhuǎn)化是具有重要意義的〔34,35〕。多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為后扣帶皮層(PCC)區(qū)低灌注表現(xiàn)發(fā)生在AD的各個(gè)時(shí)期，因此ASL可能是AD患者的一個(gè)重要的影像評(píng)價(jià)方法〔28～30，33〕。

3 DTI

DTI可提供水分子彌散信息，腦白質(zhì)內(nèi)水分子因?yàn)檩S突等結(jié)構(gòu)而出現(xiàn)擴(kuò)散受限，從而反映白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的完整性，主要的測量參數(shù)包括部分各向異性指數(shù)(FA)和平均彌散率(MD)，正常腦白質(zhì)纖維束彌散異性分?jǐn)?shù)FA明顯高于其他組織。白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)損傷后MD值升高與FA值降低的原理尚不完全清楚，可能與纖維束致密度降低、脫髓鞘改變、膠質(zhì)增生、炎癥及缺血等相關(guān)〔36,37〕。Lacalle-Aurioles 等〔38〕研究表明AD患者會(huì)出現(xiàn)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷與腦組織灌注降低，F(xiàn)A值在AD的亞臨床階段可出現(xiàn)改變，因此通過評(píng)價(jià)腦白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)改變反映AD的臨床進(jìn)展。Sexton等〔39〕對(duì)納入的研究進(jìn)行薈萃分析顯示AD患者除頂葉白質(zhì)及內(nèi)囊區(qū)外其余腦區(qū)的FA值均不同程度降低，而MCI患者除頂葉及枕葉以外其他腦白質(zhì)去FA值均下降。AD患者各腦區(qū)MD值均升高，MCI患者除枕葉、額葉外其他區(qū)域MD值均升高。認(rèn)為DTI可顯示AD早期患者的腦結(jié)構(gòu)損傷，主要部位包括海馬、顳葉、后扣帶區(qū)、頂葉等，研究顯示〔40〕結(jié)合海馬區(qū)體積及DTI可提高診斷aMCI的準(zhǔn)確性，左側(cè)海馬前部彌散系數(shù)與AD早期患者語言記憶功能相關(guān)，其MD值并與PET中FDG攝取相關(guān)。DTI能反映海馬的微結(jié)構(gòu)完整性，F(xiàn)ellgiebel等〔41〕的一項(xiàng)關(guān)于30例MCI患者長達(dá)1.5年的縱向觀察研究顯示，對(duì)于最終轉(zhuǎn)化為癡呆的MCI患者，其左側(cè)海馬MD值明顯高于未轉(zhuǎn)化組，該結(jié)果與Kantarci等〔42〕研究結(jié)果相似。此外研究結(jié)果顯示DTI可定量評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能儲(chǔ)備情況〔43〕。DTI纖維示蹤成像可重建和定量分析纖維連接情況，可用于自動(dòng)功能結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)分析，聯(lián)合DTI及其他影像學(xué)檢查手段，可進(jìn)一步了解AD及MCI患者的病例、功能及網(wǎng)絡(luò)連接完整性等特點(diǎn)。

4 MRS

MRS可反映腦部特定代謝物的濃度，從分子代謝水平無創(chuàng)性、無輻射的評(píng)價(jià)AD及MCI患者腦功能改變。正常腦組織N-乙酰天冬氨酸(NAA)是反映神經(jīng)元完整性的重要標(biāo)志，其峰值最高，是反映神經(jīng)元密度及功能狀態(tài)的有效指標(biāo)；膽堿峰增高提示組織的增生活躍，肌酸(Cr)是有氧代謝的產(chǎn)物，而肌醇(mI)主要位于膠質(zhì)細(xì)胞，在AD患者中，mI被認(rèn)為是反映組織炎性改變的重要代謝指標(biāo)。文獻(xiàn)報(bào)道〔44，45〕AD患者出現(xiàn)NAA降低而mI增高，mI水平升高發(fā)生于NAA降低之前，研究認(rèn)為可將NAA降低、mI升高作為預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化指標(biāo)〔46〕。研究顯示NAA在AD相關(guān)基因攜帶者表現(xiàn)臨床癥狀前就出現(xiàn)了下降，而mI在PET顯示的淀粉樣斑塊陽性的認(rèn)知功能正常個(gè)體出現(xiàn)水平升高〔47,48〕。AD患者頂葉NAA濃度及NAA/Cr比值均減低，而MI及mI/Cr比值增高。MCI患者后扣帶回區(qū)NAA/mI比值降低、膽堿(Cho)/Cr比值增加，而海馬區(qū)mI/Cr比值增加〔49,50〕。Chantal等〔51〕研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)MTL區(qū)NAA/水比值降低，雙側(cè)MTL區(qū)膽堿/水比值降低，而右側(cè)顳頂葉皮層(PTC)mI/水比值明顯增高，其結(jié)果與AD患者的神經(jīng)病理改變及認(rèn)知癥狀相一致，該作者的另一項(xiàng)研究顯示〔52〕AD與MCI患者在左側(cè)MTL區(qū)均表現(xiàn)出NAA/水、Cho/水明顯降低，提示MCI與AD具有相同的病理基礎(chǔ)。目前許多文獻(xiàn)支持NAA/Cr比值用于診斷AD患者的神經(jīng)損壞程度。Wang等〔53〕通過對(duì)AD、MCI及對(duì)照組海馬及后扣帶回區(qū)MRS研究發(fā)現(xiàn)3組被試海馬區(qū)NAA/Cr、mI/Cr、mI/NAA比值均具有明顯差異，而AD患者后扣帶回區(qū)mI/NAA與MCI組及對(duì)照組具有明顯差異，mI/NAA比值與患者認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)。Rupsingh等〔54〕關(guān)于海馬區(qū)的MRS研究發(fā)現(xiàn)AD患者谷氨酸(Glu)水平明顯降低，提示海馬區(qū)Glu降低可能成為AD的一個(gè)診斷指標(biāo)。MRS目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，但是這些技術(shù)可提供代謝等重要相關(guān)信息，具有其他影像學(xué)檢查無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，在AD、MCI檢查中具有巨大潛力。

