高明明，白春艷

1.長春中醫(yī)藥大學(xué)全科醫(yī)學(xué)專業(yè)，吉林長春130117；2.吉林省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長春130021

阿爾茨海默?。ˋD）是導(dǎo)致老年人癡呆最常見的神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)階段缺乏改善疾病的治療方法。據(jù)估計(jì)，全球有4 700萬人患有癡呆，預(yù)計(jì)到2050年將增加至1.3億[1]。神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和生化研究的證據(jù)明確AD的病理生理過程在認(rèn)知能力下降前幾年甚至幾十年就開始了[2]。輕度認(rèn)知障礙（MCI）表現(xiàn)為正常認(rèn)知和癡呆之間的過渡狀態(tài)。在出現(xiàn)明顯的客觀認(rèn)知障礙前，許多患者會出現(xiàn)記憶或其他認(rèn)知域的主觀下降。

主觀認(rèn)知下降（Subjective cognitive decline，SCD）是受試者在沒有客觀的神經(jīng)心理學(xué)評估異常損害的情況下自我體驗(yàn)到的認(rèn)知能力持續(xù)下降的一種狀態(tài)，于2014年由SCD-I工作組正式命名[3]。我國研究顯示SCD在60～80歲的成年人中發(fā)生率約為18.8%[4]。面對如此高的患病率，探尋SCD的危險因素，從而針對危險因素進(jìn)行有效的預(yù)防，減少SCD進(jìn)一步發(fā)展，是需要攻克的難點(diǎn)。該文主要就SCD的危險因素進(jìn)行綜述。

SCD是一種復(fù)雜的疾病，目前SCD的發(fā)病機(jī)制雖尚未明確，但SCD的高危影響因素是明確存在的。

1 生活方式與SCD

1.1 年齡

年齡是認(rèn)知能力下降的一個重要風(fēng)險因素。研究發(fā)現(xiàn)，60～69歲人群的SCD患病率隨年齡增長而增加，但從70歲開始SCD的患病率下降[4]。可能是由于在AD非常早期階段沒有或只有少量SCD，隨著疾病進(jìn)展，SCD逐漸出現(xiàn)。當(dāng)發(fā)展至客觀認(rèn)知障礙，SCD就會逐漸被MCI或AD取代。

1.2 性別

眾所周知，女性容易患老年癡呆。然而，Huang等[5]的研究表明，與女性相比，男性更有可能報告患有SCD；也有研究發(fā)現(xiàn)女性對記憶表達(dá)了更多的擔(dān)憂，并證明SCD在女性中更能預(yù)測癡呆[6]。

1.3 肥胖與久坐

一般來說，體重增加的個體可能由于肥胖的有害影響而存在癡呆的風(fēng)險。然而一項(xiàng)薈萃分析表明，年齡＞65歲的肥胖與癡呆癥呈負(fù)相關(guān)，且肥胖狀態(tài)是SCD患者的保護(hù)因素[7]。肥胖的人海馬氧化應(yīng)激增加[8]，這與海馬參與早期認(rèn)知衰退是一致的。但老年人的體質(zhì)量減輕主要是由于肌肉減少，而不是脂肪減少。因此，中心性肥胖（腹型肥胖）或許才是預(yù)測臨床進(jìn)展更可靠的危險因素。久坐的生活方式與認(rèn)知能力下降更快有關(guān)[9]，并且老年人步行速度降低與未來認(rèn)知障礙和死亡率的風(fēng)險增加有關(guān)。

1.4 睡眠與鎮(zhèn)靜藥物

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，每周服用一次以上鎮(zhèn)靜催眠藥及每晚睡眠時間超過9 h的老年人患SCD風(fēng)險更高[10]?？赡芘c鎮(zhèn)靜藥物會減緩大腦關(guān)鍵區(qū)域活動相關(guān)。且睡眠不足或睡眠質(zhì)量差的健康成年人更容易患SCD[10-11]。

1.5 口腔衛(wèi)生

一項(xiàng)最新的薈萃分析顯示牙周炎與認(rèn)知障礙有關(guān)，中、重度牙周炎的受試者患癡呆癥的風(fēng)險更大，并且癡呆患者的牙周狀況較差[12]。這可能與慢性牙周炎相關(guān)的細(xì)菌—牙齦卟啉單胞菌分泌的毒性蛋白酶有關(guān)，凸顯出維持口腔健康的重要性。

