應(yīng)佳妮,王興飛,萬浩芳*

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥科學(xué)院，浙江 杭州 310051；2.浙江嵐之山科技發(fā)展有限公司，浙江 湖州 313200)

隨著老齡化社會(huì)的到來，高血壓患者數(shù)目呈逐年上升的趨勢(shì)。高血壓會(huì)帶來包括卒中、心梗等心腦血管并發(fā)癥，給社會(huì)和家庭造成較重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。伊貝沙坦[1-2]作為一種高選擇性血管緊張素II(Ang II)受體拮抗藥，在治療原發(fā)性高血壓上療效顯著，且有治療充血性心力衰竭、左心室肥厚、糖尿病腎病等作用，患者耐受性好，給藥方便，降壓安全、有效、平穩(wěn)，適合治療老年高血壓患者，符合我國國情，有較好的市場(chǎng)前景。

目前對(duì)伊貝沙坦的合成報(bào)道較多[3-7]。Kumar等[8]以環(huán)戊酮為起始原料，與氰化鈉、氨水反應(yīng)生成1-氨基環(huán)戊腈草酸鹽，再經(jīng)濃硫酸水解成酰胺后，與正戊酰氯發(fā)生脫水關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到2-丁基-1-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，該化合物又與4′-(溴甲基)-2-氰基聯(lián)苯偶聯(lián)，最后與疊氮化鈉發(fā)生疊氮化反應(yīng)得到伊貝沙坦。本路線中用到劇毒品氰化鈉以及疊氮化鈉，另外使用了大量的濃硫酸進(jìn)行水解，該工藝產(chǎn)生大量酸性廢水，不符合綠色生產(chǎn)要求。許偉等[9]以環(huán)亮氨酸為起始原料，與正戊酰氯進(jìn)行反應(yīng)后，再與4-氨甲基-2′-氰基-聯(lián)苯進(jìn)行縮合環(huán)化，制得伊貝沙坦中間體，最后再與疊氮化鈉反應(yīng)獲得伊貝沙坦。該方法避免了氰化鈉的使用，且為伊貝沙坦合成提供了新的思路。但該法中所用原料成本偏高，不利于工業(yè)化的生產(chǎn)。

本文在文獻(xiàn)[10-12]方法基礎(chǔ)上，開發(fā)了一條以環(huán)戊酮為起始原料的合成工藝路線，經(jīng)氰化、戊?；?、水解、環(huán)合、縮合、疊氮化等6步反應(yīng)最終合成目標(biāo)產(chǎn)物伊貝沙坦(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI)確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent ITQ 110型離子阱質(zhì)譜儀；Agilent GC-2014 型氣相色譜儀；Agilent 1260型高效液相色譜儀。

氰化鈉，含量98%，安慶市曙光化工股份有限公司；環(huán)戊酮，含量>99%，氯化銨，含量99.5%，正戊酰氯，含量98%，上海阿拉丁試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純或工業(yè)品。

1.2 合成

(1)N-(1-氰基環(huán)戊基)戊酰胺(2)的合成

向裝有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入7.9 g(0.161 mol)氰化鈉，9.2 g(0.172 mol)氯化銨和45.0 mL水，攪拌溶解完全后，依次加入60.0 mL甲醇，12.0 g(0.143 mol)環(huán)戊酮，12.0 g(0.341 mol)的20%氨水，于45 ℃反應(yīng)4 h(GC檢測(cè))。分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水層，合并有機(jī)層，旋干回收溶劑，干燥得淡黃色液體化合物M。在三口燒瓶中加入M和120 mLCH2Cl2，攪拌使其完全溶解，于0 ℃加入16.7 g(0.157 mol)碳酸鈉，緩慢滴加19.0 g(0.157 mol)戊酰氯，滴完，保溫反應(yīng)2 h(HPLC檢測(cè))。加水淬滅反應(yīng)，分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水層，合并有機(jī)層，旋干回收溶劑，干燥得黃棕色油狀液體224 g，HPLC檢測(cè)純度97.5%，收率87.0%(以環(huán)戊酮計(jì));1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.52(s,1H),2.37～2.31(m,2H),2.14(dd,J=13.4 Hz,6.7 Hz,2H),1.84(s,3H),1.69～1.56(m,3H),1.36(h,J=7.4 Hz,3H),0.93(t,J=7.5 Hz,4H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:174.05,121.44,54.80,38.69,35.60,27.61,22.96,22.18,13.70;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H18N2ONa{[M+Na]+}217.2623,found 217.2678。