5 BOLD

BOLD是狹義的功能MRI，腦組織在執(zhí)行任務(wù)時(shí)各腦區(qū)激活及灌注情況不同，神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞代謝增加，此時(shí)腦組織氧耗量增加，局部腦血流量增加比氧耗量增加明顯。組織的血流參數(shù)不同，其組織信號(hào)強(qiáng)度不同，氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值變化，從而導(dǎo)致T2*信號(hào)改變，BOLD通過檢測組織信號(hào)強(qiáng)度，間接反映組織的激活程度。BOLD一般包括靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)檢查，前者可檢測腦組織在靜息狀態(tài)下腦組織活動(dòng)，各腦區(qū)之間被認(rèn)為是相互連接的，稱為功能連接。靜息態(tài)研究最大的優(yōu)點(diǎn)在于不需要被檢查者執(zhí)行某些特定活動(dòng)，具有較好的可重復(fù)性，目前已經(jīng)證實(shí)有多個(gè)功能連接，研究最多的是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)，靜息態(tài)DMN可反映AD各結(jié)構(gòu)間在靜息狀態(tài)下腦組織的功能連接情況，研究證實(shí)DMN連接在AD早期、甚至MCI階段就已發(fā)生損害而出現(xiàn)連接異常。Greicius等〔55〕研究顯示內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)(包括海馬、內(nèi)嗅皮層、后扣帶皮層)靜息態(tài)異常激活，顯示內(nèi)側(cè)顳葉DMN連接改變是診斷AD的一個(gè)指標(biāo)。早期AD患者腦后部DMN減弱，而前部及腹側(cè)DMN增強(qiáng)，隨著時(shí)間推移而出現(xiàn)全腦連接明顯下降，在MCI患者中也發(fā)現(xiàn)了DMN的連接降低，該現(xiàn)象說明在AD早期階段DMN存在代償機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)AD患者DMN連接異常區(qū)域與病理解剖高度重疊，如Aβ沉積區(qū)、低代謝區(qū)及腦萎縮區(qū)等〔56〕。Li等〔57〕利用靜息態(tài)fMRI功能連接強(qiáng)度(FCS)和基于種子點(diǎn)功能連接分析AD、MCI及健康對(duì)照組腦功能變化，研究顯示相對(duì)于對(duì)照組，MCI及AD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及枕葉皮層的功能連接強(qiáng)度降低，其中后期轉(zhuǎn)化為AD的MCI亞組患者左側(cè)角回、枕中回FCS顯著低于未轉(zhuǎn)化組，fMRI可能成為評(píng)價(jià)早期AD發(fā)生的一個(gè)有效指標(biāo)。Celebi等〔58〕研究表明AD患者中PCC與其他DMN結(jié)構(gòu)的連接水平與神經(jīng)功能受損相關(guān)，PCC后皮層連接水平下降與腦脊液中Aβ水平降低相關(guān)。此外靜息態(tài)下除了DMN以外，還包括其他多種網(wǎng)絡(luò)連接，包括：視覺網(wǎng)絡(luò)(VN)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(SMN)、額頂網(wǎng)絡(luò)(FPN)，研究發(fā)現(xiàn)AD患者這些靜息態(tài)功能連接出現(xiàn)不同程度損害。Liu等〔59〕研究表明海馬旁回是邊緣系統(tǒng)的一個(gè)重要區(qū)域，在記憶中具有十分重要的作用。關(guān)于記憶任務(wù)態(tài)的相關(guān)研究顯示AD患者與對(duì)照組比較海馬及鄰近內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)激活程度明顯降低〔60〕，在編碼階段頂葉及后扣帶區(qū)的腦激活增加，可能與代償相關(guān)，而MCI患者表現(xiàn)與AD表現(xiàn)相似。

綜上，目前各種影像學(xué)檢查方法各有其優(yōu)勢(shì)，能從不同病理方面為早期診斷AD及MCI提供信息，而多模態(tài)影像檢查為多數(shù)學(xué)者所推崇，聯(lián)合多種影像學(xué)檢查可從不同方面為AD早期診斷及MCI轉(zhuǎn)化提供更好的診斷價(jià)值。