朱文慶,張紫薇,韓文勇

(1.西安工程大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院 陜西 西安 710048；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 貴州省生物催化與手性藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 貴州 遵義 563006；3.遵義醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨特色民族藥教育部國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室 貴州 遵義 563006)

在新物質(zhì)的合成過程中，雜環(huán)化合物扮演著極其重要的角色，是現(xiàn)代藥物分子結(jié)構(gòu)中的重要組成。雜環(huán)類藥物因其雜環(huán)結(jié)構(gòu)的特殊性而廣泛受到從事化學(xué)、藥學(xué)和生命科學(xué)研究科學(xué)家的高度關(guān)注，比如藥物分子中雜環(huán)結(jié)構(gòu)的存在不僅影響藥物分子與受體之間的相互作用，而且可以降低藥物分子的親油性，從而有利于提高藥物分子的溶解度[1]。因此，如何快速并高效地進(jìn)行雜環(huán)化合物的多樣性合成，一直以來都是有機(jī)化學(xué)家研究的熱點(diǎn)。值得注意的是，在含氮雜環(huán)化合物中，氮雜環(huán)丙烷作為最小且具有高度環(huán)張力的三元氮雜環(huán)化合物，是一類構(gòu)建多種復(fù)雜氮雜環(huán)化合物非常重要的合成砌塊和中間體，被廣泛應(yīng)用于許多天然產(chǎn)物和藥物分子合成中[2-4]。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性使其不僅可以與含碳、氮、氧、硫、鹵素等親核試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成開環(huán)產(chǎn)物[5-10]，而且還可以與含烯基、炔基、羰基、氰基等多種底物發(fā)生[2+2]、[3+1]、[3+2]、[3+3]、[4+3]以及[5+2]等環(huán)加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的多元氮雜環(huán)化合物[11-15]。本文將重點(diǎn)對氮雜環(huán)丙烷與多種不飽和鍵化合物的[3+3]反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)地歸納與總結(jié)，以期為氮雜環(huán)丙烷在環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用提供理論參考，同時(shí)為促進(jìn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)與其新型合成技術(shù)的發(fā)展增添新的內(nèi)容。

環(huán)加成技術(shù)的快速發(fā)展促使三亞甲基甲烷(TMM)金屬絡(luò)合物以及過渡金屬介導(dǎo)的TMM對不飽和鍵環(huán)加成反應(yīng)引起了各研究學(xué)者的廣泛關(guān)注[16-18]。鑒于催化物種Pd-TMM的親核特性，Bambal和Kemmitt等[19]于1989年首次報(bào)道了2-[(三甲基硅基)甲基]-2-丙烯-1-乙酸酯1在Pd(PPh3)4作用下原位生成的三亞甲基甲烷鈀絡(luò)合物(Pd-TMM)與氮雜環(huán)丙烷2的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(Scheme 1)，以中等產(chǎn)率獲得了哌啶類化合物3。這一開創(chuàng)性的工作為后續(xù)Pd-TMM參與其它類型的環(huán)加成反應(yīng)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

Scheme 1

基于Trost等[16,20,21]發(fā)現(xiàn)非堿性亞磷酸配體的加入可提高Pd-TMM配合物反應(yīng)活性的認(rèn)識(shí)，Harrity等[22]于2001年報(bào)道了在鈀催化下以P(OPr-i)3作配體，n-BuLi作還原劑，在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)了原位生成的三亞甲基甲烷鈀絡(luò)合物(Pd-TMM)與手性氮雜環(huán)丙烷4的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(Scheme 2)。在此工作基礎(chǔ)上，2003年該課題組[23]進(jìn)一步探索了不同取代基的氮雜環(huán)丙烷6與Pd-TMM的[3+3]反應(yīng)(Scheme 3)。發(fā)現(xiàn)氮雜環(huán)丙烷上的N-取代基R是該反應(yīng)成功的關(guān)鍵，只有取代基R為4-甲苯磺酰基(Ts)和4-甲氧基苯磺?；?PMBS)活化的氮雜環(huán)丙烷才能順利進(jìn)行反應(yīng)，而無芳基磺?；罨牡s環(huán)丙烷不能參與此反應(yīng)。同時(shí)，利用該方法學(xué)可將所得產(chǎn)物用于天然生物堿(-)-Pseudoconhydrine[22-23]和Indolizidine[24]的合成(Chart 1)。

