謝夢瀟 王 欣

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院(100026)

2010年世界衛(wèi)生組織(WHO)調(diào)查發(fā)布亞洲平均剖宮產(chǎn)率為27.3%，而我國高達(dá)46.5%[1]，遠(yuǎn)高于WHO提出的將剖宮產(chǎn)率降到15%以下。全球產(chǎn)科醫(yī)師均在為降低剖宮產(chǎn)率而努力。目前引產(chǎn)已成為產(chǎn)科促進(jìn)自然分娩的主要手段。高收入國家足月引產(chǎn)比例高達(dá)25%，而中低收入國家普遍較低[2]。成功的引產(chǎn)在降低剖宮產(chǎn)率，促進(jìn)自然分娩中意義重大。不同引產(chǎn)方法臨床效果不同，對母兒安全性也不同。本文將從催引產(chǎn)方法安全性及產(chǎn)科常見疾病促宮頸成熟及催引產(chǎn)方法選擇進(jìn)行綜述。

1 催引產(chǎn)指征

中華醫(yī)學(xué)會《妊娠晚期促子宮頸成熟與引產(chǎn)指南(2014)》[3]中引產(chǎn)主要適應(yīng)證為：延期妊娠、妊娠期高血壓疾病、母體合并嚴(yán)重疾病、胎膜早破、胎兒及其附屬物異常。

2 催引產(chǎn)方法及安全性

2.1 促宮頸成熟

引產(chǎn)成功與否，除胎兒大小及母體骨盆情況等先決條件外，還取決于宮頸成熟度。促宮頸成熟目的在于增加引產(chǎn)成功率，降低胎兒窘迫發(fā)生率。目前，最常用評估宮頸成熟度方法是Bishop評分法，評分越高，引產(chǎn)成功率越高。昆士蘭衛(wèi)生組織2017年引產(chǎn)指南[4]以評分≥7分提示宮頸成熟，我國2014年引產(chǎn)指南則以6分為界[3]。常用促宮頸成熟方法為藥物性和機(jī)械性兩類。藥物性促宮頸成熟包括前列腺素類藥物及小劑量縮宮素。

2.1.1前列腺素類藥物前列腺素由美國學(xué)者Euler于1930年發(fā)現(xiàn)并命名，上世紀(jì)80年代人工合成前列腺素應(yīng)用于產(chǎn)科臨床[5]。目前產(chǎn)科常用促宮頸成熟前列腺素類藥物包括米索前列醇和地諾前列酮。米索前列醇是人工合成前列腺素E1制劑，通常采用25μg陰道后穹隆放置或50μg口服。米索前列醇促宮頸成熟作用顯著，提高引產(chǎn)成功率，且不增加母嬰風(fēng)險。關(guān)麗[6]報道，采用米索前列醇促宮頸成熟后，縮宮素引產(chǎn)成功率由50%顯著提高至83%，臨產(chǎn)時間由(13.1±1.6)h縮短至(7.2±1.4)h。Jagielska等[7]研究報道，米索前列醇用藥至分娩平均時間14.75h，24h陰道分娩率83.33%。國外學(xué)者研究表明，陰道放置米索前列醇子宮過度刺激率高[8]。朱崇云[9]研究表明，米索前列醇子宮過度刺激發(fā)生率與用藥劑量正相關(guān)，陰道放置25μg及50μg米索前列醇宮縮過頻發(fā)生率分別為17.24%及24.07%，顯著高于縮宮素組(6.81%)。英國一項(xiàng)多中心，包含超過100 000人在內(nèi)的回顧性研究表明，口服米索前列醇比陰道置入更為安全[10]?？诜蛏嘞潞姿髑傲写伎砂l(fā)生胃腸道反應(yīng)，但由于所用劑量小，?？勺孕芯徑?。米索前列醇增加羊水污染發(fā)生率，可能由于其可收縮胃腸平滑肌，經(jīng)黏膜吸收后通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，增強(qiáng)胎兒腸蠕動，胎糞排入羊水導(dǎo)致羊水污染。郭麗颯[11]研究提出，米索前列醇基層醫(yī)院應(yīng)用產(chǎn)后2h出血>400ml發(fā)生率(15.71%)明顯高于縮宮素(3.33%)，可能與米索前列醇導(dǎo)致宮縮過強(qiáng)、過頻及置藥后宮縮觀察及產(chǎn)程處理相關(guān)，故不推薦在基層醫(yī)院應(yīng)用。

