楊晴 谷野 李魯平 王巖 關(guān)欣 安萍

肝纖維化的無創(chuàng)診斷一直是研究的熱點。近年一些無創(chuàng)模型指數(shù)已經(jīng)應(yīng)用于肝纖維化的評估,但臨床應(yīng)用仍有局限,并且關(guān)于ALT 水平對診斷價值的影響較少報道。本研究以肝穿刺病理為標準根據(jù)不同ALT 水平分別比較了7 項無創(chuàng)模型指數(shù)對肝纖維化的臨床價值。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003 年6 月～2019 年9 月未曾接受抗病毒治療的1208 例慢性乙型肝炎患者,所有患者均在沈陽市第六人民醫(yī)院接受了肝活檢。依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》的標準［1］進行診斷,最終納入1038 例。排除標準：患有其他病毒性、酒精性、脂肪性及其他種類肝病患者；肝硬化失代償期及惡性腫瘤患者?；颊吆炇鹬橥鈺?經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 組織學(xué)檢查 B 超定位下采用16G 活檢針進行穿刺活檢。標本進行蘇木素-伊紅染色法(HE)、Masson三色及浸銀染色。由有經(jīng)驗的病理醫(yī)師進行診斷和復(fù)核。按照標準進行診斷［1］,并排除組織學(xué)上的脂肪性肝?。?］。本研究將F0～1 判定為輕微纖維化,F2～3 判定為顯著纖維化,F4 判定為早期肝硬化［3］。

1.3 血液檢查 肝活檢前1 周內(nèi)抽取空腹靜脈血。生化指標檢測采用美國Abbott 公司的全自動生物化學(xué)分析儀；PT 應(yīng)用日本SysmexCA-550 血凝儀檢測；血液常規(guī)指標檢測應(yīng)用雅培CEIL-DYN 3700SL 血液分析儀。

1.4 B 超檢查 肝活檢前1 周內(nèi)應(yīng)用日本ALOKA-4000 型彩色多普勒超聲儀進檢查。

1.5 無創(chuàng)模型指數(shù)的計算 依據(jù)原始公式分別計算無創(chuàng)模型指數(shù),包括APRI［4］、FIB-4［5］、GPR［6］、S［7］、ASPRI［8］、API［8］及FV［9］。

1.6 觀察指標及判定標準 觀察患者的臨床特征,并利用AUROC 分析不同無創(chuàng)模型指數(shù)對肝纖維化的診斷價值。ALT 正常范圍為0～40 U/L。診斷肝纖維化的價值分析：以F2～3 和F4 為標準分別繪制各模型指數(shù)在不同ALT 水平的ROC 曲線,并進行比較。AUROC＜0.7：價值很低,AUROC為0.7～0.9：有一定價值,AUROC＞0.9：有較高價值。AUROC＜0.7 者不納入比較。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0 和MedCalc15.1 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(P25,P75)表示,采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。依據(jù)AUROC 分析無創(chuàng)模型指數(shù)的診斷價值,P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同ALT 水平患者臨床特征 1038 例患者中,男692 例(66.7%),女346 例(33.3%)；陽性家族史553 例(53.3%)；平均肝組織鏡下匯管區(qū)個數(shù)(9.73±1.7)個。具體臨床特征見表1。

表1 1038 例患者的臨床特征［,M(P25,P75),n］

表1 1038 例患者的臨床特征［,M(P25,P75),n］

注：脾臟面積=脾臟長度×脾臟厚度×0.8；F：肝纖維化分期；G：炎癥分級

2.2 各無創(chuàng)模型指數(shù)診斷肝纖維化的價值

2.2.1 不同ALT 水平下診斷肝纖維化的價值分析 ①診斷F2～3：APRI、FIB-4 在ALT＞5UNL 時AUROC 均＜0.7,較ALT＜UNL 時下降(Z=2.033、2.442,P＜0.05)；其余無創(chuàng)模型指數(shù)同一指數(shù)不同ALT 水平下的AUROC 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),但ASPRI、S、GPR、FV 在2ULN≤ALT≤5ULN 時價值最好,AUROC分別為0.809、0.828、0.830、0.873。②診斷F4：APRI、FIB-4、GPR、S、ASPRI、API、FV 同一指數(shù)不同ALT水平下的AUROC 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2.2 相同ALT水平下診斷肝纖維化的價值分析 診斷F2～3 和F4,AUROC 較高的模型指數(shù)有ASPRI、S、GPR、FIB-4、FV,主要針對F4 的價值較高。①ALT＜ULN：診斷F2～3：FV 與GPR、API、APRI 比較(Z=2.733、2.722、3.451,P＜0.05)；ASPRI 與APRI比較(Z=1.996,P＜0.05)；FIB-4 與APRI 比較(Z=2.437,P＜0.05)；S 與GPR、API、APRI 比較(Z=2.227、2.305、2.852,P＜0.05)。診 斷F4：FV 與S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=3.655、3.287、2.161、3.927、4.352,P＜0.05)；ASPRI 與S、GPR、API、APRI 比較(Z=3.597、3.204、4.013、4.203,P＜0.05)。②ULN≤ALT＜2ULN：診斷F2～3：FV 與FIB-4、APRI 比較(Z=2.651、2.888,P＜0.05)。診斷F4：FV 與ASPRI、S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=2.413、2.356、2.645、4.364、4.909、4.420,P＜0.05) ；ASPRI 與FIB-4、API、APRI 比較(Z=2.230、3.835、3.384,P＜0.05)。③2ULN≤ALT≤5ULN：診斷F2～3：FV 與ASPRI、S、GPR、FIB-4、API 比較(Z=2.892、2.001、2.107、4.439、4.450,P＜0.05)；ASPRI 與FIB-4、API 比較(Z=2.013、2.075,P＜0.05)。診斷F4：FV 與ASPRI、S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=2.405、3.276、3.656、3.640、4.169、4.611,P＜0.05)；ASPRI 與API、APRI 比較(Z=3.032、3.342,P＜0.05)。④ALT＞5ULN：診斷F2～3：FV 與GPR、API 比較(Z=2.163、2.331,P＜0.05)；ASPRI 與API 比較(Z=1.962,P＜0.05)。F4：FV 與S、GPR、FIB-4、API、APRI 比較(Z=3.359、3.821、3.067、4.072、4.784,P＜0.05)；ASPRI 與S、GPR、API、APRI 比較(Z=2.440、2.011、2.568、3.023,P＜0.05)。見表2。