Scheme 2

Scheme 3

Chart 1

2003年，Harrity等[25]基于對Pd-TMM絡(luò)合物的反應(yīng)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步采用鈀催化的[3+3]反應(yīng)立體選擇性實(shí)現(xiàn)了哌啶衍生物9的合成(Scheme 4)。研究發(fā)現(xiàn)，單膦配體P(OPr-i)3會(huì)抑制Pd-TMM絡(luò)合物與N-對甲苯磺酰基氮雜環(huán)丙烷8的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，而使用富電子的雙膦配體DPPP可以加速反應(yīng)的進(jìn)行，盡管以較低的產(chǎn)率(41%)獲得了環(huán)加成產(chǎn)物9，但經(jīng)過后續(xù)的脫保護(hù)，Swern氧化和Wittig反應(yīng)得到重要中間體10，可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)生物堿(-)-Deoxynupharidine1的合成(Chart 2)。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Chart 2

鑒于上述Pd-TMM絡(luò)合物參與[3+3]環(huán)加成反應(yīng)在哌啶類化合物合成中存在產(chǎn)率低的不足，尋求其他類型TMM等價(jià)物實(shí)現(xiàn)哌啶類化合物的高效合成是亟待解決的科學(xué)問題。2005年，該課題組[26]改進(jìn)了哌啶類化合物的合成方法，通過2-甲基丙烯醇11在MgBr2作用下形成格式試劑與氮雜環(huán)丙烷8發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，隨后經(jīng)分子內(nèi)Mitsunobu反應(yīng)，以87%的產(chǎn)率獲得了哌啶化合物9(Scheme 5)。同時(shí)高效地實(shí)現(xiàn)了中間體10的合成，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)生物堿(-)-Deoxynupharidine1，(-)-Castoramine2和(-)-Nupharolutine3的合成(Chart 2)。

同年，該課題組[27]進(jìn)一步通過2-甲基丙烯醇11在MgBr2作用下形成格式試劑與氮雜環(huán)丙烷13的開環(huán)反應(yīng)，接著采用鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了哌啶類化合物15的高效構(gòu)建(Scheme 6)。與先前開發(fā)的Pd-TMM介導(dǎo)的環(huán)加成反應(yīng)相比，此法可用于反應(yīng)活性較低的氮雜環(huán)丙烷，這極大地?cái)U(kuò)大了氮雜環(huán)丙烷參與[3+3]反應(yīng)的底物范圍。

由于氮雜環(huán)丙烷具有較高的能量勢壘，關(guān)于其選擇性C—C鍵裂解生成偶氮甲亞胺葉立德進(jìn)一步與親偶極分子發(fā)生[3+3]環(huán)加成反應(yīng)的研究較少。2018年，Kim等[28]報(bào)道了Gd(OTf)3催化的N,N-二烷基-3-乙烯基苯胺16與D-A氮雜環(huán)丙烷17立體選擇性Friedel-Crafts/Michael串聯(lián)反應(yīng)，通過D-A氮雜環(huán)丙烷選擇性C—C鍵裂解制備了高度官能化的四氫異喹啉衍生物18(Scheme 7)。基于上述研究成果，該課題組[29-30]利用相同的策略在溫和的條件下立體選擇性地獲得了具有1,4-碳立體中心的高官能化1,3,4-三取代的四氫異喹啉衍生物。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

近年來，開發(fā)不對稱催化合成手性1,4-二取代四氫異喹啉衍生物的方法仍然具有挑戰(zhàn)性，2019年，Kim等[31]在前期工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步報(bào)道了D-A氮雜環(huán)丙烷19與N,N-二烷基-3-乙烯基苯胺20的不對稱[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(Scheme 8)。以手性噁唑啉In-SaBox為配體，Mg(OTf)2為Lewis酸，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物的立體選擇性合成，以高達(dá)99%的產(chǎn)率，>30/1的非對映選擇性和95/5的對映選擇性獲得了一系列四氫異喹啉衍生物21。

2009年，王彥廣和林旭峰[32]報(bào)道了在Cu(OTf)2催化下實(shí)現(xiàn)了氮雜環(huán)丙烷22與腙23的親核開環(huán)/分子間串聯(lián)氧化胺化反應(yīng)(Scheme 9)，以高達(dá)80%的產(chǎn)率合成了四氫三嗪類化合物24。該反應(yīng)使用廉價(jià)的Cu(OTf)2為催化劑，空氣為氧化劑，溫和條件下實(shí)現(xiàn)[3+3]反應(yīng)，水為唯一副產(chǎn)物。相比于Tsuge等[33]報(bào)道的氮雜環(huán)丙烷與腈亞胺合成四氫三嗪類化合物的策略，該方法更高效、綠色。

