徐運杰，季豐泉，蘇雙良

（1.山東和美集團有限公司，山東惠民251700；2.唐人神集團股份有限公司，湖南株洲412000；3.惠民縣農(nóng)業(yè)農(nóng)村服務中心，山東惠民251700）

環(huán)己六醇（環(huán)己烷-1,2,3,4,5,6-己醇）是一種糖環(huán)多元醇，其羥基的差向異構(gòu)化可產(chǎn)生9種立體異構(gòu)體，分別是肌肉肌醇（Myo-inositol，MI）、鯊肌醇（Scyllo-inositol）、黏液肌醇（Muco-inositol）、D-手性肌醇（D-chiro-inositol）、L-手性肌醇（Lchiro-inositol）、心肌醇（Neo-inositol）、異肌醇（Al?lo-inositol）、表肌醇（Epi-inositol）和順式肌醇（Cisinositol）。其中MI（順式-1,2,3,5-反式-4,6-環(huán)己醇）是自然界主要存在形式[1]。MI被認為是維生素B族一員，然而，這一假設被駁斥了，因為單胃動物和人類可依賴自身細胞合成。MI是一種重要生理活性物質(zhì)，能有效改善某些內(nèi)分泌疾病，如糖尿病和胰島素抵抗；作為相關(guān)生物化合物前體物質(zhì)參與細胞信號傳導；在腦和腎髓質(zhì)等特定組織中，MI起滲透壓調(diào)節(jié)作用。在體內(nèi)，它可由葡萄糖從頭合成或通過磷脂酰肌醇（Phosphatidylinosi?tol，PI）、磷酸肌醇（Phosphoi-nositides，PIP）和肌醇磷酸酯（Inositol phosphates，InsP）的分解代謝產(chǎn)生，但在一定生理和病理條件下機體內(nèi)源合成不能滿足需求，需要通過外源補充[2]。本文主要圍繞MI的來源、吸收、代謝和生理功能進行論述，旨在為更加深入地研發(fā)應用MI、開發(fā)新型MI功能性添加劑和藥物提供理論參考，從而為動物生產(chǎn)進行指導。

1 MI的來源

MI包含在新鮮水果、蔬菜、谷物、肉類、魚類、雞蛋、牛奶和許多其他食物中。巴西堅果、核桃、開心果、榛子、腰果、澳洲堅果和美洲山核桃中含有大量InsP，分別為20.08、6.64、6.51、5.15、5.02、3.55和2.63μmol·g-1。不同谷物的種子含有不同濃度InsP，但大多數(shù)以InsP6的形式存在，而InsP只有微量存在，大麥種子除外。小麥糊粉層和米糠的InsP含量（63.85μmol·g-1和97.36μmol·g-1）顯著高于玉米胚芽（9.75μmol·g-1）；InsP1和InsP2在玉米胚芽中含量（分別為3.4%和4.6%）高于小麥糊粉層（分別為0.4%和0.6%）和米糠（0.1%）；在這些樣品中，總InsP含量是有機磷含量的66.2%～96.7%，是總磷含量的58.4%～80.3%[3]。除來源及內(nèi)在特性外，土壤類型、施肥等農(nóng)藝性狀也會影響植物種子中InsP6含量。生物體內(nèi)的MI大部分來源于食物，是通過胃腸道中InsP6降解獲得。消化道中InsP6脫磷過程并不完全，即使日糧中添加有大量植酸酶，在肉仔雞回腸末端也發(fā)現(xiàn)一些不同的磷酸化InsP[4-5]。

2 MI的吸收、合成和分解代謝

2.1 腸內(nèi)的跨膜吸收與組織轉(zhuǎn)運

在體內(nèi)，飼料中InsP被刷狀緣膜相關(guān)內(nèi)源性植酸酶、磷酸酶、胰磷脂酶和微生物植酸酶部分降解，產(chǎn)生游離MI[6]。游離的MI很容易被小腸上皮細胞吸收，在健康人身上已證實，99.8%的MI被胃腸道吸收。MI的吸收、轉(zhuǎn)運和細胞代謝途徑[7-8]見圖1。

圖1 MI的吸收、轉(zhuǎn)運和細胞代謝途徑

在大鼠體中，MI的吸收是通過Na+和H+依賴性途徑穿過腸上皮細胞頂膜轉(zhuǎn)運，這是吸收的關(guān)鍵步驟[9]，在兔腎上皮細胞中也可觀察到[10]。在雞的空腸和回腸中，發(fā)現(xiàn)了Na+/MI協(xié)同轉(zhuǎn)運載體1（SMIT1）、Na+/MI協(xié)同轉(zhuǎn)運載體2（SMIT2）和H+/MI協(xié)同轉(zhuǎn)運載體（HMIT）的mRNA，提示這3種轉(zhuǎn)運載體都可能參與腸內(nèi)MI吸收。最有可能的是，大部分MI是由Na+/K+-ATP酶驅(qū)動的一個未知的二級主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)穿過腸上皮細胞基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運到血流中[11]。