表2 無創(chuàng)模型指數(shù)診斷纖維化的AUROC

3 討論

ALT 是臨床評價肝臟炎癥壞死的指標。研究顯示隨著ALT 水平的增加,肝組織明顯炎癥或纖維化的比例增加,與文獻［10］報道是一致的。而炎癥和纖維化是密切相關(guān)的,因此根據(jù)不同的ALT 水平對肝纖維化進行評估是十分必要的。本研究中APRI、FIB-4 的AUROC 均在ALT＞5ULN 時明顯降低。此時相對于其他ALT 水平增加更多的是明顯肝臟炎癥G≥2 的比例(87.2%)而不是F≥2 的比例(66.1%),并且ALT 與肝纖維化病理分期沒有相關(guān)性(本研究等級相關(guān)系數(shù)為0.041,P=0.551),由于炎癥的因素,可能影響模型相關(guān)指標AST 等對肝纖維化判定的準確性,進而影AUROC 水平?？赡艽鼳LT 水平下降一定程度再重新評估會減少這種誤差的存在。類似的研究也發(fā)現(xiàn)一些含有肝酶指標的無創(chuàng)模型對乙型肝炎肝硬化的診斷受ALT 水平影響［11］。

API、APRI 的AUROC 低于其他模型指數(shù),雖然APRI 是多國指南推薦的肝纖維化的模型指數(shù),但在本研究中沒有良好突出表現(xiàn),與近年相關(guān)的研究［12-14］類似。

FIB-4 僅在ALT＜ULN 時對F2～3 診斷價值最好,AUROC 為0.795,GPR 和S 則在2ULN≤ALT≤5ULN 時診斷價值最好,AUROC 為0.830 和0.828。這些模型對F4 均表現(xiàn)出更好的價值,它們的AUROC 在不同ALT 水平時均＞0.800,與文獻［12,13,15］的報道比較接近。

ASPRI在2ULN≤ALT≤5ULN時診斷F2～3價值最好,AUROC 達0.809。在不同ALT 水平診斷F4 的AUROC分別為0.898、0.892、0.887、0.895,接近0.900,具有較高的價值。類似的研究發(fā)現(xiàn)ASPRI 診斷乙型肝炎肝硬化(F4)的 AUROC 為0.908,95%CI=(0.869,0.946)［8］；另一項在丙型肝炎患者的研究中,在ALT≤5ULN 的情況下,ASPRI 診斷F ≥2、F ≥3、F=4 的AUROC 分別為0.713、0.862、0.957［15］,與本研究相符合。

FV［9］是作者以往建立的模型。由患者年齡、血小板、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白/球蛋白、脾臟面積五項指標組成。研究顯示在不同ALT 水平均有診斷價值,在2ULN≤ALT≤5ULN 時診斷F2～3 價值最大,AUROC 達0.873。在不同ALT 水平診斷F4 的AUROC 分別為0.900、0.928、0.920、0.918,均有較高價值,與ASPRI 的價值相當,但在ULN≤ALT＜2ULN 和2ULN≤ALT≤5ULN 水平時FV 的價值可能更有優(yōu)勢。

綜上所述,對于F2～3,FIB-4 在ALT＜ULN 時價值最好,但受ALT 影響較大；ASPRI、S、GPR、FV 在2ULN≤ALT≤5ULN 時價值最好。這些模型指數(shù)在診斷F4 方面具有更好的價值,而FV 和ASPRI 診斷F4 具有較高的價值。本研究初步驗證了上述無創(chuàng)模型指數(shù)在乙型肝炎肝纖維化以及早期肝硬化診斷中的價值,供臨床參考。但尚需與靈敏度、特異度等指標結(jié)合進一步評價它們的臨床價值。