2.1.1.2地諾前列酮可控釋地諾前列酮栓置于陰道后穹隆，藥物以0.3mg/h緩慢釋放。肖世華[12]研究表明，與米索前列醇促宮頸成熟相比，可控釋地諾前列酮栓總有效率高，臨產(chǎn)時間及總產(chǎn)程短，引產(chǎn)成功率更高，羊水污染發(fā)生率低。Young等[13]研究報道，地諾前列酮促宮頸成熟后引產(chǎn)，24h陰道分娩率47.7%，總產(chǎn)程較陰道使用米索前列醇明顯縮短。但國外有研究表明地諾前列酮不如米索前列醇安全有效。Rai等[14]通過隨機(jī)對照研究，比較米索前列醇及地諾前列酮用于足月促宮頸成熟的有效性，結(jié)果米索前列醇經(jīng)陰道分娩成功率更高，平均臨產(chǎn)時間及產(chǎn)程更短。Blanc等[15]研究表明，地諾前列酮凝膠子宮過度刺激及產(chǎn)后出血發(fā)生率更高。華南地區(qū)一項(xiàng)多中心，包含1408名孕婦在內(nèi)的回顧性研究表明，宮頸評分4～6分時，應(yīng)用可控釋地諾前列酮栓可明顯縮短引產(chǎn)時間及活躍期；宮頸評分0～3分時，子宮過度刺激發(fā)生率高，但不影響新生兒結(jié)局[16]。吳玲玲等[17]研究表明，可控釋地諾前列酮栓與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用，明顯縮短臨產(chǎn)時間，提高引產(chǎn)成功率，降低剖宮產(chǎn)率且不增加母嬰風(fēng)險。

2.1.2小劑量縮宮素前列腺素制劑廣泛應(yīng)用于臨床前，多使用小劑量縮宮素(0.5U:100ml)靜脈滴注，誘發(fā)規(guī)律性低張力宮縮，促進(jìn)宮頸軟化變短。宮頸管處縮宮素受體分布少，縮宮素對宮頸管直接作用小，僅能通過刺激蛻膜合成前列腺素達(dá)到促宮頸成熟作用。對宮頸評分低需引產(chǎn)者，單用縮宮素促宮頸成熟效果不理想。Fonseca團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，對妊娠晚期宮頸條件不成熟(Bishop評分2～3分)的孕婦, 僅用縮宮素促宮頸成熟及引產(chǎn)也能獲得良好效果[18]。但長時間低張力宮縮可能導(dǎo)致胎糞早泄，且不如前列腺素制劑使用方便。