MI經(jīng)腸道吸收后，通過血流到達機體組織，一部分在肝臟中分解代謝。雞血液中基礎MI濃度為0.19～0.28 mmol·L-1[12]。所有動物細胞都含有MI，然而，其濃度在不同組織中不同。據(jù)報道，日糧添加3% MI，肉雞肝臟總重量增加[13]，然而，到目前為止，沒有關(guān)于家禽組織中MI濃度的數(shù)據(jù)報道。小鼠肝臟和腎臟濕重中MI含量分別為0.5μmol·g-1和3.5μmol·g-1[14]。雄性大鼠腹腔注射放射性標記的MI，發(fā)現(xiàn)甲狀腺、腦、肝臟、脾臟、腎臟、生殖道、垂體和前列腺等器官都有MI聚集，相反由于脂肪組織和肌肉的從頭合成能力有限，它們積累較少[2]。目前尚不清楚雞的組織對MI生物合成的依賴程度。MI進入細胞依賴于轉(zhuǎn)運載體，在培養(yǎng)的腎細胞中，SMIT1和SMIT2的活性似乎是由細胞外高滲透壓引起[15]。這兩種轉(zhuǎn)運載體在許多機體組織中都有發(fā)現(xiàn)，但主要分布在腦、腸和腎臟中。SMIT2主要位于腎皮質(zhì)，可能參與了MI從腎小球濾液中的重吸收[9]。HMIT（也稱為GLUT 13）的功能僅限于腦中肌醇代謝；然而，在嚙齒動物脂肪組織和腎臟以及雞的腸道、腎臟和肝臟中也鑒定出了屬于溶質(zhì)載體家族蛋白2成員A13的HMIT-mRNA[16]。

2.2 MI的合成代謝

如圖1所示，MI源于葡萄糖的從頭合成以及PIP和InsP的分解[7]。無論來源如何，細胞維持足夠MI水平對于神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導的維持和效率至關(guān)重要。在大鼠的肝臟、睪丸、腎臟和腦中都觀察到MI的從頭合成。圖1中以D-葡萄糖為原料，經(jīng)3次生化反應合成MI。首先，D-葡萄糖被己糖激酶磷酸化為葡萄糖-6-磷酸；其次，葡萄糖-6-磷酸被NADH依賴的胞漿型肌醇-3-磷酸合成酶異構(gòu)化為肌醇-3-磷酸；最后，肌醇-3-磷酸被肌醇單磷酸酶（IMPase）脫磷酸化為游離MI，以便進一步用于磷脂酰肌醇（PI）的合成途徑。例如，在人體腎臟中，每天大約合成4 g MI[17]。

InsP的去磷酸化是細胞MI產(chǎn)生的另一個重要途徑。關(guān)鍵中間體為Ins（1,4,5）P3和Ins（1,3,4）P3，均為InsP3異構(gòu)體。簡而言之，InsP3每個異構(gòu)體都被肌醇-1,4,5-三磷酸-5-磷酸酶去磷酸化為Ins（1,4）P2，在肌醇聚磷酸-1-磷酸酶作用下，Ins（1,4）P2轉(zhuǎn) 化 為Ins（4）P1，InsP1被IMPase轉(zhuǎn)化為游離MI[18]。以胞苷二磷酸二甘油二酯（CDPDAG）為載體，游離MI通過PI合成酶促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中PI合成，然后，PI轉(zhuǎn)運蛋白將PI轉(zhuǎn)運到質(zhì)膜上，在質(zhì)膜中，PI被磷酸化為PI（3）P，轉(zhuǎn)化為PI（5）P，再 轉(zhuǎn) 化 為PIns（4,5）P2[19-20]。據(jù) 報 道，PI（4,5）P2被磷脂酶C水解為二酰甘油（DAG），然后被DAG激酶磷酸化為磷脂酸，這是通過CDPDAG合成酶（磷脂胞苷轉(zhuǎn)移酶）產(chǎn)生新的脂核苷酸CDP-DAG的關(guān)鍵步驟[7-8]。

