孫沙沙，洛佳坤，徐偉豪，鄒曉，李建華，黃鑫，馬宇飛，張杰，范利，曹劍

非瓣膜性心房顫動是常見的具有臨床意義的心律失常之一，發(fā)病率和致殘率均較高。心房顫動時，血液在心房內湍流形成栓子，栓子脫落可引起腦卒中、腎梗死及肢體動脈栓塞等并發(fā)癥[1]。與華法林相比，直接口服抗凝藥（DOACs）可直接作用于凝血途徑的Ⅹa和Ⅱa因子，具有起效快、治療窗寬、生物利用度高及與食物相互作用小的優(yōu)勢，為非瓣膜性心房顫動的抗凝治療提供了新選擇[2-5]。本文旨在通過回顧性研究，分析高齡老年非瓣膜性心房顫動患者使用利伐沙班抗凝情況，分析其存在的問題，以期為臨床合理使用利伐沙班提供參考，并減少不良事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2012年10月至2017年11月于解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心住院的老年非瓣膜性心房顫動患者，其中男性154例，女性5例，年齡60～102歲，平均年齡（85.9±8.3）歲。納入標準：年齡≥60歲；既往有非瓣膜性心房顫動；使用利伐沙班抗凝治療。

1.2 方法 臨床醫(yī)生綜合評估患者適應證、內生肌酐清除率、出血和缺血風險，以此制定抗凝方案，分為常規(guī)劑量組（15～20 mg/d）、小劑量組（10 mg/d）、極低劑量組（2.5～5 mg/d）。詳細記錄納入患者的年齡、性別、身高、體重、飲酒、吸煙、既往病史等情況，應用利伐沙班前后檢驗凝血及肝腎功能等指標。

1.3 觀察指標 抽取患者服用利伐沙班前和服藥次日后的肘靜脈血，在解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心檢驗，采用SYSMEX-XE2100檢測儀（SYSMEX，Kobe，Japan）測定血小板，使用STA compact全自動凝血分析儀測定凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）、國際標準化比率（INR）采用羅氏全自動生化儀檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酐。估算腎小球濾過率（eGFR）（女性×0.85）=（140-年齡）×體重×1.23/血肌酐濃度。在48個月隨訪期間內，主要觀察終點為顱腦出血等致死性出血事件、心源性死亡和全因死亡，次要觀察終點為是否新發(fā)缺血事件（非致死性心肌梗死、腦梗塞）及非致死性出血及出血類型，主要通過定期門診復診及住院病歷查詢收集患者資料。累計發(fā)生率=1-累計生存率（由Kaplan-Meier生存分析中生存表所得）

1.4 統(tǒng)計學分析 本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，三組間基線資料比較采用方差分析，治療前后比較采用配對t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，三組間基線資料比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，治療前后比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（n）及百分數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；缺血事件和全因死亡的累計發(fā)生率進行Kaplan-Meier生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 入組研究對象平均年齡（85.9±8.3）歲，其中≥85歲共105例，非瓣膜性心房顫動合并高血壓病者占74.2%，合并缺血性腦血管病者占38.4%（表1）。平均eGFR為（56.0±21.5）ml/（min·1.73 m2），利伐沙班平均劑量為（9.4±3.0） mg/d。3組性別、體質指數(shù)（BMI）、吸煙、飲酒、高血壓病、糖尿病、出血史、抗血小板用藥情況、INR不穩(wěn)定、肝功能及血小板結果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。極低劑量組年齡、缺血性腦血管病例數(shù)高于小劑量組和常規(guī)劑量組，極低劑量組eGFR低于小劑量組及常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表1 研究對象一般情況描述（n，%）

表2 三組患者基線資料比較

2.2 利伐沙班用藥前后檢驗指標比較 利伐沙班治療后eGFR、ALT、AST、TT較用藥前無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。利伐沙班治療后PT、APTT、FIB較前增大，而D-D較前降低，差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

