張莉莉 黃偉 張?zhí)K琳 戴清 唐力 王文娟 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 （江蘇 南京 210002）

內(nèi)容提要： 為適應(yīng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的步伐，全國(guó)審評(píng)審批制度改革持續(xù)推進(jìn)，淺析了在二類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)中接受企業(yè)自檢報(bào)告或有資質(zhì)的第三方檢測(cè)報(bào)告的可行性，旨在加速審評(píng)審批，助力行業(yè)發(fā)展。

近年來(lái)，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)方興未艾，即便是在整體實(shí)體經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)緩慢的大環(huán)境下，醫(yī)療器械行業(yè)仍然以高增長(zhǎng)速度持續(xù)發(fā)展。為適應(yīng)產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的步伐，全國(guó)審評(píng)審批制度的改革持續(xù)推進(jìn)。2017年10月1日，中辦、國(guó)辦印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，提出了36項(xiàng)重要改革措施。為保障有關(guān)改革措施落實(shí)，各省陸續(xù)出臺(tái)一系列加快審評(píng)審評(píng)速度的改革舉措。以江蘇省為例，作為醫(yī)療器械大省，生產(chǎn)企業(yè)較多，位居全國(guó)第一，負(fù)責(zé)注冊(cè)監(jiān)管的二類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品近10000個(gè)。面對(duì)如此龐大的監(jiān)管體量，目前，雖然產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)審批流程可以滿(mǎn)足法定時(shí)限要求，但由于行業(yè)的快速發(fā)展，生產(chǎn)企業(yè)仍然認(rèn)為產(chǎn)品獲證速度較慢，不如預(yù)期，限制產(chǎn)品上市，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益。

隨著藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革的深入，2018年6月，司法部公布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例修正案（草案送審稿）》，指出“產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告可以是醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人或者備案人的自檢報(bào)告或者委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告”[1]。雖然目前新的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》尚未正式發(fā)布，但為了進(jìn)一步加快醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，創(chuàng)新醫(yī)療器械監(jiān)管方式，推進(jìn)醫(yī)療器械智慧監(jiān)管，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，結(jié)合醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，本文選擇以二類(lèi)體外診斷試劑（IVD）類(lèi)產(chǎn)品作為試點(diǎn)代表，淺談在二類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)中接受生產(chǎn)企業(yè)自檢報(bào)告或有資質(zhì)的第三方檢測(cè)報(bào)告的可行性。

1.二類(lèi)體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、注冊(cè)審評(píng)審批與注冊(cè)檢驗(yàn)現(xiàn)狀概述

1.1 二類(lèi)體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中指出二類(lèi)體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品屬于中等風(fēng)險(xiǎn)，用于體外檢測(cè)人體樣本中糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、激素、酶類(lèi)、脂類(lèi)、維生素、無(wú)機(jī)離子、藥物及藥物代謝物、微生物等物質(zhì)含量，為臨床疾病提供輔助診斷[2]。

2018年8月以前，注冊(cè)法規(guī)文件《體外診斷試劑延續(xù)注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》中要求生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品延續(xù)注冊(cè)中提交“注冊(cè)證有效期內(nèi)產(chǎn)品分析報(bào)告”，要求闡述產(chǎn)品上市后的臨床應(yīng)用情況，以及對(duì)產(chǎn)品引起的不良事件進(jìn)行分析報(bào)告。查閱過(guò)往二類(lèi)體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品延續(xù)注冊(cè)資料，其中99%以上的產(chǎn)品在上一個(gè)注冊(cè)周期內(nèi)，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)事件。

1.2 二類(lèi)體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品審評(píng)審批、注冊(cè)檢驗(yàn)現(xiàn)狀

近三年來(lái)，以江蘇為例，二類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)量持續(xù)走高，穩(wěn)居全國(guó)一。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，僅2019年一年，二類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料總量達(dá)3268件，其中IVD受理量為920件，占比28.2%。二類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料上報(bào)總量達(dá)2530件，其中IVD上報(bào)量為765件，占比30.2%。數(shù)據(jù)顯示，二類(lèi)IVD產(chǎn)品數(shù)量較大，占據(jù)了審評(píng)審批全年工作量的1/4～1/3。

