張石凱，曹永兵 （. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 003；. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管病研究所，上海0008）

赤芍（Paeoniae Radix Rubra）為毛莨科植物芍藥（Paeonia lactiflora Pall）或川赤芍（Paeonia veitchii Lynch）的干燥根，應(yīng)用歷史悠久，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。赤芍之名最早在南北朝時期陶弘景所撰寫的《本草經(jīng)集注》中明確提出[1]；其味苦，性微寒，歸肝經(jīng)，具有清熱涼血、散瘀止痛、活血之功效，多用于熱入營血，血熱吐衄，斑疹紫暗，溫毒發(fā)斑，熱毒血瘀，肝郁肋痛等證[2-4]。

現(xiàn)代藥理研究表明，赤芍作用廣泛，主要含有赤芍苷、黃酮類及其苷、有機酸、揮發(fā)油及糖類等多種化學(xué)成分。本文就赤芍藥理作用的研究進展進行綜述，梳理赤芍已明確的藥理作用及機制，為赤芍的進一步開發(fā)研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 保肝作用

繼臨床上廣泛運用赤芍治療黃疸性肝炎后赤芍的保肝作用成為一個研究熱點。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，赤芍中發(fā)揮保肝作用的活性成分主要有芍藥苷、棕櫚酸乙酯及亞油酸乙酯。其保護肝臟的主要機制[5]為：抗氧化損傷；抑制炎性因子釋放，改善肝臟微循環(huán)；降低肝臟總一氧化氮合酶（NOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活性及NO 的量，阻斷NO 對肝臟的損傷。

1.1 抗氧化作用

赤芍主要通過減少氧化劑的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)抗氧化的防御目標系統(tǒng)、維持細胞能量學(xué)系統(tǒng)來發(fā)揮抗氧化作用[6]。其中，趙艷玲等[7-9]發(fā)現(xiàn)芍藥苷主要是通過減輕肝組織氧化應(yīng)激來發(fā)揮保護肝臟的作用，它可以通過降低肝組織丙二醛（MDA）和NO 的量，逆轉(zhuǎn)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶4（NOX4）的過度表達，來抑制活性氧（ROS）的產(chǎn)生，增加谷胱甘肽（GSH）的量，從而避免肝氧化損傷。此外，赤芍多糖通過對自由基與超氧陰離子的清除發(fā)揮抗氧化作用，且清除率和多糖濃度呈量效關(guān)系[10]；有研究表明[11]，赤芍水提物可顯著增加小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）的活性，降低MDA 量，從而發(fā)揮抗氧化活性，赤芍中的沒食子酸丙酯同樣具有抗氧化作用。

1.2 抗炎作用

赤芍發(fā)揮抗炎的化學(xué)成分主要有棕櫚酸乙酯、亞油酸乙酯等。棕櫚酸乙酯可以通過降低腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素-6（IL-6）水平，降低肝臟組織核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的表達，抑制髓過氧化物酶（MPO）活性導(dǎo)致中性粒細胞浸潤的減少等[12]，從而發(fā)揮抗炎作用來保護肝臟。亞油酸乙酯可通過NF-κB 易位受損和抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，下調(diào)iNOS 和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達，減少NO 和前列腺素E2 的產(chǎn)生，發(fā)揮保護肝臟的作用[13]。

1.3 退黃降酶作用

羅琳等[14]通過體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷（TPG）下調(diào)α-萘異硫氰酸酯（ANIT）誘導(dǎo)的黃疸模型小鼠的血清生化指標（總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等）。此外，TPG 可通過增加小鼠膽汁分泌量、提高肝組織中的肝藥酶及尿苷二磷酸葡萄糖酸轉(zhuǎn)移酶（UDPG-T）的活性，發(fā)揮退黃降酶的作用；赤芍還可上調(diào)膽堿、5-甲基四氫葉酸水平而起到保肝作用[15]。

1.4 抗肝纖維化作用

肝組織中高水平的IL-13 與日本血吸蟲誘導(dǎo)的肉芽腫相關(guān)肝纖維化的發(fā)展密切相關(guān)，而IL-13 受體a2（IL-13Ra2）能減輕纖維化。Li 等[16]用赤芍苷對日本血吸蟲幼蟲通過皮膚感染建立的BALB/c 小鼠肝纖維化模型進行治療，結(jié)果顯示赤芍苷干預(yù)后肝組織中羥脯氨酸（HYP）、膠原蛋白I 和III 被顯著抑制。同時，與模型對照組相比，赤芍苷不僅抑制了小鼠肝組織中IL-13 的分泌，還提高了IL-13Ra2 的含量。以上結(jié)果均表明赤芍苷可以改善日本血吸蟲感染引起的肝纖維化。

2 抗腫瘤作用

赤芍可通過多種途徑，如調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抑制腫瘤細胞G0/G1期的比例及向S 期細胞的轉(zhuǎn)化、下調(diào)腫瘤細胞中抗凋亡基因蛋白以及上調(diào)拮抗促凋亡基因蛋白的表達等，抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡。