(2) 1-戊酰胺基環(huán)戊烷-1-羥酰胺(3)的合成

向裝有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入20 g(0.103 mol)化合物2，1.5 g(0.037 mol)氫氧化鈉，120 mL甲醇，攪拌使其完全溶解，于0 ℃緩慢滴加21.0 g(0.618 mol)雙氧水與20 mL甲醇的混合液，滴畢，保溫反應(yīng)6 h(HPLC檢測(cè))。分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水層，合并有機(jī)層，旋干回收溶劑得白色固體320.2 g,HPLC檢測(cè)純度98.0%，收率92.5%(以化合物2計(jì))，m.p.169～171 ℃(m.p.170～171℃[13]);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),6.89(s,1H),6.74(s,1H),2.15(t,J=7.5 Hz,2H),2.00(dt,J=12.7 Hz,8.0 Hz,2H),1.89～1.76(m,2H),1.60(td,J=8.4 Hz,7.5 Hz,5.0 Hz,4H),1.47(p,J=7.5 Hz,2H),1.27(hept,J=7.8 Hz,7.3 Hz,2H),0.87(t,J=7.4 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:176.48,172.73,66.46，36.51,35.60,27.74,24.38,22.29,14.24;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H20N2O2Na{[M+Na]+}235.2810,found 235.2810。

(3) 2-丁基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬-1-烯-4-酮(4)的合成

向裝有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入20 g(0.094 mol)化合物3，11.3 g(0.282 mol)氫氧化鈉，120 mL甲醇，升溫至65 ℃，保溫反應(yīng)5 h(HPLC檢測(cè))。旋干回收溶劑，用100 mL水洗滌，分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水層，合并有機(jī)層，旋干回收溶劑得黃色油狀液體413.9 g，HPLC檢測(cè)純度98.5%，收率76.0%(以化合物3計(jì));1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.80(t,J=7.7 Hz,2H),2.30～1.59(m,11H),1.36(h,J=7.4 Hz,2H),0.92(t,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:180.10,173.73,72.60,36.99,27.83,27.05,25.44,21.91,13.86;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H18N2ONa{[M+Na]+}217.2701,found 217.2678。

(4) 4′-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮雜螺環(huán)[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]聯(lián)苯-2-甲腈(5)的合成

向裝有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入10.0 g(0.051 mol)化合物4，13.8 g(0.051 mol)4′-(溴甲基)-2-氰基聯(lián)苯，0.5 g四丁基溴化銨，6.5 g(0.061 mol)碳酸鈉和100 mL甲苯，升溫至80 ℃，保溫反應(yīng)6.0 h(HPLC檢測(cè))。加入100 mL水，旋干回收溶劑，分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水層，合并有機(jī)層，旋干回收溶劑，殘余物用混合溶劑[V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/6]重結(jié)晶得白色固體516.8 g，HPLC檢測(cè)純度98.3%，收率85.5%(以化合物4計(jì))；m.p.93～95 ℃(m.p.92～93℃[14]);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.95(dd,J=7.9 Hz,1.4 Hz,1H),7.79(td,J=78 Hz,1.5 Hz,1H),7.68～7.53(m,4H),7.33(d,J=8.1 Hz,2H),4.79(s,2H),2.37(t,J=7.6 Hz,2H),1.87(q,J=5.3 Hz,4.8 Hz,6H),1.77～1.61(m,2H),1.50(p,J=7.6 Hz,2H),1.35～1.18(m,2H),0.80(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:186.21,161.50,138.25,137.42,134.30,133.96,130.53,129.64,128.71,127.21,110.64,76.35,42.77,37.29,27.98,27.14,25.94,22.01,14.06;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H27N3NaO{[M+Na]+}408.4992,found 408.5008。

(5) 伊貝沙坦(6)的合成

向裝有機(jī)械攪拌的三口燒瓶中加入15.0 g(0.039 mol)化合物5，5.6 g(0.041 mol)氯化鋅，5.0 g(0.078 mol)疊氮鈉，0.5 g四丁基溴化銨和120 mL二甲苯，與120 ℃保溫反應(yīng)20.0 h(HPLC檢測(cè))。冷卻至室溫，緩慢滴加20 mL 30%氫氧化鈉溶液，攪拌0.5 h；分液，用水(2×30 mL)萃取有機(jī)層，合并水層，緩慢滴加10 %鹽酸至pH=3.5，攪拌0.5 h；加入飽和碳酸鈉溶液至pH=7.5，過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得白色固體613.0 g，HPLC檢測(cè)純度99.5%，收率78.0%(以化合物5計(jì));m.p.179～181 ℃(m.p.180～181 ℃[14]);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.71～ 7.64(m,2H),7.57(dd,J=18.2 Hz,7.4 Hz,2H),7.10(s,4H),2.53～2.47(m,1H),2.30(t,J=7.6 Hz,2H),1.84(d,J=8.0 Hz,6H),1.74～1.61(m,2H),1.49(p,J=7.6 Hz,2H),1.27(h,J=7.4 Hz,2H),0.81(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:155.49,136.79,131.56,131.05,129.73,128.31,126.75,123.95,42.70,37.26,27.93,27.05,25.90,21.98,14.07;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H28N6ONa{[M+Na]+}451.5230,found 451.5298。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成2的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)過程中，其他條件同1.2(1)，考察不同的反應(yīng)溫度對(duì)?；磻?yīng)的影響。該反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，反應(yīng)為放熱反應(yīng)，溫度過高，反應(yīng)越劇烈，將導(dǎo)致反應(yīng)過度?；瑴囟冗^低，反應(yīng)速度減慢，因此控制合適的溫度有利于反應(yīng)的正常進(jìn)行，由表1可知，反應(yīng)溫度為0 ℃時(shí)反應(yīng)收率最高，因此優(yōu)選0 ℃為反應(yīng)溫度。