2.1.3機(jī)械性宮頸擴(kuò)張機(jī)械性擴(kuò)張宮頸可促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素產(chǎn)生，從而促進(jìn)宮頸成熟。包括Foley’s尿管、宮頸球囊及海藻棒。除機(jī)械擴(kuò)張作用外，球囊還具有一定剝膜作用。海藻棒屬親水性宮頸擴(kuò)張器，通過吸收宮頸分泌物中水分膨脹促宮頸成熟，有研究表明其可促進(jìn)部分妊娠物剝離[19]，因此較多用于人工流產(chǎn)術(shù)。國內(nèi)學(xué)者研究報道，放置球囊后，宮頸評分顯著改善，誘發(fā)臨產(chǎn)時間(15.28±1.43h)，引產(chǎn)總有效率高達(dá)97.5%，剖宮產(chǎn)率7.14%[20]。與縮宮素相比，球囊促宮頸成熟后，胎兒窘迫率及新生兒窒息發(fā)生率低(5% VS 17.5%；2.5% VS 12.5%)[21]。荷蘭一項(xiàng)前瞻性多中心包括824名孕婦在內(nèi)的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)顯示，相較于前列腺素制劑，F(xiàn)oley’s尿管促宮頸成熟不增加感染率[22]。余幼輝等[23]比較球囊、米索前列醇及小劑量縮宮素促宮頸成熟，結(jié)果表明米索前列醇并發(fā)癥高；縮宮素促宮頸成熟有效率低，耗時長；球囊集二者之長，促宮頸成熟效果好,縮短產(chǎn)程且不增加并發(fā)癥，更為安全有效。球囊聯(lián)合前列腺素制劑促宮頸成熟效果顯著。Letailleur等[24]研究表明，球囊聯(lián)合前列腺素制劑較單獨(dú)應(yīng)用前列腺素制劑宮頸評分顯著改善(4.4 VS 2.4)，陰道分娩率較高(51.7% VS 50%)。球囊促宮頸成熟后大多需聯(lián)合應(yīng)用縮宮素，引產(chǎn)有效性高且安全性好。Wilkinson等[25]研究顯示，球囊促宮頸成熟仍有77%孕婦需使用縮宮素，1/3孕婦于24h內(nèi)經(jīng)陰道分娩。周麗等[26]研究表明，球囊與縮宮素聯(lián)合應(yīng)用明顯提高引產(chǎn)有效率及陰道分娩率，降低剖宮產(chǎn)率且不增加母嬰風(fēng)險。國外學(xué)者研究表明[27]，球囊用于瘢痕子宮妊娠促宮頸成熟，子宮破裂風(fēng)險0～2.1%。而前列腺素E1、E2制劑和縮宮素用于瘢痕子宮促宮頸成熟，子宮破裂風(fēng)險分別為6%、2%、1.1%[28]，故前列腺素類藥物禁用于瘢痕子宮孕婦促宮頸成熟[29]。我國學(xué)者對156例瘢痕子宮足月妊娠孕婦促宮頸成熟及引產(chǎn)進(jìn)行回顧性病例對照研究顯示，球囊促宮頸成熟子宮破裂發(fā)生率0.64%，與自然臨產(chǎn)瘢痕子宮孕婦相似[30]。球囊或Foley’s尿管置入宮腔，通過局部壓迫作用緩慢、持續(xù)性擴(kuò)張宮頸,并通過剝膜作用，促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素產(chǎn)生，起到促宮頸成熟作用，且很少刺激子宮產(chǎn)生宮縮，降低子宮破裂風(fēng)險[22]，應(yīng)用于瘢痕子宮促宮頸成熟安全有效。

2.2 催引產(chǎn)

2.2.1縮宮素曾有觀點(diǎn)認(rèn)為縮宮素使用藥理劑量(422 mU/min)較為適宜，有些則傾向于使用生理劑量或小劑量(2～30mU/min)。若給予大劑量或長時間輸注縮宮素，子宮縮宮素受體含量下降，即縮宮素受體脫敏[31]。人子宮肌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)表明，加入縮宮素1h后，縮宮素受體含量明顯下降，這一作用存在劑量和時間相關(guān)性，提示大劑量縮宮素對縮宮素受體有下調(diào)作用[32]，且存在相應(yīng)副作用，如與加壓素V2受體結(jié)合，產(chǎn)生抗利尿作用；與腎臟縮宮素受體結(jié)合導(dǎo)致利鈉作用和低鈉血癥[32]。因此，現(xiàn)在臨床催引產(chǎn)過程中大多應(yīng)用小劑量縮宮素。

縮宮素引產(chǎn)效果與孕婦體內(nèi)受體數(shù)量相關(guān)。妊娠34周前縮宮素酶濃度高，子宮平滑肌細(xì)胞受體少，對縮宮素敏感度低。隨孕周增加受體逐漸增多，敏感度增高，孕34周后達(dá)頂峰，一直維持至孕足月。因此孕35周前，單用縮宮素引產(chǎn)，所需劑量大、濃度高，增加伴胎心率變化的宮縮過頻，導(dǎo)致子宮破裂、胎盤早剝風(fēng)險增加[33]。