許惠玉等[17-19]研究表明，TPG 主要通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。TPG 一方面提高細胞內(nèi)的鈣離子濃度，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，另一方面引起線粒體的膜電位下降，并釋放細胞色素C 到細胞液中。此外，TPG 可抑制bcl-2、bcl-xL 等的表達，從而上調(diào)bax、p16 的表達。在免疫系統(tǒng)方面，TPG能夠增加荷瘤鼠的胸腺指數(shù)、脾指數(shù)及白介素-12（IL-12）的分泌，降低白介素-10（IL-10），轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的分泌，改善荷瘤機體的Th1/Th2漂移現(xiàn)象，從而調(diào)節(jié)荷瘤鼠的免疫功能；TPG 通過提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬指數(shù)，增強B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體的能力和T 淋巴細胞的增殖能力，從而調(diào)節(jié)CD4+/CD8+細胞的比例，達到對化療后小鼠免疫抑制狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)。

CD4+T 細胞分為Thl 細胞和Th2 細胞，它們分泌著不同的細胞因子。Thl 細胞主要分泌白介素-2（IL-2），參與細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）介導(dǎo)的細胞免疫，在抗腫瘤和抗細胞內(nèi)感染發(fā)揮重要作用；Th2 細胞主要分泌白介素-4（IL-4），其功能是刺激B 細胞增殖，促進抗體產(chǎn)生，從而參與體液免疫，并在由過敏原引起的抗細胞外感染和免疫應(yīng)答中起主要作用。而Xu 等[20]在TPG 對S180 荷瘤小鼠抗腫瘤的相關(guān)研究中，得出TPG 可以上調(diào)IL-2 和IL-4 的表達，通過免疫作用發(fā)揮抗腫瘤的作用。相關(guān)研究報道[21-22]表明，TPG 可通過上調(diào)p21、p27、p53 的表達和下調(diào)增殖細胞核抗原、周期蛋白D 的表達，抑制人黑色素瘤的增殖；而TPG 通過下調(diào)金屬蛋白酶-2/9（MMP-2/9）及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子2（TIMP-2）水平，使MMP-TIMP 達到平衡，從而影響黑色素瘤細胞遷移和侵襲；還可下調(diào)細胞多藥耐藥基因1、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ同工酶、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）的mRNA 及蛋白的表達。也有研究顯示[23]，赤芍中的沒食子酸和川芎的沒食子酸可通過二者的協(xié)同作用，誘導(dǎo)LTB4DH抑癌基因的表達來發(fā)揮抗腫瘤作用。

3 神經(jīng)保護作用

芍藥苷通過抑制細胞凋亡、活化腺苷A1受體、阻斷鈉通道、減輕細胞鈣超載損傷等作用機制發(fā)揮保護神經(jīng)細胞的作用。此外，M 膽堿受體、阿片受體、NF-κB 也都可能參與了芍藥苷對神經(jīng)系統(tǒng)的作用。有研究表明[24]，芍藥苷及其同分異構(gòu)體芍藥內(nèi)酯苷均能夠改善谷氨酸引起的細胞活性的降低，降低活性氧的積累以及調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax 的比例，從而發(fā)揮一定的神經(jīng)保護作用，但起到抑制細胞內(nèi)的Ca2+的超載和鈣/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ表達的作用為芍藥苷，而非芍藥內(nèi)酯苷。同時，Kapoor[25]也報道，芍藥苷是通過PC12 細胞中的Bcl-2/Bax 信號通路防止谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Guo 等[26]通過芍藥苷可以預(yù)防小鼠缺血引起的腦損傷的實驗，證明芍藥苷可能是一種潛在的對中風時神經(jīng)損傷的保護劑。

芍藥還可以抗抑郁，其作用機制可能是提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的量、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能異常、修復(fù)受損神經(jīng)元、抑制單胺氧化酶表達、增強神經(jīng)保護作用等[27]。研究表明[28]，芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷均能夠降低急性應(yīng)激小鼠中IL-6 的量，并且芍藥苷可以降低急性應(yīng)激小鼠血漿中皮質(zhì)酮的分泌，芍藥內(nèi)酯苷可以上調(diào)急性應(yīng)激小鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，進而發(fā)揮抗抑郁的作用。Mao 等[29]發(fā)現(xiàn)芍藥苷可減少氧化應(yīng)激和上調(diào)神經(jīng)生長因子的表達從而表現(xiàn)出抗抑郁作用。TPG 可抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低早期糖基化終產(chǎn)物及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物濃度，抑制應(yīng)激醛糖還原酶活性，改善D-gal 誘導(dǎo)衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，且呈劑量依賴性[30]。Hu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，以芍藥苷為主要成分的中藥活性部位JD-30 能夠明顯改善β-淀粉樣蛋白側(cè)腦室注射的小鼠和快速老化模型小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的下降。