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

1,2,4-噁二嗪烷是一類尚未開發(fā)的重要氮氧雜環(huán)化合物，其合成方法步驟繁瑣，且多用于產(chǎn)物的構(gòu)象研究和藥物活性評(píng)價(jià)[34]。因此，Selander等[35]于2015年開發(fā)了一種InCl3催化氮雜環(huán)丙烷25與硝酮26的[3+3]環(huán)化反應(yīng)(Scheme 10)，以較高的產(chǎn)率和優(yōu)良的選擇性合成了六元1,2,4-噁二嗪烷衍生物27。

由于上述研究在反應(yīng)步驟、底物范圍、立體選擇性控制等方面仍然存在著一定的局限性，開發(fā)一種新的合成策略實(shí)現(xiàn)手性1,2,4-噁二嗪烷衍生物的高效合成顯得非常必要。2017年，Ghorai等[36]首次在LiClO4/Bu4NBF4催化體系下通過活化的氮雜環(huán)丙烷28與硝酮29的[3+3]環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了1,2,4-噁二嗪烷衍生物30的化學(xué)選擇性和立體選擇性合成(Scheme 11)。該反應(yīng)成功地克服了氮雜環(huán)丙烷的競爭性氧化開環(huán)問題，反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣。

目前，關(guān)于氮雜環(huán)丙烷與雜原子的開環(huán)反應(yīng)已經(jīng)得到了廣泛報(bào)道，而與含碳親核試劑的開環(huán)反應(yīng)仍然研究較少。2011年，Ghorai等[37]報(bào)道了t-BuOK介導(dǎo)活化氮雜環(huán)丙烷31與芳基乙腈32的SN2型開環(huán)，隨后在鈀催化下實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)C—N鍵偶聯(lián)反應(yīng)，高效合成了多取代四氫喹啉衍生物33(Scheme 12)。底物普適性研究表明，不管是芳基取代的氮雜環(huán)丙烷還是烷基取代的氮雜環(huán)丙烷，均以優(yōu)異的產(chǎn)率及立體選擇性獲得相應(yīng)的四氫喹啉衍生物。作者還將該方法應(yīng)用于多種外消旋和非外消旋的四氫喹啉衍生物的合成，產(chǎn)率高達(dá)99%，對映選擇性及非對映選擇性均可高達(dá)99%。

2018年，該課題組[38]進(jìn)一步報(bào)道了路易斯酸BF3·OEt2介導(dǎo)的活化氮雜環(huán)丙烷34與α-異氰化物35的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，經(jīng)歷α-碳負(fù)離子的SN2型開環(huán)反應(yīng)和分子內(nèi)6-endo-dig環(huán)化反應(yīng)，以優(yōu)良的產(chǎn)率以及優(yōu)異的立體選擇性獲得1,4,5,6-四氫嘧啶類化合物36(Scheme 13)。

同年，趙宇等[39]又進(jìn)一步報(bào)道了銅催化氮雜環(huán)丙烷37與異氰基乙酸酯38的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(Scheme 14)，以優(yōu)異的立體選擇性獲得了1,4,5,6-四氫嘧啶衍生物39。經(jīng)底物普適性考察發(fā)現(xiàn)，烷基取代以及芳基取代的異氰基乙酸酯具有良好的官能團(tuán)耐受性，但其產(chǎn)率隨著異氰基乙酸酯中酯基位阻的增大而降低。為實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的對映選擇性控制，作者還篩選了大量的手性膦配體，氮配體以及二胺類配體，但仍未獲得預(yù)期的結(jié)果。為解決該科學(xué)問題，作者以對映體純的單取代氮雜環(huán)丙烷為底物，通過手性誘導(dǎo)策略，基于發(fā)展的銅催化[3+3]環(huán)加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了二取代四氫嘧啶單一立體異構(gòu)體40的合成，經(jīng)過簡單的水解過程即可獲得重要中間體手性α,γ-二氨基酸41的合成。