1.6 高溫環(huán)境

高溫環(huán)境下，血腦屏障功能障礙，導(dǎo)致腦中蛋白質(zhì)和離子積聚，引起炎癥并擾亂大腦正常功能，終致大腦細(xì)胞死亡。與正常天氣相比，炎熱氣候下的認(rèn)知能力有所下降，下降最為明顯的包括注意力、語言記憶和精神運(yùn)動[13]。

1.7 其他生活因素

還有研究表明，日常吸煙、飲酒、受教育程度低、社會支持少、空氣污染、交通噪音、跌倒風(fēng)險、長期壓力、婚姻狀況等生活因素對SCD的患病率具有影響[4]。

2 心理因素

據(jù)報道，患有SCD的人比健康老年人更頻繁地經(jīng)歷自信心喪失、幸福感降低和感知壓力水平增加[14]，由于心理脆弱，恢復(fù)力可能會降低。近年來，越來越多的研究表明心理因素與SCD相關(guān)。例如，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度、疲勞、焦慮、壓力水平增加、神經(jīng)質(zhì)人格特征都與SCD相關(guān)[5,15,16]。其中，抑郁癥與SCD的關(guān)聯(lián)最為明顯，反之，那些有認(rèn)知問題的人更有可能出現(xiàn)抑郁癥狀。抑郁癥已被證明與大腦結(jié)構(gòu)和功能的客觀變化有關(guān)，包括額葉-皮層下和邊緣網(wǎng)絡(luò)中的灰質(zhì)異常和白質(zhì)完整性的喪失[17]。

3 疾病因素

3.1 糖尿病

糖尿?。―M）對認(rèn)知具有早期不利影響[18]，發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險是非DM患者的1.76倍[19]。與DM患者認(rèn)知功能下降相關(guān)的病理生理機(jī)制包括大腦中胰島素信號傳導(dǎo)和接收受損、自主神經(jīng)病變和導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的神經(jīng)炎癥通路激活[20]。在DM病程方面，通常從年輕時就患有糖尿病的1型糖尿病患者認(rèn)知障礙的患病率較高[21]。另一研究發(fā)現(xiàn)糖尿病的中年發(fā)病通過減少腦容量等因素影響晚年認(rèn)知，而晚年發(fā)病對認(rèn)知的影響較小[22]。在血糖控制方面，高水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）被發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能測試中表現(xiàn)不佳有關(guān)[23]。但也有研究結(jié)果與上述結(jié)果相反，得出DM病程和HbA1c水平與SCD無關(guān)的結(jié)論[24]。在藥物治療方面，二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）的使用與良好的長期認(rèn)知結(jié)局有關(guān)[25]。

3.2 血壓

Hestad等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，患有SCD的老年人血壓高于所有其他診斷組，這表明老年人的血壓調(diào)節(jié)是癡呆的危險因素，并且高血壓治療可以降低癡呆的發(fā)生率。中年高血壓和晚年低血壓以及癡呆事件之間存在關(guān)聯(lián)，因?yàn)榭赡軙?dǎo)致腦淀粉樣血管病、大腦中淀粉樣β蛋白清除受損和腦白質(zhì)變化[27]。

3.3 心腦血管疾病

據(jù)報道，老年人的SCD與中風(fēng)和心臟病等慢性疾病有關(guān)[28]。據(jù)推測，中年暴露于血管風(fēng)險與更高的認(rèn)知障礙風(fēng)險相關(guān)[29]。流行病學(xué)研究表明，心力衰竭明顯增加了與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，心臟問題會引起大腦記憶中心的基因活動受到干擾，且凝血功能受到激活、蛋白水解系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致腦部血流量減少，從而引起認(rèn)知缺陷。

3.4 關(guān)節(jié)炎

患有關(guān)節(jié)炎的人更有可能出現(xiàn)SCD[5]，疼痛的神經(jīng)通路可能是關(guān)節(jié)炎和SCD之間的聯(lián)系。患有關(guān)節(jié)炎和慢性疼痛的人可能患有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些疾病是疼痛和認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵驅(qū)動因素。此外，炎癥的全身標(biāo)志物，如單核細(xì)胞趨化蛋白1，也與此密切相關(guān)[30]。關(guān)節(jié)炎通常會限制身體活動，這可與上文提及的生活方式相關(guān)危險因素聯(lián)系。

