趙雅冬，劉海霞，程麗霞*

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濰坊 261000）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種胰腺組織的炎癥破壞引起的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制主要為胰島β細(xì)胞自身免疫破壞，雖然T1DM為器官特異性的自身免疫性疾病，但1型糖尿病兒童患其他自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD），最常見的是橋本甲狀腺炎[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，T1DM合并AITD患者更易存在低25-（OH）2D3血癥。本文就T1DM、AITD、低維生素D 血癥等方面做一綜述。

1 T1DM 與AITD的關(guān)系

1 型糖尿病的發(fā)病率在大多數(shù)國家正在逐漸上升。此外，部分最初呈現(xiàn)2型糖尿病的患者存在潛伏病程的潛在1型糖尿病。部分1型糖尿病患者伴有甲狀腺自身免疫性疾病，即橋本氏甲狀腺炎或Graves’病。1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病均是器官特異性自身免疫性疾病，與普通患者比較，兩者具有更強(qiáng)的共患性。臨床上甲狀腺功能發(fā)生異常時(shí)會(huì)導(dǎo)致血糖異?；蛱悄虿』颊哐遣▌?dòng)，且兩者共存會(huì)加重心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，日常及時(shí)篩查尤為重要。

最近，有研究表明，1 型糖尿病患者中自身免疫性甲狀腺炎的患病率會(huì)相對升高。該研究納入256 例患者，年齡18～79 歲，糖尿病中位病程為20年，平均隨訪時(shí)間為13年。在256 例1 型糖尿病患者中，女150 例（58.6%），男106 例（41.4%）。其中159例患者（64.6%）無自身免疫性甲狀腺炎，而97 例（35.4%）患有自身免疫性甲狀腺炎。在97 例1 型糖尿病和自身免疫性甲狀腺炎患者中，女64例（66%），男33例（34%）；87例同時(shí)存在抗TPO和抗TG的異常水平，7例單獨(dú)存在抗TPO的異常水平，只有3例僅存在抗TG的異常水平。該結(jié)果提示，T1DM 患者易合并甲狀腺自身免疫異常，兩者并存增加了甲狀腺功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。

自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征（APS）是包括至少兩種內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌自身免疫介導(dǎo)的疾病并存為特征的不同疾病[3]。AITD 和T1DM 關(guān)聯(lián)被稱為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征3 型（APS3）。APS3 的發(fā)病高峰為20～60 歲，多在30～40 歲[4]。AITD 高峰出現(xiàn)在GD 患者的40 歲或HT 患者的50～60歲。自身免疫性甲狀腺功能減退和T1DM的同時(shí)發(fā)生，常因胰島素需求減少和胰島素敏感性增加而導(dǎo)致低血糖。而自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)的患者中50%的患者伴有葡萄糖耐量異常。目前，對APS3的診斷包括血清學(xué)檢測和功能測試，即基線TSH、FSH、LH、游離T4、睪酮、雌二醇、空腹血糖和皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放實(shí)驗(yàn)及血清Na+、K+、Ca和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

2 維生素D與T1DM

T1DM 是一種與胰腺細(xì)胞變性有關(guān)的慢性自身免疫性疾病，導(dǎo)致無法產(chǎn)生胰島素，因此，需要外源性胰島素給藥。維生素D 可通過影響胰島β 細(xì)胞功能、胰島素抵抗、免疫系統(tǒng)等與糖尿病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。流行病學(xué)研究表明，全世界維生素D 缺乏或不足的患病率較高，維生素D 缺乏的問題是眾所周知的，尤其是在T1DM 患者中。

許多研究證明了維生素D 與T1DM 之間的關(guān)系。瑞典對459 例15～34 歲的T1DM 患者研究表明，診斷時(shí)的25（OH）D濃度明顯低于對照組。此外，糖尿病男性的25（OH）D 水平低于女性[5]。與健康人比較，患有T1DM 的澳大利亞兒童和青少年的血清維生素D 濃度也顯著降低[6]。Bener等[7]對170 例16 歲以下卡塔爾兒童研究表明，與健康人比較，T1DM 患者維生素D 缺乏的發(fā)生率更高。Rasoul 等[8]提出了類似的結(jié)論，與健康同齡人比較，患有T1DM 的科威特兒童維生素D 缺乏和不足的發(fā)生率更高。維生素D 濃度不足的問題T1DM的瑞士兒童和青少年中也較常見。129例接受檢查的患者中，60.5%患有維生素D缺乏癥，26.4%患有維生素D缺乏癥[9]。

