鄧青 蔣國(guó)君 李艷 邊原

摘 要 目的：總結(jié)臨床藥師參與1例低劑量華法林抗凝致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）異常升高患者的臨床實(shí)踐，為患者合理用藥提供參考。方法：臨床藥師通過分析1例低劑量華法林致INR異常升高的原因及影響因素，建議臨床醫(yī)生及時(shí)調(diào)整用藥方案，及進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)（監(jiān)測(cè)出血事件等）。結(jié)果：合并用藥伏立康唑、頭孢哌酮舒巴坦可能是導(dǎo)致INR異常升高的原因，根據(jù)患者具體情況予以個(gè)體化用藥方案。結(jié)論：臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，參與患者華法林個(gè)體化抗凝方案的制訂，更好地保障抗凝治療的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 華法林 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 伏立康唑 個(gè)體化抗凝方案

中圖分類號(hào)：R973.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）05-0057-03

*基金項(xiàng)目：四川省省級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)專項(xiàng)課題（2018YSKY0017）

Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with abnormally high INR caused by low-dose warfarin*

DENG Qing1**， JIANG Guojun1， LI Yan1， BIAN Yuan2***

（1. Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guangxi Guilin 541199， China； 2. Department of Pharmacy， Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial Peoples Hospital， Chengdu 610072， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the clinical practice of a clinical pharmacist participating in a patient with abnormally high international normalized ratio （INR） caused by low-dose warfarin anticoagulation， so as to provide a reference for the rational use of drugs by patients. Methods： The clinical pharmacist analyzed the causes and influencing factors of an abnormally high INR caused by low-dose warfarin， and recommended timely adjustment of medication regimen and bleeding monitoring and other pharmaceutical monitoring. Results： Drugs such as voriconazole may be the cause of the abnormal increase in INR. Individualized medication regimens should be given according to the specific situation of the patient. Conclusion： Clinical pharmacists should play professional expertise in the treatment team， participate in the formulation of individual anticoagulation schemes of warfarin， comprehensively analyze the factors affecting the anticoagulation effect of warfarin from drug-related factors， and develop pharmacy for clinical and patients services to better guarantee the effectiveness and safety of anticoagulant therapy.

KEY WORDS clinical pharmacist； warfarin； international normalized ratio； voriconazole； personalized anticoagulation regimen

華法林作為臨床常用的防治血栓栓塞疾病的口服抗凝藥，廣泛應(yīng)用于心臟人工瓣膜置換術(shù)后、心房顫動(dòng)、肺栓塞以及深靜脈血栓等抗凝治療。因華法林治療窗窄、個(gè)體差異大、藥物相互作用多，很容易因劑量調(diào)整不當(dāng)或合并用藥而導(dǎo)致出血或者栓塞的事件發(fā)生，臨床使用期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）以指導(dǎo)個(gè)體化給藥劑量，必要時(shí)行基因檢測(cè)協(xié)助抗凝方案制訂?，F(xiàn)就1例低劑量華法林抗凝致INR異常升高的病例進(jìn)行分析，探討其影響因素，為臨床治療提供警示及參考。

1 病例資料

患者，男，46歲，因“反復(fù)胸悶、心累2年余，加重伴發(fā)熱、咯血10 d余”入院。2年前，患者無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、心累、偶有氣緊，多為晨間發(fā)作，每年約發(fā)作2～3次，每次持續(xù)數(shù)分鐘，休息后緩解，未正規(guī)治療。10 d前，患者飲酒后出現(xiàn)上述癥狀加重，伴咯血，呈粉紅色，伴心悸、氣促，有惡心、嘔吐胃內(nèi)容物（2次），為非噴射狀嘔吐，無咖啡色及血性物質(zhì)，伴有畏寒、發(fā)熱，有咳嗽、咳痰，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。胸部CT示：雙肺彌慢性滲出改變，左心室增大，心包積液，雙側(cè)胸腔少量積液，診斷為“①擴(kuò)張型心肌病？心功能4級(jí)；②肺部感染；③呼吸衰竭；④腎功能不全”。予以“糾正心衰，抑酸護(hù)胃、保腎、抗血小板聚集、抗感染”等治療后，患者自覺癥狀無明顯緩解，呼吸衰竭加重，遂轉(zhuǎn)入該院重癥醫(yī)學(xué)科，給予“有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸”，患者氧合能維持，心臟彩超提示“二尖瓣脫垂，腱索斷裂”。經(jīng)我院外科ICU會(huì)診后，在經(jīng)口氣管插管接轉(zhuǎn)運(yùn)呼吸機(jī)輔助呼吸下轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。既往體健，無輸血史，否認(rèn)藥物、食物等過敏史。個(gè)人史、家族史無特殊。