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

鑒于串聯(lián)反應(yīng)在實(shí)現(xiàn)“一鍋煮”的多步反應(yīng)中具有優(yōu)越性，周永貴等[40]于2009年首次報(bào)道了溫和條件下t-BuOK介導(dǎo)氮雜環(huán)丙烷42與芳基炔丙醇43的開環(huán)/關(guān)環(huán)串聯(lián)反應(yīng)(Scheme 15)。該反應(yīng)意外的合成了羥嗪類化合物44，這一發(fā)現(xiàn)為六元羥嗪衍生物的合成提供了一種新方法。底物廣譜性表明，芐基取代的氮雜環(huán)丙烷參與反應(yīng)所得產(chǎn)率偏低，原因可能是空間位阻造成的，而其它取代基的氮雜環(huán)丙烷和炔丙醇底物均具有良好的耐受性，可以中等至良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。

同年，Sujit等[41]報(bào)道了[Ag(COD)2]PF6催化氮雜環(huán)丙烷45與炔丙基醇46的開環(huán)/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)(Scheme 16)，構(gòu)建了多種六元或八元N,O-雜環(huán)化合物。對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cs2CO3對環(huán)化反應(yīng)具有促進(jìn)作用。值得注意的是，使用非末端炔丙基醇或空間位阻較大的氮雜環(huán)丙烷反應(yīng)時(shí)可以良好的產(chǎn)率獲得1,4-惡嗪衍生物47。

2009年，Kwon等[42]首次報(bào)道了膦作親核試劑介導(dǎo)氮雜環(huán)丙烷48與聯(lián)烯酸酯49的[3+3]環(huán)化反應(yīng)(Scheme 17)，進(jìn)一步擴(kuò)大了親核膦催化反應(yīng)的范圍。該反應(yīng)在溫和條件下進(jìn)行，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率及非對映選擇性獲得了多官能團(tuán)化的四氫吡啶類化合物50。機(jī)理研究表明，反應(yīng)經(jīng)歷了兩步：分子內(nèi)芳香親核取代反應(yīng)以及SO2釋放的過程。

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

2015年，王銳等[43]首次報(bào)道了(R)-3,3′-F-BINOL/Mg絡(luò)合物催化的N-(2-吡啶基)氮雜環(huán)丙烷51與3-NCS氧化吲哚52的不對稱[3+3]反應(yīng)(Scheme 18)。底物51和52在手性(R)-3,3′-F-BINOL/Mg催化劑作用下進(jìn)行對映選擇性開環(huán)，進(jìn)而在堿的作用下順利實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)，以高達(dá)92%的產(chǎn)率，>20/1的dr值和>99%的ee值獲得了六元雜環(huán)化合物53。除此之外，開環(huán)的中間產(chǎn)物還可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為手性氨基酸、多肽和雙功能催化劑。

2009年，Ghorai等[44]報(bào)道了Lewis酸Cu(OTf)2催化氮雜環(huán)丙烷54與β-鹵代醇55進(jìn)行SN2開環(huán)，接著通過“一鍋法”在室溫下進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)的高區(qū)域選擇性和立體選擇性的[3+3]反應(yīng)，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性構(gòu)建了六元N,O-雜環(huán)化合物56(Scheme 19)。

2013年，王紹武等[45]報(bào)道了Lewis酸Sc(OTf)3催化氮雜環(huán)丙烷57與N-烷基-2-吲哚甲醇類58和芐醇類59化合物的[3+3]環(huán)化反應(yīng)(Scheme 20)。在溫和的條件下以簡單的原料獲得了四氫-β-咔啉衍生物60和四氫異喹啉衍生物61。底物廣譜性表明，對于不同取代基的氮雜環(huán)丙烷，均可獲得良好的收率。值得注意的是，芳基的存在有助于氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)，而脂肪族的氮雜環(huán)丙烷則不發(fā)生反應(yīng)；對于不同取代基的芐基醇，富電子的芐基醇與N-烷基-2-吲哚甲醇相比，其反應(yīng)活性較低。最后，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理，涉及到芐基醇與氮雜環(huán)丙烷的親核開環(huán)，中間體分子內(nèi)胺化及Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)過程，是對Pictet-Spengler反應(yīng)的進(jìn)一步補(bǔ)充。