研究表明，維生素D缺乏癥與自身免疫性糖尿病的胰島自身免疫和疾病進(jìn)展有關(guān)。這些研究大多是在非肥胖糖尿?。∟OD）小鼠身上進(jìn)行的，長期以來，NOD小鼠一直被用作人類T1DM 的動(dòng)物模型[10]。研究證明，早期缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致NOD 小鼠糖尿病的發(fā)病率更高，發(fā)病更早[11]，NOD小鼠還顯示了由免疫刺激介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞1α-羥化酶上調(diào)的缺陷，例如脂多糖（LPS）和IFN-γ。重要的是，骨化三醇及其類似物已被證明可預(yù)防NOD 小鼠的糖尿病和胰島炎，特別是在幼年時(shí)（胰島炎和β 細(xì)胞免疫介導(dǎo)的攻擊尚未發(fā)生時(shí)）服用[12]。

Ataie-Jafari等[13]對病程在8周內(nèi)的1型糖尿病患者進(jìn)行前瞻性研究，分為服用維生素D組和對照組，各30例，6個(gè)月后測定胰島素、C-肽、25（OH）D，結(jié)果證實(shí)補(bǔ)充維生素D 后能安全有效地保護(hù)新發(fā)1 型糖尿病胰島β 細(xì)胞的功能。Treiber等[14]對60例T1DM進(jìn)行12個(gè)月的前瞻雙盲隨機(jī)對照研究，T1DM分為補(bǔ)充維生素D組和對照組，結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D增加Tregs在T細(xì)胞中的比例，增強(qiáng)Tregs的抑制能力，同時(shí)降低空腹血糖、HbA1c和外源性胰島素的需要量，認(rèn)為補(bǔ)充維生素D 可影響T1DM 的發(fā)生及發(fā)展。大量研究結(jié)果表明，維生素D 與1 型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，隨著研究的不斷深入，相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步闡明，可能為臨床1 型糖尿病的治療提供理論依據(jù)。

3 維生素D與AITD

自身免疫性甲狀腺疾病主要包括橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto' s thyroiditis，HT）和Graves'?。℅raves' disease，GD）。這兩種疾病均以甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤和甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生為特征?，F(xiàn)階段的研究對于維生素D 缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病的聯(lián)系尚無明確定論。

盡管近期研究表明維生素D 含量過低可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)展，但維生素D降低與AITD之間的關(guān)系仍然存在爭議，其中有爭議的包括GD 和HT[12]。傳統(tǒng)認(rèn)為AITD 與1T 輔助細(xì)胞1 型（Th1）和Th2 細(xì)胞的不平衡比例有關(guān)。當(dāng)大量的Th2細(xì)胞存在并分泌細(xì)胞因子IL-4時(shí)，就會(huì)發(fā)生Graves'病，而在動(dòng)物模型中，完全缺乏IL-4 可以消除Graves'病[15]。相反，橋本甲狀腺炎患者的Th1 細(xì)胞比例很高，其會(huì)分泌細(xì)胞因子IFN-γ。最近研究表明，Th17 分泌的細(xì)胞因子參與了AITD 的發(fā)展[16]。橋本甲狀腺炎患者中的IF-γ 和IF-17AmRNA 表達(dá)明顯高于健康對照者[17]。且維生素D 在調(diào)節(jié)Th1、Th2 和Th17 細(xì)胞以及IFN-γ、IL-4 和IL-17的分泌中具有重要作用[18-19]。說明維生素D含量較低會(huì)導(dǎo)致甲狀腺免疫功能紊亂。另一方面，Graves'病是一種自身免疫性甲狀腺疾病，其中促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）會(huì)引起甲狀腺功能亢進(jìn)[20]。低維生素D狀態(tài)與該疾病的TRAb升高有關(guān)。結(jié)果還顯示，25（OH）D＜50 nmol/L 是甲狀腺自身抗體（甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab））陽性的危險(xiǎn)因素[21]。因此，AITD 中甲狀腺自身抗體的增加，可能是維生素D含量降低導(dǎo)致AITD的結(jié)果。

目前研究表明，補(bǔ)充維生素D可以在短期內(nèi)（約6個(gè)月）降低AITD 患者的血清TPO-Ab 和Tg-Ab 滴度[22]。需要更多高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步證實(shí)其影響，特別是補(bǔ)充維生素D對AITD治療中甲狀腺自身抗體水平的影響。