4 心血管保護作用

赤芍可以通過避免氧化損傷、調(diào)節(jié)凋亡基因與促凋亡基因的表達，以及維持細胞內(nèi)外環(huán)境的平衡來發(fā)揮對心臟的保護作用。TPG 可通過調(diào)節(jié)多種心肌酶、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物MDA 等水平而發(fā)揮心肌保護作用[32]，且呈劑量依賴性[33]；TPG 還可延長凝血酶原時間和活化部分凝血酶原時間等；TPG 亦可明顯改善心血管系統(tǒng)功能[34]，降低NOX2 和NOX4的表達和NOX 的活性[35]，從而減少氧化應(yīng)激而達到保護肌細胞的作用。芍藥苷可抑制促炎介質(zhì)如TNF-α、IL-1β、iNOS 等的上調(diào)，從而抑制JNK，p38 MAPK 的活化，最終對缺血性腦損傷發(fā)揮保護作用[26]。

TPG 可以通過降低血液黏度、纖維蛋白原量、紅細胞聚集指數(shù)、血小板聚集等來發(fā)揮抗凝血、抗血栓的作用。一方面，TPG 可顯著降低血小板與紅細胞的聚集，增強紅細胞的變形能力，活化及延長凝血酶原時間，降低高、低切變率下全血黏度及血漿黏度，從而減少血栓的生成[36]；另一方面，赤芍的乙醇提取物可舒張內(nèi)膜，從而激活KCa與KATP介導(dǎo)的AKT-e NOS-c GMP 和SOCE-e NOS-c GMP通路，抑制L 型鈣離子通道，達到擴張血管的作用[37]。

5 其他藥理作用

章津銘等[38]通過實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量的TPG 可抑制幽門結(jié)扎型胃潰瘍大鼠胃液量、總酸度及胃蛋白酶活性，增加大鼠血清中NO 含量，提高血清中SOD 活性并降低MDA 含量，說明TPG 主要是通過減少胃酸分泌、增加胃部血流量和清除氧自由基的能力發(fā)揮抗幽門結(jié)扎型胃潰瘍的作用；Hino 等[39]在海馬神經(jīng)元細胞實驗中，發(fā)現(xiàn)赤芍苷可抑制谷氨酸誘導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+的升高、谷氨酸受體介導(dǎo)的膜去極化和谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，還可部分抑制代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）激活引起的Ca2+升高，但對α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸或N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的升高以及海馬神經(jīng)元c-氨基丁酸的產(chǎn)生和釋放無影響。這些結(jié)果都表明，赤芍苷可通過部分阻止mGluR5 依賴性Ca2+釋放而發(fā)揮抗驚厥作用；Chen 等[40]通過實驗發(fā)現(xiàn)芍藥苷可降低組胺能性結(jié)節(jié)-基底膜核（TMN）cfos 的表達，而腺苷A1 受體拮抗劑8-環(huán)戊基-1,3-二甲基黃嘌呤（CPT）可逆轉(zhuǎn)赤芍苷誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)c-fos 的變化，且在腺苷A1 受體敲除的小鼠中未觀察到赤芍苷誘導(dǎo)的睡眠。這些結(jié)果都表明，芍藥苷可通過腺苷A1 受體抑制組胺能系統(tǒng)，從而增加非快動眼睡眠。研究顯示[41-42]，芍藥苷可抑制β-抑制蛋白2 抗體的表達，同時下調(diào)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A 信號，改善G 蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過度脫敏，降低炎性因子水平，從而抑制人類成纖維樣滑膜的增殖和炎癥的發(fā)生，同時，目前的研究數(shù)據(jù)表明，芍藥苷在發(fā)揮神經(jīng)保護作用時顯著降低了AD 小鼠NF-κBp65、TNF-α、IL-1β 和IL-6 的活性，從而達到抑制炎癥的作用[43]；Sun 等[44]指出芍藥苷可以抑制哮喘小鼠的炎癥反應(yīng)；Jiang 等[45]報道芍藥苷可抑制實驗性敗血癥的全身炎癥反應(yīng)和NFκB 的活化。以上相關(guān)研究都證明赤芍對炎癥有很好的抑制作用。

對赤芍主要成分、藥理作用及機制總結(jié)如圖1。

赤芍因其廣泛而顯著的藥理作用，備受國內(nèi)外中醫(yī)藥界人士的推崇。近年來，隨著高效、高靈敏度的檢測技術(shù)和方法學(xué)的進步，多種新的化合物被發(fā)現(xiàn)，為赤芍的物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機制研究提供了更多、更扎實的理論依據(jù)。目前，赤芍的研究多集中于單萜苷類成分，研究發(fā)現(xiàn)赤芍苷具有保肝、抗腫瘤及神經(jīng)保護等多種有效作用，但相關(guān)的臨床藥物研究較少。此外，由于中藥的多成分、多靶點、多療效的特點，僅對單一成分的藥理作用機制進行研究是不完善的，對其他成分如多糖、黃酮等的藥理作用及其機制研究仍不可忽視。因此，明確赤芍的化學(xué)成分，闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，利用赤芍開發(fā)出更多安全有效的藥物仍是我們未來需要努力的方向。

圖1 赤芍的主要成分及藥理作用和機制