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

2017年，Banerjee等[46]通過Lewis酸MgI2催化D-A氮雜環(huán)丙烷62與1,4-二硫-2,5-二醇63的[3+3]反應(yīng)，在室溫下實(shí)現(xiàn)了功能化噻嗪衍生物64的合成(Scheme 21)。底物普適性研究表明，含有吸電子取代基的氮雜環(huán)丙烷可快速轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，且對溴苯基取代的D-A氮雜環(huán)丙烷的反應(yīng)活性高于鄰溴苯基取代的D-A氮雜環(huán)丙烷。重要的是，活性較低的苯基和萘基取代氮雜環(huán)丙烷也可以較好的產(chǎn)率獲得噻嗪類化合物；然而，含強(qiáng)給電子基取代的氮雜環(huán)丙烷穩(wěn)定差，不能使環(huán)加成反應(yīng)順利進(jìn)行。有趣的是，作者在用含不同酯基的氮雜環(huán)丙烷考察酯基基團(tuán)大小對反應(yīng)轉(zhuǎn)化的影響發(fā)現(xiàn)，酯基的立體位阻對該反應(yīng)的影響不大，均能以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。

2018年，Ghorai等[47]開發(fā)了一種Lewis酸催化活化氮雜環(huán)丙烷65與2-鹵代酚66的SN2型開環(huán)反應(yīng)，接著通過“一鍋法”實(shí)現(xiàn)了銅(I)催化分子內(nèi)C—N鍵偶聯(lián)的[3+3]環(huán)化反應(yīng)(Scheme 22)，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率及優(yōu)異的立體選擇性獲得了多種外消旋和非外消旋的二氫-1,4-苯并惡嗪衍生物67。

Scheme 24

2019年，霍聰?shù)碌萚48]在溫和的反應(yīng)條件下首次實(shí)現(xiàn)了Cu(OAc)2催化氮雜環(huán)丙烷68與芐基肼類化合物69的氧化脫氫[3+3]環(huán)化反應(yīng)，高效構(gòu)建了功能化四氫-1,2,4-三嗪類化合物70(Scheme 23)。經(jīng)底物普適性考察發(fā)現(xiàn)，芐基肼芳環(huán)上無論是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，都能以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物；多種N-Ts氮雜環(huán)丙烷苯環(huán)上的官能團(tuán)也具有良好的耐受性。為說明該方法的實(shí)用性，產(chǎn)物還可通過脫保護(hù)和氧化脫氫過程轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的芳構(gòu)化產(chǎn)物。

2020年，Sarkar等[49]報(bào)道了廉價(jià)FeCl3催化氮雜環(huán)丙烷71與二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷72的立體選擇性[3+3]環(huán)化反應(yīng)(Scheme 24)，在室溫下高效合成了1,2,4-三嗪類化合物73。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，底物擴(kuò)展到多種含吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代的二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷均表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，含不同取代基的氮雜環(huán)丙烷均能參與此反應(yīng)，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的1,2,4-三嗪類化合物。作者還將該方法進(jìn)一步應(yīng)用到二氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的環(huán)二聚體與N-烷基氮雜環(huán)丙烷底物的偶聯(lián)反應(yīng)中，高產(chǎn)率地獲得了單一的非對映異構(gòu)體。為了揭示其立體選擇性，用具有光學(xué)活性的氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果表明該方法具有立體專一性，可獲得高光學(xué)純度的1,2,4-三嗪化合物。該報(bào)道為兩種不同三元環(huán)的環(huán)化反應(yīng)提供了一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法，進(jìn)而為新型雜環(huán)化合物的高效合成提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

綜上所述，經(jīng)過化學(xué)研究工作者的不懈努力，實(shí)現(xiàn)了氮雜環(huán)丙烷與含C=C、C=N、C≡N、C≡C和C═·═C等基團(tuán)化合物的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，底物多樣性得到了進(jìn)一步拓展，功能化多元氮雜環(huán)化合物的合成方法也得到了極大的改進(jìn)與創(chuàng)新。但是目前仍然存在著底物范圍受限，反應(yīng)活性較低及立體選擇性不理想等問題。隨著對含氮雜環(huán)化合物的不斷研究及其參與反應(yīng)機(jī)理的探索，氮雜環(huán)丙烷與氧雜吖丙啶，環(huán)丙烷，亞硝基芳烴，N-亞磺?；桨罚h(huán)丙烯酮以及苯基烯酮等多種不同類型底物的[3+3]反應(yīng)還有待進(jìn)一步拓展，且構(gòu)建高效的催化體系以實(shí)現(xiàn)氮雜環(huán)化合物的立體選擇性合成為藥物化學(xué)領(lǐng)域增添創(chuàng)新性成果顯得尤為重要。