輔助檢查：2017-10-09胸部CT示雙肺滲出、實(shí)變，考慮肺炎、肺水腫。2017-11-10心臟彩超示二尖瓣前葉脫垂伴反流，先天性主動(dòng)脈瓣二葉式畸形，心包少量積液。

入院診斷：①心臟瓣膜病，二尖瓣前葉脫垂伴反流，先天性主動(dòng)脈瓣二葉畸形，主動(dòng)脈瓣脫垂伴返流，心功能Ⅳ級(jí)；②發(fā)熱待診，感染性心內(nèi)膜炎？感染性休克？③肺部感染，呼吸衰竭。

2 治療經(jīng)過

患者在呼吸機(jī)輔助呼吸下于11月16日轉(zhuǎn)入我院ICU，體溫39.5 ℃，心率102次/min，予以亞胺培南0.5 g q6h聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.5 g q12h抗感染治療，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，吸氧，利尿及對(duì)癥支持處理。完善相關(guān)檢查后，因有急診手術(shù)指征，于11月17日急診在全麻體外循環(huán)下行Bentall+二尖瓣置換+三尖瓣成型術(shù)+左房減容術(shù)+臨時(shí)起搏導(dǎo)線置入術(shù)。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU立即予以呼吸機(jī)輔助呼吸、心電監(jiān)護(hù)、動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)；繼續(xù)原抗感染治療，給予艾司奧美拉唑40 mg qd預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，極化液營(yíng)養(yǎng)心肌，多巴胺維持循環(huán)，美托洛爾片12.5 mg bid控制心律及對(duì)癥處理等。11月20日，患者神志清楚，體溫38.2 ℃，予以停用艾司奧美拉唑，繼續(xù)使用多巴胺維持血壓，同時(shí)完善頭顱CT檢測(cè)，結(jié)果提示無顱內(nèi)出血，故加用華法林2.5 mg qd口服抗凝治療，用藥期間監(jiān)測(cè)患者INR；并于當(dāng)日拔除氣管導(dǎo)管，予以間斷無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。11月23日，體溫37.7 ℃，間斷無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，呼吸頻率稍快，痰培養(yǎng)提示鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）感染，故停用亞胺培南+萬(wàn)古霉素的原抗感染治療方案，改用替加環(huán)素100 mg q12h聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦1.5 g q6h抗感染治療，血壓穩(wěn)定后緩慢停用多巴胺，余治療大致同前。11月25日，體溫為38.5 ℃，復(fù)查胸部CT，提示肺部感染較前加重，查1， 3-b-D葡聚糖（G試驗(yàn)），結(jié)果為251.7 pg/ml，考慮患者使用廣譜抗菌藥物時(shí)間長(zhǎng)，不排除真菌感染的可能，停用替加環(huán)素，加用伏立康唑200 mg q12h 口服，進(jìn)行抗真菌治療。臨床藥師考慮伏立康唑及頭孢哌酮舒巴坦均與華法林有相互作用，建議降低華法林劑量，調(diào)整為0.625 mg qd po，臨床醫(yī)生采納。11月27日，患者無發(fā)熱，復(fù)查INR，為4.7，明顯升高，臨床藥師建議停用華法林，并肌注維生素K1 5 mg，同時(shí)完善華法林的基因?qū)W檢測(cè)，密切監(jiān)測(cè)INR變化，待INR小于3后再使用依諾肝素抗凝治療，欲停頭孢哌酮舒巴坦或伏立康唑時(shí)再啟用華法林，以降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生均采納。12月1日，患者精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查血象，結(jié)果正常，INR降至1.77，華法林敏感性基因檢測(cè)回報(bào)為CYP2C9*1/*1（細(xì)胞色素P450 2C9）、VKORC1-1639 AA （維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1）基因型；血壓穩(wěn)定，感染較前好轉(zhuǎn)，停用血管活性藥物及頭孢哌酮舒巴坦，加用華法林1.25 mg抗凝治療。12月4日，復(fù)查G試驗(yàn)，結(jié)果<10 pg/ml，予以停用伏立康唑，INR為2.23。12月6日，INR降至1.2，增加華法林劑量為2.5 mg抗凝治療。12月14日，患者恢復(fù)情況可，給予辦理出院，囑抗凝門診隨診。華法林劑量調(diào)整和INR變化詳見圖1。

3 討論

3.1 影響華法林抗凝作用的因素

3.1.1 基因型對(duì)華法林抗凝效果的影響

多項(xiàng)研究證明，CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性是影響華法林抗凝效果的重要因素。Lindh等[1]針對(duì)CYP2C9不同基因型對(duì)華法林維持劑量的影響進(jìn)行meta分析，結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，即影響的效果為CYP2C9*1/*2

