劉靜婷，曹學(xué)東，李會芳

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619；2.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，山西 太原 030013）

膿毒癥（sepsis）是由于感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、戰(zhàn)傷以及休克、感染、外科大手術(shù)等過程中常見并發(fā)癥，是因各類感染而引起的全身炎癥性反應(yīng)［1］。臨床特征為寒戰(zhàn)、高熱或低熱，起病急，發(fā)展快，神智淡漠或煩躁，昏迷，心率快，脈搏細數(shù)，呼吸急促或困難，肝脾大，甚至休克。膿毒癥是重癥監(jiān)護的常見病，因發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高而引起大部分全球醫(yī)學(xué)工作者的密切關(guān)注［2］。在膿毒癥的治療中，抗感染治療是非常重要的環(huán)節(jié)之一，會使用到抗生素和中藥注射劑。從紅花、赤芍、當歸、川芎、丹參五味中藥中提取有效成分制成的血必凈注射液具有活血化瘀、清熱解毒、扶正祛邪等功效［1，3］，目前已廣泛應(yīng)用于膿毒癥的臨床治療并取得良好的輔助治療效果，但對其有效性尚缺少系統(tǒng)的研究及評價。因此，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上對血必凈注射液治療膿毒癥的有效性進行了系統(tǒng)評價，為今后血必凈注射液的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型為隨機對照試驗（RCT）的臨床研究文獻，無論是否采用盲法。②膿毒癥診斷符合2001 年美國危重病醫(yī)學(xué)會、歐洲重癥監(jiān)護學(xué)會、美國胸科醫(yī)師協(xié)會、美國胸科學(xué)會及外科感染學(xué)會聯(lián)席會議制定的膿毒癥診斷標準［4］。研究對象為確診膿毒癥的患者?；颊叩姆N族、性別、年齡、療程以及疾病嚴重程度不限，但用藥途徑相同。③干預(yù)措施：治療組采用血必凈注射液（劑量、產(chǎn)地、療程不限）+常規(guī)治療，對照組采用常規(guī)治療（包括液體復(fù)蘇、抗生素使用、持續(xù)血液凈化和呼吸機支持等膿毒癥指南中推薦的治療方法）。④觀察指標：主要指標包括總體有效率、28 d 病死率、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（N）、血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和降鈣素原（PCT）；次要指標包括體溫（T）、呼吸頻率（R）、心率（HR）、白介素6/8（IL-6/8）、肌酐（Cr）、總膽紅素（TBiL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT/GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST/GOT）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）。

1.2 排除標準

①膿毒癥診斷標準不明確的臨床研究；②治療組的觀察藥物只包含血必凈注射液和常規(guī)治療藥物，凡治療組出現(xiàn)其他藥物的臨床研究文獻一律剔除；③重復(fù)文獻只取1 篇；④原始數(shù)據(jù)不完整導(dǎo)致無法充分利用的文獻；⑤排除對血必凈注射液過敏的患者。

1.3 文獻檢索

計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館和PubMed，所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2019 年8 月。中文檢索詞包括：血必凈注射液、膿毒癥、臨床和隨機對照試驗；英文檢索詞包括：Xuebijing injection，seps is，clinical research，RCT，查閱所有檢出論文的參考文獻作為補充。

1.4 資料提取

由2 項研究者根據(jù)納入和排除標準獨立篩選符合的文獻，并對入選的文獻提取資料和質(zhì)量評價。2 項研究者共同核對各自提取的信息，對有疑問的文獻交給第三位研究者決定。

1.5 文獻質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價主要參照Jadad 隨機對照試驗評分法［5］和Cochrane 評價手冊5.1.0［6］中的隨機對照試驗風(fēng)險評估工具評價納入研究的質(zhì)量，主要評價內(nèi)容包括：隨機方法是否采用隨機數(shù)字表法；基線是否相似；是否實施分配隱藏；是否對受試者、干預(yù)提供者和結(jié)果評價者施盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪或退出，若有失訪或退出時，是否采用意向治療分析（ITT）；是否存在其他偏倚來源。

1.6 Meta 分析

Meta 分析采用RevMan 5.3 軟件進行異質(zhì)性檢驗和療效效應(yīng)量統(tǒng)計學(xué)分析。用I2評估異質(zhì)性大小，如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示I2＜50%，表明各項研究之間異質(zhì)性較小，故選用固定效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量；如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示I2≥50%，則應(yīng)考查和分析異質(zhì)性來源（如研究對象、研究質(zhì)量、療程劑量等），通過亞組分析或敏感性分析來降低異質(zhì)性I2值。若I2值仍≥50%，則采用隨機效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量。