目前縮宮素更多用于宮頸成熟后的催引產(chǎn)。縮宮素催引產(chǎn)個體差異性顯著，一些孕婦小劑量、低濃度即發(fā)生子宮過度刺激，部分孕婦較大劑量才可誘發(fā)規(guī)律宮縮。對于伴有臍帶過短或胎盤功能不良的孕婦，在催引產(chǎn)過程中可能發(fā)生胎兒窘迫，因此需要避免過強(qiáng)宮縮。一旦發(fā)生胎心率異常改變，需要立即停止宮縮。縮宮素半衰期短僅為5～12min，靜脈點(diǎn)滴過程中可隨時調(diào)整藥物濃度，便于管理宮縮，更為安全可控。但長時間靜脈輸液，活動受限，孕婦無法耐受，從而失去陰道分娩信心，降低陰道分娩率。國內(nèi)研究表明，采用球囊、人工破膜及縮宮素聯(lián)合催引產(chǎn)，孕婦宮頸評分明顯改善，誘發(fā)臨產(chǎn)及第一產(chǎn)程時間、剖宮產(chǎn)率、新生兒窒息率均明顯降低[34]。

2.2.2人工破膜人工破膜是18世紀(jì)中葉由英國醫(yī)生Denman首次提出，于1984年作為產(chǎn)程干預(yù)措施正式應(yīng)用于臨床[35]。人工破膜后內(nèi)源性前列腺素釋放，宮腔容積發(fā)生改變；胎頭直接壓迫宮頸，反射性啟動并加強(qiáng)宮縮。但完整胎膜具有減少感染的作用，且人工破膜存在增加羊水栓塞風(fēng)險，應(yīng)嚴(yán)格掌握臨產(chǎn)人工破膜指征。國外研究表明，與單純?nèi)斯て颇は啾龋?lián)合使用縮宮素明顯提高24h內(nèi)陰道分娩率[36]。國內(nèi)研究認(rèn)為，人工破膜聯(lián)合使用縮宮素不會增加新生兒窒息及胎兒窘迫發(fā)生率，且產(chǎn)后出血發(fā)生率較低[37]。但人工破膜增加陰道操作，絨毛膜羊膜炎及產(chǎn)褥病率增高[38]。

3 不同疾病催引產(chǎn)方法選擇及安全性評價

3.1 妊娠高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病不是剖宮產(chǎn)指征，但在妊娠晚期，由于胎盤功能減退所致胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)的風(fēng)險增加，一般在足月或近足月時即可引產(chǎn)。為避免產(chǎn)程過長誘發(fā)子癇或心腦血管意外，應(yīng)盡可能選擇對血壓影響較小、成功率高的催引產(chǎn)方法。另外，子癇前期患者，可能存在絨毛植入過淺，胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險增加。因此在催引產(chǎn)過程中，還要避免過淺宮縮。

李燕等[39]研究報道，對足月妊娠期高血壓及輕度子癇前期患者單獨(dú)使用縮宮素引產(chǎn)，誘發(fā)臨產(chǎn)時間為(13.2±9.5)h，22.5%的患者病情進(jìn)展為重度子癇前期，陰道分娩率65.0%；采用球囊聯(lián)合縮宮素引產(chǎn)，將誘發(fā)臨產(chǎn)時間縮短至(7.8±5.7)h，陰道分娩率顯著提高至86.7%，明顯縮短第一產(chǎn)程時間，臨產(chǎn)后血壓水平控制更佳，重度子癇前期發(fā)生率降至6.7%，且不增加胎盤早剝、新生兒窒息、產(chǎn)后出血及產(chǎn)后感染發(fā)生率。球囊促宮頸成熟通過縮短產(chǎn)程，減少了長期宮縮刺激引起的血壓波動及并發(fā)癥的發(fā)生，更為安全有效。

國外學(xué)者通過隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較舌下含服米索前列醇及置Foley’s尿管對宮頸評分<6分的妊娠期高血壓及子癇前期患者促宮頸成熟及引產(chǎn)效果，結(jié)果表明米索前列醇24h內(nèi)陰道分娩率高(63.9% VS 40.0%)，子宮過度刺激率高；置Foley’s尿管產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥病率較多，60%患者總產(chǎn)程超過24h，但兩者新生兒結(jié)局及重癥監(jiān)護(hù)室入住率無顯著差異[40]。