表 1 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 1 The influences of reaction temperature on yield

(2) 戊酰氯用量

反應(yīng)過程中，其他條件同1.2(1)，考察戊酰氯的用量對(duì)反應(yīng)的影響。反應(yīng)過程中，當(dāng)戊酰氯的量較少時(shí)，因溶劑以及空氣中有部分水，戊酰氯部分水解，隨著戊酰氯的量增加，將導(dǎo)致反應(yīng)過度?；碑a(chǎn)物增加，收率降低，由表2可知，當(dāng)環(huán)戊酮與戊酰氯的物質(zhì)量比(r)為1.00/1.10時(shí)，反應(yīng)收率最高，因此該反應(yīng)的最佳摩爾比為1.00/1.10。

表 2 戊酰氯的量對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 Effect of the amount of valeryl chloride on the reaction yield

2.2 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)過程中，其他條件同1.2(2)，考察不同的反應(yīng)溫度對(duì)水解反應(yīng)的影響。溫度是該反應(yīng)的關(guān)鍵因素，溫度過高，將導(dǎo)致化合物2過度水解生成羧酸，同時(shí)溫度過高將加速雙氧水的分解，因此控制合適的反應(yīng)溫度有利于提高產(chǎn)物產(chǎn)率及純度。由表3可知，反應(yīng)溫度為0 ℃時(shí)反應(yīng)收率最高，因此優(yōu)選0 ℃為反應(yīng)溫度。

表 3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 3 The influences of reaction temperature on yield

(2) 雙氧水用量

反應(yīng)過程中，其他條件同1.2(2)，考察雙氧水的用量對(duì)反應(yīng)的影響。由表4可知，當(dāng)環(huán)化合物2與雙氧水的物質(zhì)量比(r)為1.00/6.00時(shí)，反應(yīng)收率最高。這是因?yàn)殡p氧水的堿性條件下，雙氧水易分解，當(dāng)雙氧水量小于6摩爾當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)不完全，產(chǎn)率較低，當(dāng)雙氧水量過高時(shí)，致化合物2進(jìn)一步水解生成羧酸。

表 4 雙氧水的量對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 4 Effect of the amount of valeryl chloride on the reaction yield

2.3 合成化合物5的反應(yīng)條件優(yōu)化

反應(yīng)過程中，其他條件同1.2(4)，考察不同的堿對(duì)反應(yīng)的影響，該反應(yīng)歷程中，每分子原料反應(yīng)會(huì)生成一分子HBr，需要用堿中和生成的HBr加快反應(yīng)速度，結(jié)果見表5。由表5可知，氫氧化鈉，乙醇鈉堿性過強(qiáng)，長時(shí)間反應(yīng)下，易造成化合物4的水解，生成副產(chǎn)物，三乙胺為有機(jī)堿，該反應(yīng)條件下催化效果不明顯，故采用堿性適中，收率較高的碳酸鈉作為縛酸劑。

表 5 堿對(duì)5收率的影響Table 5 Effect of base on the yield of 5

2.4 合成6的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 催化劑用量

反應(yīng)過程中，其他條件同1.2(5)，考察不同的催化劑的量對(duì)反應(yīng)的影響，具體結(jié)果見表6。由表6可知，當(dāng)化合物5與氯化鋅的物質(zhì)量比(r)為1.00/1.05時(shí)，反應(yīng)達(dá)到較佳條件，此時(shí)繼續(xù)增加催化劑用量收率不再有明顯改變，但是催化劑用量低于該值時(shí)，收率降低。因此，催化劑投料比r=1.00/1.05為較優(yōu)的反應(yīng)條件。

表 6 戊酰氯的量對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 6 Effect of the amount of valeryl chloride on the reaction yield

以環(huán)戊酮為起始原料，經(jīng)氰化、戊?；⑺?、環(huán)合、縮合、疊氮化反應(yīng)合成伊貝沙坦，總收率40.7%，純度99.5%。