3.5 創(chuàng)傷性腦損傷

（創(chuàng)傷性腦損傷）TBI被定義為由外力引起的腦功能改變或其他腦病理證據(jù)，它越來越被認(rèn)為是認(rèn)知能力下降的危險因素[31]。TBI中一些腦區(qū)會顯示出缺氧損傷，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過度產(chǎn)生介導(dǎo)興奮性的物質(zhì)，促炎因子的釋放可能會誘導(dǎo)大腦中的Aβ斑塊沉積和增加tau的過度磷酸化[32]。另外，TBI導(dǎo)致的高度焦慮和情緒低落也可能會顯著影響主觀認(rèn)知功能。

3.6 貧血

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論男女，貧血都與整體認(rèn)識功能和記憶能力相關(guān)，而且貧血和低血紅蛋白濃度是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的獨(dú)立因素[33]。

3.7 其他疾病

個別研究報道了偏頭痛、慢性腎臟病等疾病與SCD的關(guān)系，但都尚未明確，其機(jī)制與結(jié)果仍待進(jìn)一步研究支持。

4 遺傳因素

載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因?qū)M(jìn)展為AD風(fēng)險的影響已被先前的研究廣泛證實(shí)[34-35]。Papez環(huán)主要負(fù)責(zé)情景記憶，包含內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）、扣帶皮層及乳頭體。在探索ApoEε4等位基因?qū)φJ(rèn)知功能正常老年人群的腦內(nèi)在功能網(wǎng)絡(luò)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，ApoEε4等位基因與MTL功能下降關(guān)系密切，即攜帶者記憶相關(guān)的功能節(jié)點(diǎn)受到破壞[36]。還有研究發(fā)現(xiàn)，ApoE和Clock基因似乎與SCD患者的心血管危險因素相互作用，影響認(rèn)知疾病的進(jìn)展[37]。

5 其他因素

5.1 醫(yī)療保健

有發(fā)現(xiàn)表明[5]，約一半SCD患者因不向醫(yī)療保健提供者提及記憶力下降的情況而錯失了改善健康和生活質(zhì)量的機(jī)會。人們可能錯誤地認(rèn)為認(rèn)知能力下降是衰老過程中不可避免的。只有在醫(yī)療保健提供者提示時，患者才會提及認(rèn)知問題。

5.2 結(jié)構(gòu)生物標(biāo)志物

主觀記憶感與大腦中內(nèi)側(cè)額葉和頂葉皮質(zhì)以及MTL的神經(jīng)活動有關(guān)。腦脊液中低水平Aβ42是認(rèn)知能力下降的強(qiáng)預(yù)測因素，但應(yīng)排除嚴(yán)重焦慮和抑郁等因素[38]。在認(rèn)知健康的老年人中，MTL tau的增加也與情節(jié)記憶表現(xiàn)減弱之間存在關(guān)聯(lián)[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，75%的SCD受試者存在血漿中Aβ錯誤折疊，且更易在未來轉(zhuǎn)化為臨床MCI和AD[40]。與正常人群相比，SCD患者內(nèi)側(cè)顳葉萎縮和額葉萎縮的程度與認(rèn)知能力下降及認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)。

葡萄糖是大腦功能的重要能量來源，一項(xiàng)針對漢族人群的雙中心研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)顳中回（RMTG）的葡萄糖代謝減退是SCD的強(qiáng)大生物標(biāo)志物，可能預(yù)示著未來神經(jīng)損傷的開始，以及認(rèn)知功能的惡化[41]，與對照組相比，SCD患者右側(cè)楔前葉和左側(cè)頂葉皮層的代謝率較低，而內(nèi)側(cè)顳葉和右側(cè)海馬旁回的代謝率較高，提示能量代謝和神經(jīng)元同時發(fā)生異常。

綜上所述，SCD的發(fā)病受到多種因素的影響，這些因素除獨(dú)立作用于機(jī)體外，相互之間還存在交互作用，協(xié)同影響認(rèn)知功能。因此，這些危險因素可用作簡單且可擴(kuò)展的方法來識別高風(fēng)險患者以進(jìn)行檢查或臨床研究，識別主訴SCD或表現(xiàn)出初步危險因素的個體；也對于有效實(shí)施治療性護(hù)理干預(yù)和通過改變生活方式來管理實(shí)際認(rèn)知能力下降至關(guān)重要。