前列腺素制劑能夠舒張血管平滑肌，增加冠脈血液供應(yīng)及心輸出量，降低妊娠期高血壓患者血壓升高幅度，具備一定降壓作用。瑞士一項(xiàng)多中心，包括403名子癇前期患者在內(nèi)的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)表明，米索前列醇促宮頸成熟較使用其他前列腺素制劑更安全，米索前列醇發(fā)生胎盤早剝風(fēng)險較地諾前列酮低(1.3% VS 1.8%)[41]。國內(nèi)研究表明，妊娠期高血壓患者應(yīng)用米索前列醇引產(chǎn)成功率顯著高于縮宮素(85.9% VS 75.0%)，明顯縮短產(chǎn)程，縮宮素使用率低，用藥后平均血壓水平無顯著差異，不增加母兒風(fēng)險，孕婦滿意度高[42]。

由于妊娠期高血壓疾病患者孕晚期胎盤功能減退、宮縮疼痛刺激可能會誘發(fā)子癇、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥，應(yīng)盡可能在安全時限內(nèi)縮短引產(chǎn)時間。選擇球囊或米索前列醇促宮頸成熟更為安全有效，引產(chǎn)過程中密切監(jiān)測孕婦血壓及胎兒宮內(nèi)狀況，盡量采用分娩鎮(zhèn)痛減輕宮縮疼痛刺激，避免血壓波動及并發(fā)癥發(fā)生。

3.2 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病不是剖宮產(chǎn)指征，但血糖代謝障礙會影響胎兒及胎盤血氧供應(yīng)，增加胎兒耗氧量，導(dǎo)致胎兒窘迫，甚至胎死宮內(nèi)。因此需適時催引產(chǎn)終止妊娠。產(chǎn)程過長造成孕婦血糖波動，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒可能，增加母兒風(fēng)險，應(yīng)盡可能選擇縮短產(chǎn)程、對血糖影響小、成功率高的催引產(chǎn)方法。

國內(nèi)一項(xiàng)單中心，包含356例足月妊娠期糖尿病孕婦在內(nèi)的隨機(jī)對照研究表明，球囊聯(lián)合人工破膜或縮宮素催產(chǎn)可縮短產(chǎn)程，減少宮縮時間及血糖波動，降低酮癥酸中毒及胎兒窘迫發(fā)生率[43]。放置球囊后孕婦可耐受，依從性好，雙球囊在避免孕婦產(chǎn)生不適感方面更優(yōu)[44]。國內(nèi)學(xué)者對316例足月妊娠期糖尿病初產(chǎn)婦分別采用球囊、可控釋地諾前列酮栓及縮宮素引產(chǎn)，結(jié)果顯示，球囊及可控釋地諾前列酮栓促宮頸成熟效果相似，但均顯著優(yōu)于縮宮素，且不增加絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)后出血、新生兒窒息發(fā)生率，不影響孕產(chǎn)婦及新生兒血糖水平，但可控釋地諾前列酮栓促宮頸成熟宮縮過頻、急產(chǎn)率高[45]。相較而言，球囊用于妊娠期糖尿病患者促宮頸成熟更為安全有效。

國外無單獨(dú)針對妊娠期糖尿病孕婦開展的催引產(chǎn)方法安全性研究，可能考慮藥物或機(jī)械性方法對孕產(chǎn)婦血糖水平影響均較小。但妊娠期糖尿病孕婦血糖代謝障礙，子宮平滑肌細(xì)胞能量不足，易發(fā)生子宮收縮乏力。因此，球囊對妊娠期糖尿病患者促宮頸成熟安全性及有效性更佳，宮頸成熟后聯(lián)合人工破膜或縮宮素催引產(chǎn)，盡可能縮短引產(chǎn)至分娩時間，保障母兒安全。