3.1.2 伏立康唑?qū)θA法林抗凝效果的影響

藥物代謝受多種酶的影響，同時(shí)也影響代謝酶的活性，如伏立康唑可以影響CYP2C19、CYP2C9等多種代謝酶的活性，而CYP2C9也是華法林主要代謝酶，兩者聯(lián)用會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，從而使華法林的代謝減慢，抗凝作用增強(qiáng)[3]，INR升高。同時(shí)華法林說明書中也提及三唑類抗真菌藥會(huì)增強(qiáng)其抗凝效果。目前，F(xiàn)DA認(rèn)為伏立康唑是CYP2C9的弱抑制劑[4]，已有兩者相互作用致INR異常升高的相關(guān)報(bào)道。一些研究[5]結(jié)果表明華法林聯(lián)用伏立康唑治療的患者的平均INR值從聯(lián)用前的2.03升高至聯(lián)用后的5.26（升高2.59倍，P=0.006 9），這可能是伏立康唑與華法林發(fā)生相互作用的原因。所以該患者在使用伏立康唑1 d后，其INR從2.99升高至4.7，存在明顯的時(shí)間相關(guān)性，考慮INR異常升高很可能是因華法林與伏立康唑相互作用引起的。

3.1.3 頭孢哌酮對(duì)凝血的影響

華法林是維生素K 拮抗劑，影響維生素K攝取、吸收、合成、代謝的很多因素都可能影響其抗凝效果。長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物可抑制腸道菌群，致維生素K生成減少。該患者用華法林期間同時(shí)使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，二藥合用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，頭孢哌酮本身可以使維生素K生成減少，而導(dǎo)致凝血酶原及維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少，故頭孢哌酮本身也有潛在的致出血作用。且其結(jié)構(gòu)中具有N-甲硫四氮唑側(cè)鏈，該結(jié)構(gòu)與谷氨酸類似，可以使谷氨酸的羧化被阻止，生成不正常的凝血酶，引起出血[6]。且該不良反應(yīng)與藥物的用量、療程相關(guān)。該患者使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療3 d后，INR異常升高，雖然使用的療程及總量不算多，但仍有可能影響凝血功能，使INR異常升高。

3.2 INR異常升高的處理

本例患者使用華法林6 d后，監(jiān)測(cè)INR為4.7，無明顯出血。根據(jù)《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》[7]，對(duì)該患者停用華法林，予以維生素K1 5 mg拮抗，12 h后復(fù)查INR，結(jié)果小于3。因肺部感染嚴(yán)重，故未停用頭孢哌酮舒巴坦和伏立康唑，暫時(shí)使用依諾肝素抗凝治療?；颊咄Ｓ妙^孢哌酮舒巴坦時(shí)，加用小劑量華法林（1.25 mg/d），并密切監(jiān)測(cè)INR，3 d后停用伏立康唑，且復(fù)查INR未達(dá)標(biāo)，增加華法林劑量為2.5 mg/d。與FDA對(duì)該基因型患者的華法林推薦日劑量（3～4 mg）相比，現(xiàn)藥物使用劑量未達(dá)到推薦劑量，交代患者5 d后抗凝門診隨訪。

臨床藥師在臨床工作中優(yōu)化患者用藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，在保證用藥安全的同時(shí)也突出了自己的專業(yè)特色。該病例治療過程中，藥師通過完善基因型檢測(cè)，排除基因型導(dǎo)致INR異常升高的可能；同時(shí)考慮頭孢哌酮舒巴坦、伏立康唑可能與華法林存在相互作用，建議及時(shí)調(diào)整用藥方案，減少了嚴(yán)重出血不良事件的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] Lindh JD， Holm L， Andersson ML， et al. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements - a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J ClinPharmacol， 2009， 65（4）： 365-375.

[2] Ageno W， Gallus AS， Wittkowsky A， et al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J/OL]. Chest， 2012， 141（2 Suppl）： e44S-e88S. doi： 10.1378/chest.11-2292.

[3] Motta I， Calcagno A， Baietto L， et al. Erratum： A probable drug-to-drug interaction between voriconazole and haloperidol in a slow metabolizer of CYP2C19 patient[J].Infez Med， 2016， 24（1）： 89.

[4] Chuwongwattana S， Jantararoungtong T， Chitasombat MN， et al. A prospective observational study of CYP2C19 polymorphisms and voriconazole plasma level in adult Thai patients with invasive aspergillosis[J/OL]. Drug Metab Pharmacokinet， 2016， 31（2）： 117-122. doi： 10.1016/ j.dmpk.2015.12.005.

[5] 趙明， 梁良， 張亞同， 等. 唑類抗真菌藥物對(duì)華法林抗凝活性影響的臨床分析和比較[J]. 中國(guó)藥物警戒， 2016， 13（2）： 111-114.

[6] Matsubara T， Touchi A， Harauchi T， et al. Depression of liver microsomal vitamin K epoxide reductase activity associated with antibiotic-induced coagulopathy[J]. Biochem Pharmacol， 1989， 38（16）： 2693-2701.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52（1）： 76-82.