療效效應(yīng)量統(tǒng)計學(xué)分析要進行假設(shè)檢驗（采用U 檢驗），用Z 和P 表示，當P＜0.05 時療效效應(yīng)量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。療效效應(yīng)量分為計數(shù)資料和計量資料兩類，計數(shù)資料采用比值比（OR），計量資料采用均差（MD），區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗和療效效應(yīng)量假設(shè)檢驗的結(jié)果均顯示在森林圖中。療效指標下的文獻數(shù)≥10篇的要做漏斗圖，分析是否有發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

2.1.1 文獻檢索結(jié)果 6 個數(shù)據(jù)庫一共檢索到60篇文獻，通過全文閱讀文獻，排除不符合要求的文獻，最后有16 篇文獻［7-22］納入本次研究。

2.1.2 納入研究的基本特征 納入的16 項研究總共1423 例患者，所有患者均為中國人種，其中血必凈注射液治療組743 例，對照組680 例；最大樣本數(shù)為182 例，最小樣本數(shù)為16 例。研究中的血必凈注射液均為國產(chǎn)靜脈用藥，用藥劑量為30～100 mL/次不等，用藥療程為3～8 d 不等。納入文獻的特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

篩選出的16 篇文獻均為中文。根據(jù)Jadad 隨機對照試驗評分法，16 篇文獻的Jadad 評分在1～3 分之間。所有納入的文獻均提及隨機，其中有9篇［7，9，10，12，17，18，20-22］采用 隨機數(shù)字表法 分組，其余文獻均未提及具體的分組方法。納入的所有文獻均未報道實施分配隱藏、盲法和ITT 分析。3 篇文獻［7，10，21］報道失訪，其余均未報道失訪。16 篇文獻均未說明有其他偏倚的來源。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及Jadad 評分見表2，納入的研究存在偏倚風(fēng)險的項目情況見圖1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共有5 項研究［9-10，13，15，18］報道了總有效率，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=66%，P=0.02），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.59，95%CI（0.73，3.48），P=0.25］，提示聯(lián)用血必凈注射液治療組較常規(guī)治療組對膿毒癥患者總有效率提高不明顯。結(jié)果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及Jadad 評分

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占百分比

2.3.2 28 d 病死率 共有5 項研究［8，11，14，16，19］報道了28 d 病死率，各研究之間的效應(yīng)量異質(zhì)性＜50%（I2=0%，P=0.89），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=0.35，95%CI（0.20，0.60），P=0.000 2］，提示在降低膿毒癥患者的28 d 病死率上，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖3。

2.3.3 WBC WBC 納入11 項研究［7-9，11，13-14，16，18-20，22］，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=97%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.95，95%CI（-3.62，-0.28），P=0.02］，提示在降低膿毒癥患者的WBC 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖4。

2.3.4 N 有5 項研究［7，11，13，18，20］報道了N，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=99%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-3.22，95%CI（-4.56，-1.88），P＜0.000 01］，提示在降低膿毒癥患者的N 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖5。

圖2 血必凈注射液治療膿毒癥總有效率森林示意圖

圖3 血必凈注射液治療膿毒癥28 d 病死率森林示意圖

圖4 血必凈注射液治療膿毒癥WBC 森林示意圖

2.3.5 PCT 有6 項研究［9，13，17，19，20，22］報道了PCT，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=78%，P=0.000 3），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-1.29，95%CI（-1.97，-0.62），P=0.000 2］，提示在降低膿毒癥患者的PCT 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖6。

2.3.6 CRP 有8 項研究［9，11，13，16，18-20，22］報道了CRP，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.000 01）。重查文獻發(fā)現(xiàn)CRP 指標的單位不同，其中CRP 單位為mg/L 有5 篇，ng/L、ug/L、g/L 各1 篇，因此對CRP單位為mg/L 的5 篇進行亞組分析。5 篇研究［9，11，16，19，20］之間存在異質(zhì)性（I2=68%，P=0.01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-19.26，95%CI（-29.50，-9.03），P=0.000 2］，提示在降低膿毒癥患者的CRP 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖7。

2.3.7 TNF-α 共有4 項研究［13，17，18，20］報道了TNFα，各研究之間的效應(yīng)量異質(zhì)性較小（I2=17%，P=0.31），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-35.46，95%CI（-45.49，-25.44），P＜0.000 01］，提示在降低膿毒癥患者的TNF-α 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖8。