現(xiàn)行《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》[2]第二十三條規(guī)定“申請(qǐng)第二類(lèi)、第三類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)”。注冊(cè)檢驗(yàn)應(yīng)由醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)依據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求對(duì)相關(guān)申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。目前我國(guó)共有31個(gè)?。ㄊ?、區(qū)）建立了醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)，其中除海南省外，各個(gè)?。ㄊ?、區(qū)）建立的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)都獲得了原國(guó)家食藥監(jiān)管總局認(rèn)可資質(zhì)，共53家[3,4]。由于體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品種類(lèi)較多，隨著科技發(fā)展，新的檢測(cè)項(xiàng)目層出不窮，因此很多檢測(cè)項(xiàng)目并不在檢測(cè)機(jī)構(gòu)的承檢項(xiàng)目列表中。此外由于產(chǎn)業(yè)發(fā)展布局特點(diǎn)，注冊(cè)檢驗(yàn)主要集中在北京、上海、廣東、江蘇、浙江等5家醫(yī)療器械檢測(cè)中心。近兩年，一方面IVD產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，新開(kāi)辦企業(yè)明顯增加，另一方面，注冊(cè)檢驗(yàn)取消收費(fèi)等各項(xiàng)改革措施的推進(jìn)，部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)能力和人員積極性受限，檢測(cè)效率有所下降，檢測(cè)周期加長(zhǎng)，對(duì)企業(yè)產(chǎn)品上市造成了一定的影響。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年，江蘇省醫(yī)療器械檢測(cè)所全年醫(yī)療器械注冊(cè)檢驗(yàn)受理量達(dá)8133件，其中IVD產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)受理量為846件，占比10.4%，比重較高。從申報(bào)企業(yè)反饋信息及接收到的注冊(cè)審評(píng)資料中可見(jiàn)，還有很多生產(chǎn)企業(yè)為了加速取得注冊(cè)證，赴北京，上海，廣州等地醫(yī)療器械檢測(cè)中心申請(qǐng)注冊(cè)檢驗(yàn)。

1.3 生產(chǎn)企業(yè)對(duì)注冊(cè)檢驗(yàn)情況的反饋

針對(duì)目前體外診斷試劑注冊(cè)檢驗(yàn)情況，也向廣大生產(chǎn)企業(yè)收集意見(jiàn)，反饋情況主要集中在以下內(nèi)容：

第一，注冊(cè)檢驗(yàn)排隊(duì)時(shí)間較長(zhǎng)。醫(yī)療器械檢測(cè)所免費(fèi)注冊(cè)檢驗(yàn)通道：生產(chǎn)企業(yè)獲取檢驗(yàn)報(bào)告需等待3～6個(gè)月，委托檢驗(yàn)通道：生產(chǎn)企業(yè)獲取檢驗(yàn)報(bào)告需等待1～3個(gè)月。此外，因?yàn)樽?cè)檢驗(yàn)樣本的特殊性，企業(yè)等待封樣送檢程序就需3～5d甚至一兩個(gè)月不等。

第二，醫(yī)療器械檢測(cè)中心儀器設(shè)備有限，而體外診斷試劑產(chǎn)品適配機(jī)型種類(lèi)較多，并且越來(lái)越多的生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)封閉系統(tǒng)的體外診斷試劑產(chǎn)品，因此，很多情況下，醫(yī)療器械檢測(cè)中心不具備檢測(cè)條件。面對(duì)這樣的客觀現(xiàn)實(shí)情況，一方面由生產(chǎn)企業(yè)將自己的試劑，儀器送至檢測(cè)中心以供檢測(cè)使用；另一方面，考慮到企業(yè)便利，檢測(cè)中心空間有限，很多時(shí)候，檢測(cè)中心檢驗(yàn)人員直接出差至企業(yè)工廠，在企業(yè)的檢驗(yàn)室中完成注冊(cè)檢驗(yàn)并出具報(bào)告。

第三，注冊(cè)檢驗(yàn)過(guò)程中所用到的試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、參考物質(zhì)（參考品）皆由申請(qǐng)企業(yè)提供。