2.3 MI的分解代謝

2.3.1 細胞內(nèi)MI的耗竭

細胞內(nèi)MI消耗依賴于腸道MI吸收、細胞MI合成、器官細胞流出和腎臟MI排泄增加[17]。細胞MI耗竭原因主要與IMPase、MI三磷酸合成酶（MIPS）和糖原合成酶激酶3活性降低有關(guān)。細胞MI耗竭的結(jié)果是PIP和DAG濃度減少、Na+/K+-ATP酶活性降低以及細胞發(fā)育、轉(zhuǎn)化和分化的損害。M.L.Croze等[2]觀察到，細胞內(nèi)MI耗竭與細胞內(nèi)滲透脅迫有關(guān)，細胞內(nèi)滲透壓增加引起MI釋放，在慢性條件下，這導致細胞內(nèi)MI耗竭。此外，抑制劑如鋰和丙戊酸最有可能導致細胞內(nèi)肌醇MI耗竭。鋰是一種情緒穩(wěn)定劑，它可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺積累，但也可通過抑制磷酸酶-肌醇-1,4-二磷酸-1-磷酸酶（IPP）和IM?Pase來阻止肌醇合成；丙戊酸（一種支鏈短鏈脂肪酸）與抑制MIPS、阻止葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為MI有關(guān)[21]。

2.3.2 腎臟中MI的分解代謝

MI的分解代謝是調(diào)節(jié)肌醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，主要通過MI加氧酶（MIXO）在腎臟中發(fā)生，MIXO是一種非血紅素鐵酶，能將MI轉(zhuǎn)化為D-葡萄糖醛酸，隨后D-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化為D-木糖-5-磷酸，后者進入戊糖磷酸途徑，最終用于氧化供能[22-23]。腎臟MI處理包括將MI排泄到原尿中，然后約98%的MI排泄物重吸收到血液。因此，腎臟似乎是調(diào)節(jié)動物和人類血漿肌醇濃度的最重要器官。

3 MI與葡萄糖代謝的關(guān)系

MI與葡萄糖代謝相互聯(lián)系。據(jù)觀察，MI（SMIT）和葡萄糖（鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1）的轉(zhuǎn)運過程中存在Na+有效性競爭，培養(yǎng)基中葡萄糖濃度升高會降低兔外周神經(jīng)組織對MI的攝取。此外，在培養(yǎng)的大鼠腎小球系膜細胞中，葡萄糖濃度從0增加到55 mmol·L-1時，細胞內(nèi)肌醇從12 nmol·mg-1蛋白線性下降到5 nmol·mg-1蛋白[24]。外翻腸囊模型研究表明，培養(yǎng)基中MI濃度增加也降低空腸中Na+依賴性葡萄糖吸收[25]。A.J.Cowie?son等[26]用雞進行一項研究，結(jié)果表明，與對照組相比，低鈣和低磷日糧添加MI會增加血糖、胰島素和胰高血糖素濃度。這些發(fā)現(xiàn)可能解釋上述提到的MI和葡萄糖對Na+的競爭，使二次主動轉(zhuǎn)運成為可能。

MI可作為胰島素模擬物，在胰島素相關(guān)疾病中發(fā)揮相關(guān)作用，能提高外周胰島素敏感性，降低餐后血糖水平[27]。M.L.Croze等[28]用小鼠研究表明，MI能增加小鼠骨骼肌蛋白激酶B（PKB/Akt）的表達和胰島素存在下GLUT4的轉(zhuǎn)運，同時通過激活胰島素受體底物蛋白上調(diào)PInsP3。這表明高濃度循環(huán)MI可導致胰島素水平升高，從而激活PI途徑。賀靜等[29]研究表明，D-手性肌醇具有更顯著改善妊娠期糖尿病鼠胰島素抵抗、增加妊娠期糖尿病鼠的胰島素敏感性作用。周芳[30]研究表明，MI可通過增加多囊卵巢綜合征患者血清脂肪因子網(wǎng)膜素表達水平，降低血清Vaspin、C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9表達水平，從而有效改善其脂代謝異常及胰島素抵抗癥狀。另外，肌醇磷脂聚糖（磷脂衍生的胰島素第二信使）也可能具有模擬胰島素的作用[31-32]。

4 MI的生理功能

MI除了具有胰島素模擬特性外，對人和動物的脂質(zhì)代謝、骨骼形成、骨骼肌代謝、繁殖性能和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要。由于絕大多數(shù)動物及其消化道微生物能合成足夠肌醇，且食物中含量豐富，所以很少發(fā)生肌醇缺乏癥。但是，很多魚類不能合成肌醇，MI缺乏與草魚腸黏膜炎癥和細胞凋亡的增加以及草魚的細胞增殖、抗氧化能力和腸道細菌活性的降低有關(guān)[33]。J.F.Chau等[34]和Dai Z.等[35]研究表明，腦、腎臟、骨骼肌、肝臟和坐骨神經(jīng)中MI缺乏，對神經(jīng)傳導速度、產(chǎn)前骨骼發(fā)育和產(chǎn)后骨骼重建造成不利影響，產(chǎn)前補充MI可預防新生兒死亡。