AITD 受試者中普遍存在維生素D 缺乏癥，受試者的血清25（OH）D含量較低，表明較低的血清維生素D與AITD相關(guān)，維生素D 的缺乏可能在疾病的發(fā)展中起到了一定的作用。大樣本的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)將有助于鞏固維生素D和AITD之間是否存在關(guān)聯(lián)，從而為補(bǔ)充維生素D對患者的有益作用提供指導(dǎo)。

4 維生素D與T1DM合并AITD

維生素D在骨骼中的水平上與鈣代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)，最近已證明其與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的許多生物學(xué)過程密切相關(guān)[23-24]。維生素D在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用，與核受體超家族核維生素D受體（VDR）相互作用，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[25]。維生素D代謝酶和VDR已在許多細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)，包括各種免疫細(xì)胞，例如抗原呈遞細(xì)胞、單核細(xì)胞、T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B 細(xì)胞[26-28]。這些發(fā)現(xiàn)為維生素D在免疫過程中的作用提供了證據(jù)，也為維生素D可能參與自身免疫開辟了道路。

流行病學(xué)研究表明，血清25（OH）D 濃度降低與幾種自身免疫性疾病的發(fā)生率升高存在顯著相關(guān)性[23]。在內(nèi)分泌疾病中，AITD[28-30]，T1DM 和Addison 病[31]中血清25（OH）D濃度降低。特別是已發(fā)現(xiàn)與CYP27B1羥化酶有關(guān)的基因多態(tài)性與CYP27B1羥化酶有關(guān)，該酶催化25（OH）D轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D3，與Addison病、AITD和T1DM相關(guān)，但未在腫瘤性甲狀腺組織中觀察到該基因表達(dá)的明顯改變[32]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VDR基因的多態(tài)性與AITD相關(guān)[22]，免疫過程也為其可能參與自體免疫開辟了道路。

目前，一項(xiàng)研究評估了APS的結(jié)合是否會(huì)影響維生素D的狀態(tài)[33]，該研究納入了35 例孤立的T1DM，60 例APS 患者，包括T1DM和72名對照受試者。APS患者中，有10例被分類為2 型（Addison 病+T1DM），而其他50 例被分類為3 型（AITD+T1DM）。通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法對所有患者和對照組的維生素D（25-（OH）2D3）水平進(jìn)行了評估，結(jié)果表明APS 和T1DM 患者兩組均顯示25-（OH）2D3水平顯著低于健康對照組（兩組均P＜0.001），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.80）。在APS3 型亞組中，維生素D 缺乏癥的患病率最高（＜20 ng/mL）（50例患者中有8例，占16%）。該結(jié)果似乎與Buschur等[34]的研究結(jié)果一致。最近報(bào)道，患有T1DM的女性甲狀腺功能減退癥的危險(xiǎn)性增加，且不受藥理性雌激素暴露，妊娠或絕經(jīng)的影響。此外，與單一對照比較，患有單一自身免疫性疾?。ㄈ鏣1DM）或患有APS（包括T1DM）的患者中維生素D的濃度較低。表明，自身免疫性疾病的種類不像APS中發(fā)生的自身免疫性疾病的結(jié)合，可能對患者的維生素D狀況產(chǎn)生負(fù)面影響，可能與該維生素在皮膚、肝臟或腎臟的吸收水平或代謝步驟受損有關(guān)[35]。

總之，需要進(jìn)一步的前瞻性研究以闡明維生素D水平降低是否是自身免疫疾病發(fā)病機(jī)理的誘因，或是自身免疫疾病的結(jié)果，以及維生素D的低濃度是否會(huì)增加向甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

綜上所述，甲狀腺疾病的發(fā)生與發(fā)展對糖尿病的發(fā)生與發(fā)展互相具有引導(dǎo)性的作用，及時(shí)的篩查與診斷可提高患者的生活質(zhì)量與治愈率。然而，目前暫無足夠的證據(jù)證明維生素D 水平降低是否是自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)理的誘因或結(jié)果。需要更多的研究來更好的理解維生素D 在自身免疫疾病的發(fā)展和進(jìn)展中的作用。隨機(jī)對照試驗(yàn)可以驗(yàn)證補(bǔ)充維生素D有助于自身免疫性疾病的治療，進(jìn)行早期評估維生素D水平，并在自身免疫性疾病患者中進(jìn)行補(bǔ)充維生素D治療的研究可以幫助了解相關(guān)疾病的預(yù)后。