3.3 胎膜早破

足月胎膜早破孕婦最嚴(yán)重并發(fā)癥為宮內(nèi)感染，風(fēng)險隨胎膜破裂時間延長而增加，因此安全有效的引產(chǎn)尤為重要。

法國學(xué)者通過分析米索前列醇、地諾前列酮、Foley’s尿管、縮宮素對足月胎膜早破孕婦引產(chǎn)有效性及安全性研究，雖未得出最適于胎膜早破患者的引產(chǎn)方法，但不能排除使用Foley’s尿管增加絨毛膜羊膜炎風(fēng)險[46]。美國2018年胎膜早破指南表明，考慮可能增加感染風(fēng)險，目前無足夠數(shù)據(jù)支持球囊用于胎膜早破患者促宮頸成熟[47]，現(xiàn)胎膜早破為球囊使用禁忌證。該指南還表明胎膜早破患者應(yīng)用前列腺素制劑與縮宮素效果相似，但用藥至臨產(chǎn)時間更長，絨毛膜羊膜炎發(fā)生率更高[47]。但國內(nèi)有研究稱米索前列醇頰黏膜含化給藥方便且不良反應(yīng)少，對于足月胎膜早破孕婦促宮頸成熟作用優(yōu)于縮宮素，安全有效[48]。國外也有研究證實(shí)地諾前列酮能夠有效提高足月胎膜早破患者宮頸成熟度且不會影響母嬰結(jié)局[49]。國內(nèi)學(xué)者研究報道，對于未足月、足月及超預(yù)產(chǎn)期胎膜早破孕婦，可控釋地諾前列酮栓引產(chǎn)有效率分別為100%、92%、85%，無不良事件發(fā)生，表明其對胎膜早破患者安全有效[50]。我國2014年引產(chǎn)指南則推薦足月胎膜早破患者小劑量縮宮素引產(chǎn)[3]。

對足月胎膜早破孕婦，可以選擇地諾前列酮陰道放置促宮頸成熟，米索前列醇口服或陰道用藥均可，陰道用藥不增加感染風(fēng)險。宮頸成熟后選擇更易控制宮縮強(qiáng)度和頻率的縮宮素靜脈點(diǎn)滴催引產(chǎn)，縮短引產(chǎn)及產(chǎn)程時間，降低宮內(nèi)感染風(fēng)險。引產(chǎn)過程中注意監(jiān)測孕婦體溫、胎心率及羊水情況，適時應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

4 總結(jié)

球囊促宮頸成熟無藥物不良反應(yīng)，可避免長時間宮縮，不引起子宮過度刺激，對孕婦血壓及血糖水平無影響，對合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等需避免長時間宮縮對胎兒造成不良影響的患者尤為適宜。對瘢痕子宮促宮頸成熟者，球囊促宮頸成熟有效率高且子宮破裂風(fēng)險低，安全有效。放置球囊后孕婦易耐受，活動不受限，依從性好，可減少社會因素引起的剖宮產(chǎn)。

前列腺素制劑對孕產(chǎn)婦血壓、血糖水平均無不良影響，能夠舒張血管平滑肌，增加冠脈血液供應(yīng)及心輸出量，降低妊娠期高血壓患者血壓升高幅度，具備一定降壓作用。可用于妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿??；陰道用藥不增加感染風(fēng)險，可用于胎膜早破患者。地諾前列酮起效快，但可能出現(xiàn)子宮過度刺激所致胎兒窘迫，不可用于瘢痕子宮、多胎、青光眼、哮喘等患者。米索前列醇可多種方式給藥，價格相對低廉，可能導(dǎo)致宮縮過頻及羊水污染，所引起宮縮較地諾前列酮溫和，促宮頸成熟及引產(chǎn)效果好。

縮宮素及人工破膜作為促宮頸成熟后加強(qiáng)宮縮的催產(chǎn)方式，與上述方法聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。由于子宮敏感度與縮宮素受體數(shù)量及孕周呈正相關(guān)，妊娠34周前子宮對縮宮素敏感度低。因此，對34周前的引產(chǎn)，勿單獨(dú)使用縮宮素，避免劑量過大導(dǎo)致宮縮過頻，造成母嬰不良結(jié)局。