4.1 對脂質(zhì)代謝的影響

雖然MI與脂肪代謝的關(guān)系尚未完全了解，但近年來有人推測MI可能與脂肪細胞分化和脂肪酸代謝有關(guān)。MI是一種類似胰島素的物質(zhì)，能促進脂肪組織的脂質(zhì)儲存能力，防止異位脂肪沉積。日糧MI缺乏與雄性大鼠肝臟中三酰甘油濃度升高有關(guān)。肉雞日糧中添加MI，血液中5種磷脂酰 膽 堿（PCaaC34∶1，PCaaC36∶1，PCaaC40∶3，PCaaC36∶1，PCaaC36∶3）和2種溶血磷脂酰膽堿（lysoPC C16∶1，lysoPC C18:1）含量均下降，兩者均是細胞膜和血漿磷脂的重要組成部分[36]。這可以解釋為，日糧中可利用的MI越高，以犧牲磷脂酰膽堿為代價，增加磷脂酸在PI合成中應用。林肯等[37]研究表明，飼糧中添加100～200 mg·kg-1肌醇，促進了草魚對脂肪的消化，加快了脂肪酸合成與分解代謝，使肝臟升脂、肌肉降脂。劉志媛等[38]探討了肌醇對鯽魚組織器官脂肪、蛋白質(zhì)氧化及抗氧化狀態(tài)的影響，結(jié)果表明隨日糧肌醇添加水平的升高肌肉中丙二醛含量降低，添加量為550 mg·kg-1時最低。黃忠等[39]在卵型鯧鲹飼料中添加720 mg·kg-1的肌醇飼喂56 d，結(jié)果卵型鯧鲹血液中三酰甘油的含量明顯降低。

4.2 對骨骼形成的影響

MI可能與礦物質(zhì)吸收和骨骼礦化有關(guān)。在家禽中，日糧補充3%MI后，血液堿性磷酸酶（一種與成骨細胞活性相關(guān)的酶）顯著增加，提示MI可促進堿性磷酸酶合成[13]。當MI與高鈣磷比日糧配合使用時，趾骨灰濃度顯著升高[4-5]。

4.3 對骨骼肌代謝的影響

MI可影響葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，從而影響肌肉細胞的葡萄糖攝取。家禽日糧中添加MI可使肌肉發(fā)育相關(guān)基因（鈣調(diào)素/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和胰島素樣生長因子）表達增加，從而得到較高胸肉重量[12]。

4.4 對繁殖性能的影響

睪丸游離MI濃度明顯高于血漿游離MI濃度。MI對雄性生殖重要性基于以下幾點[40]：①弱精子癥患者睪丸內(nèi)存在高水平MIPS和IMPase；②MI在支持細胞和精液滲透壓調(diào)節(jié)中起重要作用；③補充MI可使少弱畸精子癥患者的精子濃度增加。對于產(chǎn)蛋母雞，日糧缺乏MI降低產(chǎn)蛋量[41]。

4.5 對神經(jīng)功能的影響

MI代謝在神經(jīng)信號傳導中起關(guān)鍵作用，通過調(diào)控Ca2+釋放，能改善坐骨運動神經(jīng)傳導速度。MI與腦功能關(guān)系似乎是多方面的，目前尚不清楚?？赡苌婕岸喾N機制，如MI在滲透壓平衡中的作用，PI、PIP和InsP作為重要信號分子在細胞調(diào)節(jié)中作用，DAG、InsP3和InsP4作為第二信使的作用以及其他作用。MI還與多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能有關(guān)，因為MI應用12周后顯著增加豚鼠多巴胺受體密度[42]。此外，肉雞飼用21 d的MI，血漿5-羥色胺濃度增加，雞啄羽和攻擊行為減少[43]。

5 結(jié)語

肌醇是一種重要的生理活性物質(zhì)，除具有胰島素模擬特性外，對人和動物的脂質(zhì)代謝、骨骼形成、骨骼肌代謝、繁殖性能和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要。由于絕大多數(shù)動物及其消化道微生物能合成足夠肌醇，且食物中含量豐富，所以很少發(fā)生肌醇缺乏癥。但是，在某些生理和病理條件下，內(nèi)源生成的肌醇不能滿足畜禽需求時，需在飼糧中添加肌醇。很多魚類不能合成肌醇，在魚類飼糧（特別是低魚粉飼糧）中，肌醇是一種必須添加的物質(zhì)。