第四，二類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)指標(biāo)明確，檢測(cè)方法共通性高?；谕环椒▽W(xué)或同一平臺(tái)研發(fā)的不同品種體外診斷試劑性能指標(biāo)參數(shù)雖有不同，但檢測(cè)方法相通，方法差異不大，可以互相借鑒。而產(chǎn)品檢測(cè)的性能指標(biāo)參數(shù)，可以參考現(xiàn)行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，或者由熟悉產(chǎn)品性能的研發(fā)人員基于研究數(shù)據(jù)進(jìn)行確定。

第五，生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，已做了很多驗(yàn)證試驗(yàn)，可以提供多維度的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。絕大部分受訪體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)表示自己有自檢能力，具備包括人員、設(shè)備、試劑、操作規(guī)程、符合質(zhì)量管理體系要求的檢驗(yàn)室等條件。

2.幾點(diǎn)建議

2.1 二類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)中接受生產(chǎn)企業(yè)自檢報(bào)告

從醫(yī)療器械全生命周期來(lái)看，進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)是生產(chǎn)企業(yè)從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)到應(yīng)用推廣過(guò)程中的必要環(huán)節(jié)，是企業(yè)在臨床評(píng)價(jià)前為了驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性和有效性，而將產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，得出檢驗(yàn)報(bào)告的行為。因此，注冊(cè)檢驗(yàn)是企業(yè)將產(chǎn)品推向市場(chǎng)前應(yīng)該自行完成的任務(wù)。企業(yè)既是產(chǎn)品上市的受益方，更是責(zé)任方。所以，注冊(cè)檢驗(yàn)理應(yīng)成為企業(yè)的主體責(zé)任，而非醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)之責(zé)。以往考慮到社會(huì)整體誠(chéng)信度不足，行業(yè)發(fā)展水平也不高的情形下，企業(yè)自身的檢驗(yàn)條件和檢驗(yàn)?zāi)芰€不能夠滿(mǎn)足要求，法規(guī)制度要求企業(yè)在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)選擇經(jīng)認(rèn)可的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)，這是符合當(dāng)時(shí)國(guó)情的做法。但隨著社會(huì)和醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，企業(yè)自我檢驗(yàn)?zāi)芰Φ奶嵘?，社?huì)誠(chéng)信體系建設(shè)的加速推進(jìn)，一些具備較強(qiáng)檢驗(yàn)條件和能力的外企和大型國(guó)企，已經(jīng)有能力獨(dú)立完成產(chǎn)品驗(yàn)證工作[5]。而絕大部分體外診斷試劑企業(yè)有條件，有能力出具產(chǎn)品自檢報(bào)告用于注冊(cè)申報(bào)。

關(guān)于二類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)中接受生產(chǎn)企業(yè)自檢報(bào)告，建議分三步走：首先，在已遞交注冊(cè)資料并收到補(bǔ)正通知單的產(chǎn)品中試行接受企業(yè)自檢的補(bǔ)檢報(bào)告，用于注冊(cè)審評(píng)審批；然后，對(duì)工作機(jī)制明確、設(shè)計(jì)定型、生產(chǎn)工藝成熟、已上市的同品種且臨床應(yīng)用多年無(wú)嚴(yán)重不良事件記錄的已被列入《體外診斷試劑免臨床目錄》中的產(chǎn)品接受企業(yè)自檢報(bào)告用于注冊(cè)審評(píng)審批；最后，對(duì)全部二類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品接受企業(yè)自檢報(bào)告用于注冊(cè)審評(píng)審批。但仍然建議生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合自身產(chǎn)品實(shí)際情況選擇醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)開(kāi)展注冊(cè)檢驗(yàn)，例如新開(kāi)辦生產(chǎn)企業(yè)第一個(gè)產(chǎn)品、新研發(fā)的檢測(cè)平臺(tái)中第一個(gè)產(chǎn)品、無(wú)同品已上市的創(chuàng)新產(chǎn)品。