2.3 隨訪期間主要和次要觀察終點的發(fā)生情況 發(fā)生顱內出血1例（0.6%），心源性死亡2例（1.3%），全因死亡10例，其中6例（60.0%）因肺炎、多臟器功能衰竭死亡，缺血事件5例（5.1%），其中非致死性心肌梗死2例（1.3%），腦梗死3例（1.9%）（表4）。采用Kaplan-Meier生存分析結果顯示缺血事件及全因死亡的累計發(fā)生率分為11.3%和13.6%（圖1）。

3 討論

我國老年人非瓣膜性心房顫動的患病率為1.83%[6]，往往同時合并血栓或出血傾向的疾病。直接口服抗凝藥利伐沙班作用于凝血途徑中的 Ⅹa因子，可有效進行非瓣膜性心房顫動的卒中預防和治療[7,8]。本研究結果顯示，我院第二醫(yī)學中心高齡老年非瓣膜性心房顫動的抗凝治療方案基本與《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議（2016）》[9]一致，起始利伐沙班應用時內生肌酐清除率（eGFR）＞15 ml/（min·1.73 m2），男性CHA2DS2-VASc≥1分、女性CHA2DS2-VASc≥2分，無合并臨床活動性出血、6個月內發(fā)生顱腦出血、消化道出血等嚴重出血情況，無白血病等血液系統(tǒng)疾病等，但仍存在以下不足：老年患者eGFR＞50 ml/（min·1.73 m2），或在15～50 ml/（min·1.73 m2）之間時，使用相對不足劑量的利伐沙班抗凝?？赡茉蛉缦拢孩俑啐g，平均年齡（85.9±8.3）歲，其中≥85歲共105例，遠高于指南提出的75歲；②出血風險高，非瓣膜性心房顫動合并高血壓病、肝腎功能不全及同時應用抗血小板藥，其次合并口腔出血、消化道出血等出血情況[10,11]。應用利伐沙班后凝血時間延長，提示高齡老年非瓣膜性心房顫動患者使用利伐沙班抗凝有效。

表4 主要和次要觀察終點的發(fā)生情況（n，%）

圖1 缺血事件及全因死亡的累計發(fā)生率（Kaplan-Meier生存分析）

出血和缺血風險之間往往具有相同的危險因素，高齡老年非瓣膜性心房顫動患者在預防缺血事件發(fā)生的同時伴隨者較高的出血風險[10,12-14]。本文結果顯示，隨著出血風險的增加，利伐沙班的用量減少，年齡越大，應用劑量越低。提示在抗凝治療前，糾正可逆的出血危險因素，加強監(jiān)測及動態(tài)觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應，及時調整抗凝治療方案[15-17]。在主要出血事件中僅觀察到1例顱內出血，為79歲陣發(fā)性心房顫動患者，用藥前CHA2DS2-VASc評分4分，HAS-BLED評分1分，eGFR為71.2 ml/（min·1.73 m2），給予利伐沙班10 mg/d，后因肝功能異常調整劑量為5 mg/d規(guī)律抗凝治療，18月后因走路不穩(wěn)（頸椎?。┧さ购蟪霈F(xiàn)顱內出血（右側枕葉）。綜上所述，應用利伐沙班進行抗凝治療時，應綜合評估患者出血和缺血風險，宣教非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的必要性，個體化治療，加強老年患者的綜合管理[18-21]。

表3 各組患者用藥前后檢驗指標的對比

本研究屬于回顧性隊列研究，樣本來源于單中心，且樣本量較少，缺乏對照組，試驗存在局限性，錄入基線資料跨度時間長，隨訪時間長，在Kaplan-Meier生存分析中由于刪失數(shù)據(jù)多導致累積事件發(fā)生率偏高。研究患者凝血指標的變化時，未采取服用利伐沙班后的峰濃度，結果可能存在偏差，還需進一步多中心大樣本前瞻性臨床試驗排除相關干擾因素后進一步研究。