2.3.8 PLT 有4 項研究［8，12，20，21］報道了PLT，各研究間的異質(zhì)性較大（I2=99%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=45.63，95%CI（-18.83，110.10），P=0.17］，提示聯(lián)用血必凈注射液治療組較常規(guī)治療組對膿毒癥患者的PLT 升高不明顯。結(jié)果見圖9。

2.3.9 PT 共有4 項研究［7，12，20，21］報道了PT，各研究之間的效應(yīng)量異質(zhì)性較?。↖2=10%，P=0.35），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-2.85，95%CI（-3.35，-2.35），P＜0.000 01］，提示在降低膿毒癥患者的PT 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖10。

圖5 血必凈注射液治療膿毒癥N 森林示意圖

圖6 血必凈注射液治療膿毒癥PCT 森林示意圖

圖7 血必凈注射液治療膿毒癥CRP 森林示意圖

2.3.10 APTT 共有4 項研究［7，12，20，21］報道了APTT，各研究之間的效應(yīng)量異質(zhì)性＜50%（I2=0%，P=0.53），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-4.44，95%CI（-5.46，-3.42），P＜0.000 01］，提示在降低膿毒癥患者的APTT 指標時，聯(lián)用血必凈注射液治療組的效果優(yōu)于常規(guī)治療組。結(jié)果見圖11。

2.3.11 發(fā)表偏倚 納入WBC 的文獻有11 篇（≥10 篇），故使用RevMan 5.3 軟件做漏斗圖進行文獻發(fā)表偏倚的分析，大部分樣本點分布在漏斗圖的頂部，并且樣本點分布在中心對稱線上或其左右，呈現(xiàn)為一個對稱的漏斗圖，提示納入WBC 的11 篇文獻偏倚程度小，存在潛在的發(fā)表偏倚的可能性小。其他終點指標由于納入文獻數(shù)量較少，則不必做漏斗圖分析，但存在發(fā)表偏倚的可能性非常大。結(jié)果見圖12。

3 討論

本次系統(tǒng)評價納入的16 項研究包括1423 例膿毒癥患者。Meta 分析結(jié)果表明，與常規(guī)治療組比較，聯(lián)用血必凈注射液治療組可以降低膿毒癥患者的28 d 病死率、WBC、N、PCT、CRP、TNF-α、PT及APTT，但在總有效率、PLT 方面升高不明顯。

圖8 血必凈注射液治療膿毒癥TNF-α 森林示意圖

圖9 血必凈注射液治療膿毒癥PLT 森林示意圖

圖10 血必凈注射液治療膿毒癥PT 森林示意圖

圖11 血必凈注射液治療膿毒癥APTT 森林示意圖

圖12 血必凈注射液治療膿毒癥對WBC 影響的漏斗圖

從納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果可以看出，納入的16 篇文獻質(zhì)量總體不高，Jadad 評分3 分的文獻3 篇，Jadad 評分2 分的文獻6 篇，其余7 篇文獻為1 分。16 篇文獻中無1 篇采用分配隱藏、盲法和ITT（意向性分析）方案，這些因素都會導(dǎo)致研究中存在測量偏倚和實施偏倚。16 篇文獻中有9 篇文獻報道了采用隨機數(shù)字表法分組，其余只提及隨機分組，具體方法未說明，增加了整個研究中的選擇偏倚。有3 篇文獻報道了失訪或退出，其余未明確描述，故對結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性存在疑慮。并且多數(shù)研究樣本量較小，降低了研究結(jié)果的可靠性。

血必凈注射液具有活血化瘀、清熱解毒、扶正固本、菌毒并治等功效。現(xiàn)代藥理研究有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫和改善凝血等功能［23］，用于治療全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）［1］。血必凈注射液對膿毒癥的治療表現(xiàn)出良好的臨床療效，得到廣泛的認可。本研究中總有效率的療效判定標準以中醫(yī)證候積分和客觀指標為主，一部分研究提到膿毒癥發(fā)病率、MODS發(fā)生率和病死率，但總有效率Meta 分析所納入的文獻較少，目前結(jié)果提示常規(guī)治療聯(lián)用血必凈注射液之后對膿毒癥患者總體有效率提高不明顯，需要納入更多的包含總有效率終點指標的文獻一同研究，以期得出更加真實和療效明確的結(jié)論。

根據(jù)血必凈注射液治療膿毒癥Meta 分析的結(jié)果，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈注射液治療膿毒癥有一定的治療效果。但由于納入的文獻質(zhì)量總體不高，為進一步驗證其有效性需要開展設(shè)計嚴格的大樣本、多中心、雙盲的隨機對照臨床試驗［24］。