2.2 二類(lèi)體外診斷試劑擬上市注冊(cè)申請(qǐng)中接受有資質(zhì)的第三方檢測(cè)報(bào)告

隨著國(guó)家深化“放管服”改革的推進(jìn)，醫(yī)療器械政策和法規(guī)的修訂正在進(jìn)行，二類(lèi)體外診斷試劑注冊(cè)檢驗(yàn)引入第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)勢(shì)在必行。社會(huì)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)的進(jìn)入，將大幅度擴(kuò)大國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械檢驗(yàn)的市場(chǎng)容量，從而更好地滿(mǎn)足日益增多的醫(yī)療器械產(chǎn)品檢測(cè)需求，縮短檢測(cè)周期，進(jìn)而打破產(chǎn)品上市的瓶頸。

在國(guó)家法規(guī)文件正式出臺(tái)之前，審評(píng)審批率先接受第三方出具的檢測(cè)報(bào)告還需慎重，對(duì)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)增設(shè)門(mén)檻，需要有資質(zhì)認(rèn)可。經(jīng)企業(yè)調(diào)研，行業(yè)評(píng)估，建議第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)取得中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可證書(shū)，出具的檢測(cè)報(bào)告必須在CNAS認(rèn)可證書(shū)范圍內(nèi)，對(duì)于證書(shū)中表述寬泛不明確的檢測(cè)項(xiàng)目，不給予認(rèn)可。

此外，社會(huì)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)具有商業(yè)屬性，而目前我國(guó)醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)均為公益屬性，作為商業(yè)性機(jī)構(gòu)，以盈利為目的，出于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)目的，提高檢測(cè)服務(wù)和檢測(cè)效率是必然的，但最重要、最關(guān)鍵的是要保證檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及有效性。因此，還需借助實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)、飛行檢查、能力驗(yàn)證和國(guó)抽結(jié)果評(píng)價(jià)等方法，來(lái)建立完善的社會(huì)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)的評(píng)價(jià)機(jī)制，動(dòng)態(tài)調(diào)整和定期考核社會(huì)第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)，從機(jī)制上控制開(kāi)放帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 事中事后監(jiān)管要加強(qiáng)

雖然在注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中企業(yè)通過(guò)上述方式，加快了注冊(cè)審批的進(jìn)程，但作為監(jiān)管部門(mén)來(lái)說(shuō)，保證合格、安全、有效的產(chǎn)品流通上市，才是根本綱領(lǐng)。產(chǎn)品在全生命周期中接受的各種現(xiàn)場(chǎng)檢查很多，如注冊(cè)核查、日常檢查、監(jiān)督抽查等。建議將檢驗(yàn)過(guò)程考核作為現(xiàn)場(chǎng)檢查的必查和重點(diǎn)項(xiàng)目。檢查員首先根據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》相關(guān)要求嚴(yán)格審查生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況；其次檢查員對(duì)注冊(cè)用自檢報(bào)告中相關(guān)產(chǎn)品信息、生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄等進(jìn)行真實(shí)性核查；此外，結(jié)合體外診斷試劑類(lèi)的產(chǎn)品特點(diǎn)：性能指標(biāo)少、檢測(cè)簡(jiǎn)便、檢測(cè)耗時(shí)短，建議現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)至少抽取同一檢測(cè)平臺(tái)中一款產(chǎn)品，進(jìn)行全性能檢測(cè)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告，用于考核生產(chǎn)企業(yè)自檢能力。

產(chǎn)品上市后，加大監(jiān)督抽查的比重和頻次，建議每個(gè)產(chǎn)品上市后，在一個(gè)注冊(cè)周期內(nèi)至少被抽取一次，由醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)產(chǎn)品全性能進(jìn)行公平，公正檢驗(yàn)，對(duì)檢測(cè)結(jié)果依法公開(kāi)。對(duì)于不合格產(chǎn)品，由生產(chǎn)企業(yè)分析查找原因，并整改到位。

3.小結(jié)

為適應(yīng)體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)快速、高質(zhì)量發(fā)展，持續(xù)深化審評(píng)審批制度改革，本文淺析了在二類(lèi)體外診斷試劑類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)中接受企業(yè)自檢報(bào)告或有資質(zhì)的第三方檢測(cè)報(bào)告的可行性，并提出了幾點(diǎn)建議，供行業(yè)內(nèi)相關(guān)人員交流、探討，助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展。